Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Eleber 60 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu obsahuje 40 mg kabazitaxelu.
Jedna injekční lahvička s 1,5 ml (nominální objem) koncentrátu obsahuje 60 mg kabazitaxelu.
Po úvodním naředění přiloženým rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 10 mg kabazitaxelu.
Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku Eleber 60 mg/1,5 ml (plnicí objem 73,2 mg
kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují nadbytečný
objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Tímto přeplněním je zajištěno, že po
naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu
10 mg/ml.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 542,4 mg ethanolu 100%.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).
Koncentrát je čirý bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok.
Rozpouštědlo je čirý bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Eleber v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě dospělých pacientů
s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel
(viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Použití přípravku Eleber má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání cytotoxických látek a má
probíhat pouze pod dozorem lékaře, který má zkušenost s používáním protinádorové chemoterapie. Na
pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě závažných hypersenzitivních reakcí, jako jsou
hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).
Premedikace
Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 minut před každým podáním přípravku Eleber; ke
zmírnění rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány následující léčivé přípravky:
- antihistaminikum (dexchlorfeniramin 5 mg nebo difenhydramin 25 mg nebo ekvivalent).
- kortikosteroid (dexamethason 8 mg nebo ekvivalent).
- antagonista H2 (ranitidin nebo ekvivalent) (viz bod 4.4).
Doporučuje se profylaxe antiemetiky, která lze podle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.
Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím, jako je
renální selhání.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Eleber je 25 mg/m2 podávaná formou jednohodinové intravenózní infuze každé
týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně denně po celou dobu léčby.
Úprava dávky
K úpravě dávky je třeba přikročit, pokud pacient zaznamená následující nežádoucí účinky (stupně jsou
definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených kabazitaxelem
Nežádoucí účinky Úprava dávkování
Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie
stupně ≥ 3 navzdory odpovídající léčbě, která
zahrnuje G-CSF
Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Febrilní neutropenie nebo neutropenická infekce Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, a dokud nebude hladina neutrofilů
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Průjem stupně ≥ 3 nebo přetrvávající průjem
navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje
doplňování tekutin a elektrolytů
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, poté snížení dávky kabazitaxelu
z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Periferní neuropatie stupně ≥ 2 Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté
snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na
20 mg/m2.
Pokud se u pacientů vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků i při dávce 20 mg/m2, má být zvážena
redukce dávky na 15 mg/m2 nebo přerušení podávání přípravku Eleber. Údaje o podávání přípravku v dávce
pod 20 mg/m2 jsou omezené.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech. Pacientům s lehkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní limit normálních hodnot (ULN) nebo AST > 1,5 × ULN) má být
snížena dávka kabazitaxelu na 20 mg/m2. Kabazitaxel má být podáván u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater se zvýšenou opatrností a za pečlivého sledování bezpečnosti.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 × ULN) byla maximální
tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m2. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, u kterých se
předpokládá léčba kabazitaxelem, nemá dávka překročit 15 mg/m2. Nicméně jsou k dispozici pouze omezené
údaje o účinnosti této dávky.
Kabazitaxel nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 × ULN) (viz
body 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
hemodialýzu, není zapotřebí upravovat dávku. U pacientů v terminálním stadiu renálního selhání (clearance
kreatininu (ClCR < 15 ml/min/1,73 m2) je z důvodu jejich stavu a omezeného množství dostupných údajů
zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během léčby je nutné je pečlivě monitorovat (viz body 4.4 a
5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování kabazitaxelu (viz také body 4.4, 4.a 5.2).
Současně užívané léčivé přípravky
Je třeba vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo silnými
inhibitory CYP3A. U pacientů, jimž je zapotřebí současně podávat silný inhibitor CYP3A, je třeba zvážit
snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace
Užití kabazitaxelu není opodstatněné u pediatrické populace.
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.1).
Způsob podání
Přípravek Eleber je určen pro intravenózní podání.
Návod k přípravě léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Eleber nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených
v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- Počet neutrofilů menší než 1 500/mm3.
- Těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 × ULN).
- Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce
Před zahájením infuze kabazitaxelu mají být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2).
Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli hypersenzitivním reakcím, a to především během první a druhé infuze.
Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po zahájení infuze kabazitaxelu, proto
musí být na pracovišti k dispozici zařízení a vybavení k léčbě hypotenze a bronchospasmu. Mohou se
vyskytnout závažné reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém, hypotenzi a bronchospasmus. Závažné
hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení infuze kabazitaxelu a příslušnou léčbu. U pacientů s
hypersenzitivní reakcí musí být léčba přípravkem Eleber ukončena (viz bod 4.3).
Útlum kostní dřeně
Může se vyskytnout útlum kostní dřeně, projevující se jako neutropenie, anemie, trombocytopenie nebo
pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anemie“ v bodě 4.4 níže)
Riziko neutropenie
Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical
Oncology) a/nebo současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke snížení rizika
nebo ke zvládnutí neutropenických komplikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá neutropenie nebo
neutropenická infekce).
Primární profylaxi G-CSF je třeba zvážit u pacientů z vysoce rizikových klinických skupin (věk > 65 let,
špatný celkový stav, prodělané epizody febrilní neutropenie, rozsáhlá dřívější radiace, špatný stav výživy
nebo jiné závažné komorbidity), které jsou predispozicí k častějším komplikacím z dlouhodobé neutropenie.
Bylo prokázáno, že použití G-CSF omezuje incidenci a závažnost neutropenie.
Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní monitorování
kompletního krevního obrazu je nezbytně nutné v cyklu 1 a nadále před každým cyklem léčby, aby bylo
možno případně upravit dávku.
Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory příslušné
léčbě (viz bod 4.2).
Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na úroveň ≥ 1 500/mm3 (viz bod 4.3).
Gastrointestinální poruchy
Příznaky, jako jsou bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo bez ní
mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a mají být vyšetřeny a neodkladně léčeny.
Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.
Riziko nauzey, zvracení, průjmu a dehydratace
Jestliže se u pacienta po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, je možné zahájit léčbu obvykle používanými
přípravky proti průjmu. Mají být zavedena příslušná opatření pro rehydrataci pacientů. Průjem se může
vyskytovat častěji u pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování břicha a pánve. K dehydrataci dochází
častěji u nemocných ve věku 65 nebo více let. Je zapotřebí zavést vhodná opatření k rehydrataci pacientů a
monitorovat a upravovat hladiny elektrolytů v séru, zejména hladinu draslíku. V případě průjmu stupně ≥ může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávku (viz bod 4.2). Vyskytne-li se u pacientů nauzea nebo
zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.
Riziko závažných gastrointestinálních reakcí
U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální (GI) krvácení a perforace, ileus a kolitida,
včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů s rizikem
gastrointestinálních komplikací: jedná se o pacienty s neutropenií, starší pacienty, pacienty užívající
současně NSAID, protidestičkovou léčbu nebo antikoagulancia a pacienty, kteří mají v anamnéze
radioterapii pánve, gastrointestinální onemocnění, jako je ulcerace a GI krvácení.
Periferní neuropatie
U pacientů léčených kabazitaxelem byly zaznamenány případy periferní neuropatie, periferní senzorické
neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené kabazitaxelem je
třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky
neuropatie, jako jsou bolest, pálení, brnění, pocit necitlivosti nebo slabosti. Lékaři mají posoudit přítomnost
neuropatie či její zhoršení před každou léčbou. Léčbu je zapotřebí odložit, dokud se příznaky nezlepší. Při
přetrvávající periferní neuropatii stupně ≥ 2 má být dávka kabazitaxelu snížena z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (viz
bod 4.2).
Anemie
Byla pozorována anemie u pacientů, kteří jsou léčeni kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a hematokrit
mají být zkontrolovány před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují známky nebo
příznaky anemie či ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu < 10 g/dl je zapotřebí postupovat
s opatrností a v případě klinické indikace zavést příslušná opatření.
Riziko selhání ledvin
Byly hlášeny renální poruchy ve spojitosti se sepsí, těžkou dehydratací způsobenou průjmem, zvracením a
obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Je vhodné zavést příslušná
opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty léčit, pokud tato situace nastane.
Po celou dobu léčby kabazitaxelem je třeba zajistit patřičnou hydrataci pacienta. Pacient má být upozorněn,
aby okamžitě hlásil jakékoli závažné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby má být stanovena
hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí změnu ve vylučování
moči. V případě jakéhokoliv zhoršení renálních funkcí až renálního selhání ≥ stupeň 3 dle CTCAE 4.0 má
být léčba kabazitaxelem ukončena.
Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, které
mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).
Pokud se rozvinou nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetřeni, pečlivě
sledováni a vhodným způsobem léčeni. Je doporučeno přerušit léčbu kabazitaxelem do doby, než je známá
diagnóza. Včasné užití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínosy obnovení léčby
kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnoceny.
Riziko srdečních arytmií
Byly hlášeny srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků včetně
neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).
Pacienti s poruchou funkce jater
Léčba přípravkem Eleber je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 3 × ULN) (viz body 4.3 a 5.2). Dávka má být snížena u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × ULN nebo AST > 1,5 × ULN) (viz body 4.2 a 5.2).
Interakce
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, které mohou zvyšovat
plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání silných
inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivé monitorování toxicity a snížení dávky kabazitaxelu
(viz body 4.2 a 4.5).
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke snížení
plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).
Pomocné látky
Rozpouštědlo obsahuje 96% ethanol (13 % V/V) (alkohol), tj. až 542,4 mg 100% ethanolu v dávce, což
odpovídá 10 ml piva nebo 4 ml vína.
Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně CYP3A4 (80 % až 90 %) (viz bod 5.2).
Inhibitory CYP3A
Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitorem CYP3A, mělo za
následek pokles clearance kabazitaxelu o 20 %, což odpovídá 25% zvýšení AUC. Je třeba se vyvarovat
současného podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, vorikonazol), neboť může dojít ke zvýšení
plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.4).
Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clearance
kabazitaxelu.
Induktory CYP3A
Opakované podávání rifampicinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo za
následek zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá 17% snížení AUC.
Je třeba se vyvarovat současného podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), neboť může dojít ke snížení plazmatické koncentrace
kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.4). Kromě toho se pacienti mají vyhýbat užívání třezalky tečkované.
OATP1BBylo zjištěno, že kabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organickým aniontovým transportním
polypeptidem OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny, valsartan, repaglinid)
existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze. Před podáním substrátů
OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací infuze a nejméně 3 hodiny po ukončení
infuze.
Očkování
Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání chemoterapeutik
sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažné nebo fatální infekce. U pacientů
léčených kabazitaxelem je třeba vyvarovat se očkování živou atenuovanou vakcínou. Neživé nebo
inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být menší.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu v maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3) a přechod kabazitaxelu
placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může i kabazitaxel
zapříčinit u těhotných žen poškození plodu.
Kabazitaxel se nedoporučuje podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
antikoncepci.
Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do mléka
(viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě.
Kabazitaxel nemá být užíván během kojení.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů bez
jakéhokoli funkčního vlivu na fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně, vzhledem k farmakologickým účinkům
taxanů, jejich genotoxickému potenciálu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu ve studiích
na zvířatech, nelze vyloučit ovlivnění fertility u mužů.
Vzhledem k potenciálnímu vlivu na samčí gamety a k potenciální expozici semennou tekutinou mají muži
léčení kabazitaxelem používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby, přičemž se doporučuje
s antikoncepcí pokračovat ještě dalších až 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu. Kvůli možné expozici
semennou tekutinou mají muži léčení kabazitaxelem v průběhu léčby zabránit kontaktu jiné osoby
s ejakulátem. Mužům, kteří podstoupí léčbu kabazitaxelem, se doporučuje poradit se před léčbou s lékařem o
možnosti uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kabazitaxel má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu a závrať.
Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby zaznamenají tyto
nežádoucí účinky.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena ve randomizovaných, otevřených, kontrolovaných studiích (TROPIC, PROSELICA a CARD), zahrnujících
celkem 1 092 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří byli léčeni
kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny. Medián trvání léčby kabazitaxelem byl 6 až 7 cyklů.
Incidence vyplývající ze souhrnné analýzy těchto 3 studií jsou uvedeny níže a v tabulkovém seznamu.
Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů byly anemie (99,0 %), leukopenie (93,0 %), neutropenie (87,%), trombocytopenie (41,1 %), průjem (42,1 %), únava (25,0 %) a astenie (15,4 %). Nejčastější nežádoucí
účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u minimálně 5 % pacientů, byly neutropenie (73,1 %), leukopenie (59,%), anemie (12,0 %), febrilní neutropenie (8,0 %) a průjem (4,7 %).
K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u pacientů léčených kabazitaxelem ve všech 3 studiích
s podobnou frekvencí (18,3 % ve studii TROPIC, 19,5 % ve studii PROSELICA a 19,8 % ve studii CARD).
Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 1 %), které vedly k ukončení léčby kabazitaxelem, byly hematourie,
únava a neutropenie.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a
podle kategorií frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň ≥ 3 = G ≥ 3).
Frekvence se týkají všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu v kombinaci s
prednisonem nebo prednisolonem ze souhrnné analýzy (n = 1 092)
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí
účinek
Všechny stupně n (%) Stupeň ≥ 3 n (%)
Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace
Infekce/sepse při
neutropenii*
48 (4,4) 42 (3,8)
Septický šok
10 (0,9) 10 (0,9)
Sepse
13 (1,2) 13 (1,2)
Celulitida
(0,7) 3 (0,3)
Infekce
močových cest
103 (9,4) 19 (1,7)
Chřipka
22 (2,0) Cystitida
22 (2,0) 2 (0,2)
Infekce horních
cest dýchacích
23 (2,1) Herpes zoster
14 (1,3) Kandidóza
11 (1,0) 1 (< 0,1)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropeniea* 950 (87,9)
790 (73,1)
Anemiea 1073 (99,0)
130 (12,0)
Leukopeniea 1008 (93,0)
645 (59,5)
Trombocytopeniea 478 (44,1)
44 (4,1)
Febrilní
neutropenie
87 (8,0) 87 (8,0)
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
(0,6) Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlu
192 (17,6)
11 (1,0)
Dehydratace 27 (2,5) 11 (1,0)
Hyperglykemie 11 (1,0) 7 (0,6)
Hypokalemie 8 (0,7) 2 (0,2)
Insomnie 45 (4,1) Psychiatrické
poruchy
Úzkost 13 (1,2) Stav zmatenosti 12 (1,1) 2 (0,2)
Poruchy nervového
systému
Dysgeuzie 64 (5,9) Porucha chuti 56 (5,1) Periferní
neuropatie
40 (3,7) 2 (0,2)
Periferní
senzorická
neuropatie
89 (8,2) 6 (0,5)
Polyneuropatie 9 (0,8) 2 (0,2)
Parestezie 46 (4,2) Hypestezie 18 (1,6) 1 (< 0,1)
Závrať 63 (5,8) Bolest hlavy 56 (5,1) 1 (< 0,1)
Letargie 15 (1,4) 1 (< 0,1)
Ischias 9 (0,8) 1 (< 0,1)
Poruchy oka Konjunktivitida 11 (1,0) 0 Zvýšené slzení 22 (2,0) Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus 7 (0,6) Vertigo 15 (1,4) 1 (< 0,1)
Srdeční poruchy* Fibrilace síní 14 (1,3) 5 (0,5) Tachykardie 11 (1,0) 1 (< 0,1)
Cévní poruchy
Hypotenze 38 (3,5) 5 (0,5)
Hluboká žilní
trombóza
12 (1,1) 9 (0,8)
Hypertenze 29 (2,7) 12 (1,1)
Ortostatická
hypotenze
6 (0,5) 1 (< 0,1)
Návaly horka 23 (2,1) 1 (< 0,1)
Zrudnutí 9 (0,8) Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8)
Kašel 79 (7,2) Orofaryngeální
bolest
26 (2,4) 1 (< 0,1)
Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5)
Plicní embolie 30 (2,7) 23 (2,1)
Gastrointestinální
poruchy
Průjem 460 (42,1) 51 (4,7)
Nauzea 347 (31,8) 14 (1,3)
Zvracení 207 (19,0) 14 (1,3)
Zácpa 202 (18,5) 8 (0,7)
Bolest břicha 105 (9,6) 15 (1,4)
Dyspepsie 53 (4,9) Bolest nadbřišku 46 (4,2) 1 (< 0,1)
Hemoroidy 22 (2,0) Gastroezofageální
reflux
26 (2,4) 1 (< 0,1)
Rektální krvácení 14 (1,3) 4 (0,4)
Sucho v ústech 19 (1,7) 2 (0,2)
Břišní distenze 14 (1,3) 1 (< 0,1)
Stomatitida 46 (4,2) 2 (0,2)
Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5)
Gastritida 10 (0,9) Kolitida* 10 (0,9) 5 (0,5)
Gastrointestinální
perforace
3 (0,3) 1 (< 0,1)
Gastrointestinální
krvácení
2 (0,2) 1 (< 0,1)
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alopecie 80 (7,3) Suchá kůže 23 (2,1) Erytém 8 (0,7) Porucha nehtů 18 (1,6) Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad 166 (15,2) 24 (2,2)
Artralgie 88 (8,1) 9 (0,8)
Bolest končetin 76 (7,0) 9 (0,8)
Svalové spasmy 51 (4,7) Myalgie 40 (3,7) 2 (0,2)
Muskuloskeletální
bolest hrudníku
34 (3,1) 3 (0,3)
Svalová slabost 31 (2,8) 1 (0,2)
Bolest v boku 17 (1,6) 5 (0,5)
Poruchy ledvin
a močových cest
Akutní selhání
ledvin
21 (1,9) 14 (1,3)
Selhání ledvin 8 (0,7) 6 (0,5)
Dysurie 52 (4,8) Renální kolika 14 (1,3) 2 (0,2)
Hematurie 205 (18,8) 33 (3,0)
Polakisurie 26 (2,4) 2 (0,2)
Hydronefróza 25 (2,3) 13 (1,2)
Retence moči 36 (3,3) 4 (0,4)
Inkontinence
moči
22 (2,0) Obstrukce ureteru 8 (0,7) 6 (0,5)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest 20 (1,8) 5 (0,5)
Celkové poruchy
v místě aplikace
Únava 333 (30,5) 42 (3,8)
Astenie 227 (20,8) 32 (2,9)
Pyrexie 90 (8,2) 5 (0,5)
Periferní edém 96 (8,8) 2 (0,2)
Zánět sliznice 23 (2,1) 1 (< 0,1)
Bolest 36 (3,3) 7 (0,6)
Bolest na hrudi 11 (1,0) 2 (0,2)
Edém 8 (0,7) 1 (< 0,1)
Zimnice 12 (1,1) Malátnost 21 (1,9) Vyšetření
Snížení tělesné
hmotnosti
81 (7,4) Zvýšená aspartát-
aminotransferáza
13 (1,2) 1 (< 0,1)
Zvýšené
transaminázy
7 (0,6) 1 (< 0,1)
a na základě laboratorních hodnot
* viz podrobně v odstavci níže
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie a přidružené klinické příhody
Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4).
Incidence neutropenie ≥ 3. stupně se na základě laboratorních údajů pohybovala mezi 44,7 % a 76,7 %, v
závislosti na použití G-CSF. Nejnižší incidence byla hlášena při použití G-CSF profylaxe. Podobně se
incidence febrilní neutropenie ≥ 3. stupně pohybovala mezi 3,2 % a 8,6 %.
Neutropenické komplikace (včetně febrilní neutropenie, infekce/sepse při neutropenii a neutropenické
kolitidy), které v některých případech vedly k fatálním následkům, byly hlášeny u 4,0 % pacientů s primární
G-CSF profylaxí a u 12,8 % ostatních pacientů.
Srdeční poruchy a arytmie
V souhrnné analýze byly hlášeny srdeční poruchy u 5,5 % pacientů, z nichž 1,1 % mělo srdeční arytmie ≥ 3.
stupně. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,0 %, z čehož méně než 0,1 % bylo ≥ 3. stupně. Incidence
fibrilace síní byla 1,3 %. Srdeční selhání bylo hlášeno u 2 pacientů (0,2 %), z nichž jeden zemřel. Fatální
fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a srdeční zástava u 3 pacientů (0,5 %). Ani jedna z těchto
příhod nebyla zkoušejícím považována za související s léčbou.
Hematurie
Frekvence hematurie všech stupňů závažnosti byla v souhrnné analýze 18,8 % při dávce 25 mg/m2 (viz bod
5.1). Zavádějící příčiny, jsou-li zdokumentované, jako jsou progrese onemocnění, instrumentální vyšetření,
infekce nebo léčba antikoagulancii/NSAID/kyselinou acetylsalicylovou, byly identifikovány téměř u
poloviny případů.
Jiné abnormální laboratorní nálezy
V souhrnné analýze byla na základě abnormálních laboratorních hodnot incidence anemie ≥ 3. stupně 12,%, AST 1,3 %, ALT 1,0 % a bilirubinu 0,5 %.
Gastrointestinální poruchy
Byla pozorována kolitida (včetně enterokolitidy a neutropenické enterokolitidy) a gastritida. Dále bylo
hlášeno gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace a ileus (střevní obstrukce) (viz bod 4.4).
Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, někdy
fatální, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).
Poruchy ledvin a močových cest
Byly hlášeny případy cystitidy v důsledku radiačního recall fenoménu, včetně hemoragické cystitidy,
s frekvencí „méně časté“.
Pediatrická populace
Viz bod 4.2.
Ostatní zvláštní populace
Starší pacienti
Ve skupině 1 092 pacientů léčených kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 ve studiích zaměřených na karcinom
prostaty, bylo 755 nemocných ve věku 65 a více let, včetně 238 pacientů starších 75 let.
Následující nehematologické nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšší frekvencí výskytu ≥ 5 % u pacientů ve
věku 65 a více let v porovnání s mladšími pacienty: únava (33,5 % oproti 23,7 %), astenie (23,7 % oproti
14,2 %), zácpa (20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %). Výskyt neutropenie (90,9 % oproti
81,2 %) a trombocytopenie (48,8 oproti 36,1 %) byl také o 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 a více let ve
srovnání s mladšími pacienty. Největší rozdíl v četnosti u obou věkových skupin byl hlášen u neutropenie ≥
3. stupně a febrilní neutropenie (o 14 %, respektive 4 % vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s
pacienty ve věku < 65 let) (viz body 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Žádné antidotum kabazitaxelu není známo. Při předávkování lze předpokládat komplikace plynoucí ze
zhoršení nežádoucích účinků, jako jsou útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy.
V případě předávkování má být pacient umístěn na specializované jednotce a pečlivě monitorován. Pacienti
mají co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Má být zavedena další vhodná
symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany; ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na
tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad. To vede ke
stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázových buněčných funkcí.
Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům xenogenně
transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho má kabazitaxel
prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně docetaxelu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena
v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u pacientů
s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím
docetaxel.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [progression free survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese PSA (prostatic specific antigen),
progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt odpovědi nádoru
(tumour response rate) na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA
(definovanou jako ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu, resp. > 50% u pacientů
odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti
[hodnocení škálou PPI (present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a analgetickým skóre
(AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve
výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik o ≥ 50 % od průměrného
AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).
Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg
perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron v dávce 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu
10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 377).
Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST, nebo neměřitelným s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2. Pacienti
museli mít následující hodnoty: neutrofily > 1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl,
kreatinin < 1,5 × ULN, celkový bilirubin < 1 × ULN, AST a ALT < 1,5 × ULN. Do studie nebyli zařazeni
pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem myokardu prodělaným v průběhu
uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo
hypertenzí.
Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního stavu ECOG (0-2), byly v obou léčebných ramenech
vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46-92), a rasová distribuce
následující: 83,9 % bělošská, 6,9 % asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.
Medián počtu cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří
dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve srovnávací
skupině.
V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem
(15,1 měsíce vs. 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka 3 a
obrázek 1).
Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů ve
skupině léčené kabazitaxelem, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný signifikantní
rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49-1,86)).
Tabulka 3: Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty
Kabazitaxel + prednison
n = Mitoxantron + prednison
n = Celkové přežití
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Poměr rizik (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83)
hodnota p < 0,1 odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než 1 svědčí ve prospěch kabazitaxelu
Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)
Ve skupině s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4-3,0)
měsíce vs. 1,4 (1,4-1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.
U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI:
9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p = 0,0005.
Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby do
progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1-7,3) v porovnání s 3,1 měsíce
(95% CI: 2,2-4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. Odpověď
PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9-44,5) pacientů léčených kabazitaxelem vs. 17,8 % pacientů
léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.
Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi bolesti na léčbu.
V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce
25 mg/m2 (n = 602) nebo 20 mg/m2 (n = 598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití
(OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro celkové
přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento (p < 0,001)
pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání se skupinou
léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko PSA progrese bylo pozorováno
u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou 25 mg/m2 (HR 1,195; 95% CI:
1,025-1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na další sekundární cílové parametry
studie (PFS, odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).
Tabulka 4: Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu s dávkou 25 mg/m2 vs. kabazitaxelu
s dávkou 20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti
CBZ20 + PRED
n = CBZ25 + PRED
n = Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců)
Poměr rizika
13,4 (12,19-14,88) 14,5 (13,47-15,28)
vs. CBZ25 + PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon
CI = interval spolehlivosti, LCI = dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI = horní limit intervalu spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < 1
indikuje nižší riziko kabazitaxelu v dávce 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.
Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně
i kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala lepší
bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.
Tabulka 5: Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve studii
EFC
CBZ20 + PRED
n = CBZ25 + PRED
n = Medián počtu cyklů/medián trvání léčby 6/18 týdnů 7/21 týdnů
Počet pacientů s redukcí dávky n (%) 25-20 mg/m2: 128 (21,5 %)
20-15 mg/m2: 58 (10,0 %) 20-15 mg/m2: 19 (3,2 %)
5-12 mg/m2: 9 (1,6 %) 15-12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická neuropatie 6,6 10,Dysgeusie 7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie 2,1 9,Hematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥ 3 2,6 4,CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Založeno na laboratorních hodnotách
V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
(LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty
(mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní receptor
(abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno
do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem
v dávce 10 mg denně (n = 129) nebo léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1000 mg
jednou denně spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce
160 mg jednou denně) (n = 126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese
(radiographic progression free-survival, rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-(PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď
nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené.
Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova
skóre byl 8. 61 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na androgenní receptor
po předchozí léčbě docetaxelem.
Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou látkou cílenou
na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické progrese ve srovnání s
léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz tabulka 6 a graf 2).
Tabulka 6: Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým kastračně rezistentním
karcinomem prostaty (analýza Intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS)
kabazitaxel + prednison
/prednisolon
+ G-CSF
léčivá látka cílená na
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo enzalutamid
n = 129 n = Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
Hodnota p1 < 0,1 stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2: Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)
Značky označují cenzurovaná data.
Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázaly u
pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou docetaxelem poměr rizika
0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku
cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.
Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-
chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců v rameni s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95% CI:
0,46 až 0,89; p = 0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti 2,7 měsícům v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzená PSA
odpověď (36,3 % v rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor,
p = 0,0003) a nejlepší odpověď tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou
cílenou na androgenní receptor, p = 0,004).
Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s
profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3.
stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z
důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na
androgenní receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.2 informace
o užití v pediatrické populaci).
Kabazitaxel byl hodnocen otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve věku
mezi 4 a 18 roky ve fázi 1 a mezi 3 a 16 roky ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala účinnost
rPFS (měsíce) – Kaplan-Meierovy křivky podle léčebné skupiny – ITT
populace
Počet pacientů v
riziku
Kaplan
-Meierův odhad
Čas (Měsíce)
+ Cenzurováno
p = < ,1: Kabazitaxel 2: Enzalutamid nebo Abirateron
kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním difuzním nádorem
mozkového kmene (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem vysokého stupně malignity (high
grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými solidními
nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty (n = 67). Těmto
nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou za 3 týdny.
Absorpce
Po 1hodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím karcinomem
prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota byla dosažena na
konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány žádné
významné odchylky v proporcionalitě k dávce.
Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem tělesného
povrchu 1,84 m2).
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89-92 % a nebyla saturovatelná až do 50 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v lidském séru
váže především na albumin (82,0 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na VLDL).
Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do 0,99, což značí, že
kabazitaxel byl rovnocenně distribuován mezi krev a plazmu.
Biotransformace
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která obíhá v plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v plazmě zjištěno sedm
metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním převažujícím metabolitem,
který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4. V klinické studii
bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi) neměnil plazmatické
hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání substrátů CYP3A a kabazitaxelu
v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6),
není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce kabazitaxelem u
léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro kabazitaxel nezpůsoboval
inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin, která probíhá přes CYP2C9. Proto
se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, Multidrug Resistant
Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, Organic Cation Transporter 1).
Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin),
BCRP (Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotrexát) a OATP1B3 (Organic Anion Transporting
Polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17β-
glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko
interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 nepravděpodobné. Riziko interakce s OATP1Btransportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod
4.5).
Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané dávky
vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika metabolitů (76 %
podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je menší než 4 % dávky (2,3 %
léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).
Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/hod (26,4 l/h/m2, medián BSA 1,84 m2) a dlouhý
terminální poločas 95 hodin.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 a více let (57 pacientů ve věku až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku kabazitaxelu.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let dosud nebyla stanovena.
Pacienti s poruchou jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový bilirubin
> 1 až ≤ 1,5 × ULN nebo AST > 1,5 × ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin
> 1,5 a ≤ 3,0 × ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální tolerovaná dávka (MTD)
kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 × ULN) bylo pozorováno snížení
clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv těžké
poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater dávka
snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kabazitaxel kontraindikován (viz
bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza, která
byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min) prokázala, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá na
farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. Toto bylo potvrzeno speciální srovnávací
farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin (8 pacientů), se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni
několika cykly kabazitaxelu v samostatné intravenózní infuzi až do 25 mg/m2.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se u psů po
jednorázovém podání, při podávání 5 dní a při podávání jednou týdně po expozicích nižších než klinických,
a pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly následující: arteriolární/periarteriolární nekróza
jater, hyperplazie žlučovodů a/nebo hepatocelulární nekróza (viz bod 4.2).
Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích toxicity po
opakovaném podávání u potkanů při expozicích vyšších než klinických, a pravděpodobně jsou důležité pro
klinické použití, byly poruchy oka charakterizované otokem/degenerací subkapsulárních vláken čočky. Tyto
účinky byly po 8 týdnech částečně reverzibilní.
Studie kancerogenity kabazitaxelu nebyly zatím provedeny.
V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test) kabazitaxel nenavozoval mutace. V in vitro testu
v lidských lymfocytech nebyl klastogenní (nedošlo k indukci strukturálních chromozomálních aberací, byl
však zvýšen počet polyploidních buněk) a navodil zvýšení počtu mikronukleů v testech na potkanech in vivo.
Tato genotoxická zjištění jsou však dána farmakologickým účinkem léčivé látky (inhibice depolymerizace
tubulinu) a u léčivých přípravků se stejnou farmakologickou aktivitou již byla pozorována.
U samců potkanů nemělo podávání kabazitaxelu vliv na schopnost páření ani na fertilitu. Nicméně, ve
studiích toxicity opakovaného podávání byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků a atrofie
semenotvorných kanálků varlat a u psů testikulární degenerace (minimální nekróza jednotlivých epiteliálních
buněk v nadvarleti). Expozice u zvířat byly podobné nebo nižší než expozice pozorované u lidí, jimž byly
podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.
Při intravenózním podávání samicím potkanů jednou denně od 6. do 17. dne gestace vyvolal kabazitaxel
embryofetální toxicitu vázanou na toxicitu maternální, která znamenala úmrtí plodů a sníženou průměrnou
fetální hmotnost spojenou s opožděnou osifikací skeletu. Expozice u zvířat byly nižší než expozice
pozorované u lidí, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu. U potkanů kabazitaxel
prochází placentární bariérou.
Kabazitaxel a jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka v množství odpovídajícím až
1,5 % z podané dávky během 24 hodin.
Zhodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Dle výsledků studií hodnotících riziko pro životní prostředí nevzniká při používání kabazitaxelu žádné
signifikantní riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6, likvidace nepoužitého přípravku).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Koncentrát
Polysorbát Kyselina citronová
Rozpouštědlo
Ethanol 96%
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.
Během přípravy a podávání infuzního roztoku se nesmí používat infuzní vaky z PVC nebo polyuretanové
infuzní sety.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené injekční lahvičky:
roky.
Po otevření
Injekční lahvičky s koncentrátem a s rozpouštědlem musí být použity okamžitě. Pokud nejsou použity
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.
Po úvodním naředění koncentrátu rozpouštědlem
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 30 minut při okolní teplotě (15-30 °C).
Z mikrobiologického hlediska má být směs koncentrátu s rozpouštědlem použita okamžitě. Není-li použita
okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.
Po finálním naředění v infuzním vaku/láhvi
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 8 hodin při okolní teplotě (včetně
jedné hodiny trvání infuze) a 24 hodin při uchovávání v chladničce (včetně 1 hodiny trvání infuze).
Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by
doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení obsahuje jednu injekční lahvičku s koncentrátem a jednu injekční lahvičku s rozpouštědlem:
- Koncentrát: 1,5 ml koncentrátu v bezbarvé trubicové skleněné lahvičce (sklo třídy I) o objemu 15 ml
uzavřené 20mm šedou fluorotekem potaženou chlorbutylovou pryžovou zátkou, opatřené 20mm
hliníkovým odtrhovacím víčkem. Lahvička obsahuje 60 mg kabazitaxelu na 1,5 ml nominálního
objemu (plnicí objem: 73,2 mg kabazitaxelu/1,83 ml). Tento plnicí objem byl stanoven během vývoje
přípravku Eleber tak, aby kompenzoval ztráty roztoku během přípravy premixu. Přeplněním se zajistí,
aby po naředění celým objemem přiloženého rozpouštědla pro přípravek Eleber zůstal minimální
využitelný objem 6 ml premixu přípravku Eleber o koncentraci 10 mg/ml, což odpovídá uváděnému
množství 60 mg v jedné lahvičce.
- Rozpouštědlo: 4,5 ml rozpouštědla v bezbarvé trubicové skleněné lahvičce
(sklo třídy I) o objemu 15 ml uzavřené šedou fluorotekem potaženou
chlorbutylovou pryžovou zátkou, opatřené 20mm hliníkovým odtrhovacím
víčkem. Nominální objem jedné lahvičky je 4,5 ml (plnicí objem je 5,67 ml).
Plnicí objem byl stanoven během vývoje přípravku a přeplněním se zajistí,
aby po přidání veškerého obsahu lahvičky s rozpouštědlem do lahvičky
obsahující 60 mg koncentrátu přípravku Eleber byla koncentrace roztoku
premixu přípravku Eleber 10 mg/ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Přípravek Eleber mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci s cytotoxickými
látkami. S přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy. Stejně jako při práci s ostatními cytostatiky, je
zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem Eleber a při přípravě roztoku, což
znamená používat ochranné prostředky, osobní ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy
přípravy. Dojde-li v kterékoli fázi přípravy roztoku přípravku Eleber ke kontaktu přípravku s kůží, ihned
důkladně omyjte postižené místo vodou a mýdlem. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě
důkladně omyjte postižené místo vodou.
Před přidáním do infuzního roztoku vždy nařeďte koncentrát pro infuzní roztok veškerým přiloženým
rozpouštědlem.
Před mísením a ředěním přípravku si pečlivě přečtěte CELÝ následující odstavec. Přípravek Eleber se musí
před podáním DVAKRÁT ředit. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.
Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku Eleber 60 mg/1,5 ml (plnicí objem 73,2 mg
kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují nadbytečný
objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Tímto přeplněním je zajištěno, že po
naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu
10 mg/ml.
Následující dvoukrokové ředění pro přípravu infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.
Krok 1: Úvodní ředění koncentrátu pro infuzní roztok přiloženým rozpouštědlem
Krok 1.Zkontrolujte injekční lahvičku s koncentrátem
a přiložené rozpouštědlo. Roztoky koncentrátu a
rozpouštědla mají být čiré.
Krok 1.Injekční lahvičku mírně nakloňte a pomocí stříkačky
s jehlou asepticky naberte veškerý objem
dodávaného rozpouštědla.
Krok 1.Vstříkněte celý objem rozpouštědla do příslušné
lahvičky s koncentrátem.
Aby se co nejvíce zabránilo napěnění, držte při
vypouštění rozpouštědla ze stříkačky jehlu
přímo proti stěně injekční lahvičky
s koncentrátem a obsah vypouštějte pomalu.
Po rekonstituci má výsledný roztok kabazitaxelu
koncentraci 10 mg/ml.
Krok 1.Vytáhněte stříkačku s jehlou a roztok opatrně
manuálně promíchejte opakovaným obracením
lahvičky, dokud není roztok čirý a homogenní.
To by mělo trvat asi 45 vteřin.
Směs koncentrátu
a rozpouštědla 10 mg/ml
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička
s koncentrátem
(60 mg – 1,5 ml)
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička s koncentrátem
a rozpouštědlem
10 mg/ml
Krok 1.Nechte roztok stát přibližně 5 minut a pak
zkontrolujte, zda je homogenní a čirý.
Přítomnost pěny je i po této době normální.
Výsledná směs koncentrátu a rozpouštědla obsahuje kabazitaxel v koncentraci 10 mg/ml (objem, který lze
z lahvičky nabrat, je nejméně 6 ml). Druhé ředění má být provedeno okamžitě (během 1 hodiny) postupem
uvedeným v Kroku 2.
Pro podání předepsané dávky může být zapotřebí připravit více než 1 injekční lahvičku se směsí koncentrátu
a rozpouštědla.
Krok 2: Druhé (finální) ředění pro infuzi
Krok 2.Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky
odeberte požadované množství směsi
koncentrátu s rozpouštědlem (koncentrace
kabazitaxelu 10 mg/ml). Příklad: pro dávku
45 mg přípravku Eleber bude zapotřebí
4,5 ml směsi koncentrátu s rozpouštědlem
připravené v Kroku 1.
Protože na stěnách lahvičky s roztokem
připraveným podle postupu v Kroku 1 může být
stále pěna, je nejlepší při natahování umístit
jehlu stříkačky do středu lahvičky.
Krok 2.Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC
obsahujícího buď 5% roztok glukózy nebo
fyziologický roztok (chlorid sodný o koncentraci 9 mg/ml
(0,9%)) vstříkněte odebraný objem.
Koncentrace infuzního roztoku má být mezi
0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.
Směs koncentrátu
a rozpouštědla 10 mg/ml
Směs koncentrátu
a rozpouštědla 10 mg/ml
Potřebné množství směsi
koncentrátu
s rozpouštědlem
Roztok 5% glukózy
nebo 9 mg/ml chloridu
sodného (0,9%) pro
infuzi
Krok 2.Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním
pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku
nebo láhve.
Krok 2.Stejně jako ostatní parenterální přípravky
je nutné připravený roztok před použitím vizuálně
zkontrolovat. Protože je infuzní roztok
supersaturovaný, může po delší době
krystalizovat. V tomto případě se tento roztok
nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.
Infuzní roztok má být použit okamžitě. Nicméně doba použitelnosti může být při dodržení specifických
podmínek delší, viz bod 6.3.
Během podávání se doporučuje použít in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru (někdy se udává velikost
0,2 mikrometru).
Pro přípravu a podávání přípravku Eleber nepoužívejte infuzní vaky z PVC ani polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Eleber nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou výše uvedených.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Reg. č.: 44/083/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 8.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Eleber 60 mg koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml koncentrátu obsahuje 40 mg kabazitaxelu.
Jedna injekční lahvička s 1,5 ml (nominální objem) koncentrátu obsahuje 60 mg kabazitaxelu.
Po úvodním naředění přiloženým rozpouštědlem obsahuje jeden ml roztoku 10 mg kabazitaxelu.
Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku Eleber 60 mg/1,5 ml (plnicí objem 73,2 mg
kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují nadbytečný
objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Tímto přeplněním je zajištěno, že po
naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu
10 mg/ml.
Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna injekční lahvička s rozpouštědlem obsahuje 542,4 mg ethanolu 100%.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát a rozpouštědlo pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).
Koncentrát je čirý bezbarvý až světle žlutý viskózní roztok.
Rozpouštědlo je čirý bezbarvý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Eleber v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě dospělých pacientů
s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel
(viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Použití přípravku Eleber má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání cytotoxických látek a má
probíhat pouze pod dozorem lékaře, který má zkušenost s používáním protinádorové chemoterapie. Na
pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě závažných hypersenzitivních reakcí, jako jsou
hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).
Premedikace
Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 minut před každým podáním přípravku Eleber; ke
zmírnění rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány následující léčivé přípravky:
- antihistaminikum (dexchlorfeniramin 5 mg nebo difenhydramin 25 mg nebo ekvivalent).
- kortikosteroid (dexamethason 8 mg nebo ekvivalent).
- antagonista H2 (ranitidin nebo ekvivalent) (viz bod 4.4).
Doporučuje se profylaxe antiemetiky, která lze podle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.
Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím, jako je
renální selhání.
Dávkování
Doporučená dávka přípravku Eleber je 25 mg/m2 podávaná formou jednohodinové intravenózní infuze každé
týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně denně po celou dobu léčby.
Úprava dávky
K úpravě dávky je třeba přikročit, pokud pacient zaznamená následující nežádoucí účinky (stupně jsou
definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):
Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených kabazitaxelem
Nežádoucí účinky Úprava dávkování
Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie
stupně ≥ 3 navzdory odpovídající léčbě, která
zahrnuje G-CSF
Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Febrilní neutropenie nebo neutropenická infekce Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, a dokud nebude hladina neutrofilů
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Průjem stupně ≥ 3 nebo přetrvávající průjem
navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje
doplňování tekutin a elektrolytů
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, poté snížení dávky kabazitaxelu
z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Periferní neuropatie stupně ≥ 2 Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté
snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na
20 mg/m2.
Pokud se u pacientů vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků i při dávce 20 mg/m2, má být zvážena
redukce dávky na 15 mg/m2 nebo přerušení podávání přípravku Eleber. Údaje o podávání přípravku v dávce
pod 20 mg/m2 jsou omezené.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech. Pacientům s lehkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × horní limit normálních hodnot (ULN) nebo AST > 1,5 × ULN) má být
snížena dávka kabazitaxelu na 20 mg/m2. Kabazitaxel má být podáván u pacientů s lehkou poruchou funkce
jater se zvýšenou opatrností a za pečlivého sledování bezpečnosti.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 × ULN) byla maximální
tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m2. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, u kterých se
předpokládá léčba kabazitaxelem, nemá dávka překročit 15 mg/m2. Nicméně jsou k dispozici pouze omezené
údaje o účinnosti této dávky.
Kabazitaxel nesmí být podáván pacientům s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 × ULN) (viz
body 4.3, 4.4 a 5.2).
Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří nevyžadují
hemodialýzu, není zapotřebí upravovat dávku. U pacientů v terminálním stadiu renálního selhání (clearance
kreatininu (ClCR < 15 ml/min/1,73 m2) je z důvodu jejich stavu a omezeného množství dostupných údajů
zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během léčby je nutné je pečlivě monitorovat (viz body 4.4 a
5.2).
Starší pacienti
U starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování kabazitaxelu (viz také body 4.4, 4.a 5.2).
Současně užívané léčivé přípravky
Je třeba vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo silnými
inhibitory CYP3A. U pacientů, jimž je zapotřebí současně podávat silný inhibitor CYP3A, je třeba zvážit
snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).
Pediatrická populace
Užití kabazitaxelu není opodstatněné u pediatrické populace.
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena (viz bod 5.1).
Způsob podání
Přípravek Eleber je určen pro intravenózní podání.
Návod k přípravě léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Eleber nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených
v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- Počet neutrofilů menší než 1 500/mm3.
- Těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 × ULN).
- Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivní reakce
Před zahájením infuze kabazitaxelu mají být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2).
Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli hypersenzitivním reakcím, a to především během první a druhé infuze.
Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po zahájení infuze kabazitaxelu, proto
musí být na pracovišti k dispozici zařízení a vybavení k léčbě hypotenze a bronchospasmu. Mohou se
vyskytnout závažné reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém, hypotenzi a bronchospasmus. Závažné
hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení infuze kabazitaxelu a příslušnou léčbu. U pacientů s
hypersenzitivní reakcí musí být léčba přípravkem Eleber ukončena (viz bod 4.3).
Útlum kostní dřeně
Může se vyskytnout útlum kostní dřeně, projevující se jako neutropenie, anemie, trombocytopenie nebo
pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anemie“ v bodě 4.4 níže)
Riziko neutropenie
Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical
Oncology) a/nebo současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke snížení rizika
nebo ke zvládnutí neutropenických komplikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá neutropenie nebo
neutropenická infekce).
Primární profylaxi G-CSF je třeba zvážit u pacientů z vysoce rizikových klinických skupin (věk > 65 let,
špatný celkový stav, prodělané epizody febrilní neutropenie, rozsáhlá dřívější radiace, špatný stav výživy
nebo jiné závažné komorbidity), které jsou predispozicí k častějším komplikacím z dlouhodobé neutropenie.
Bylo prokázáno, že použití G-CSF omezuje incidenci a závažnost neutropenie.
Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní monitorování
kompletního krevního obrazu je nezbytně nutné v cyklu 1 a nadále před každým cyklem léčby, aby bylo
možno případně upravit dávku.
Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory příslušné
léčbě (viz bod 4.2).
Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na úroveň ≥ 1 500/mm3 (viz bod 4.3).
Gastrointestinální poruchy
Příznaky, jako jsou bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo bez ní
mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a mají být vyšetřeny a neodkladně léčeny.
Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.
Riziko nauzey, zvracení, průjmu a dehydratace
Jestliže se u pacienta po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, je možné zahájit léčbu obvykle používanými
přípravky proti průjmu. Mají být zavedena příslušná opatření pro rehydrataci pacientů. Průjem se může
vyskytovat častěji u pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování břicha a pánve. K dehydrataci dochází
častěji u nemocných ve věku 65 nebo více let. Je zapotřebí zavést vhodná opatření k rehydrataci pacientů a
monitorovat a upravovat hladiny elektrolytů v séru, zejména hladinu draslíku. V případě průjmu stupně ≥ může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávku (viz bod 4.2). Vyskytne-li se u pacientů nauzea nebo
zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.
Riziko závažných gastrointestinálních reakcí
U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální (GI) krvácení a perforace, ileus a kolitida,
včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů s rizikem
gastrointestinálních komplikací: jedná se o pacienty s neutropenií, starší pacienty, pacienty užívající
současně NSAID, protidestičkovou léčbu nebo antikoagulancia a pacienty, kteří mají v anamnéze
radioterapii pánve, gastrointestinální onemocnění, jako je ulcerace a GI krvácení.
Periferní neuropatie
U pacientů léčených kabazitaxelem byly zaznamenány případy periferní neuropatie, periferní senzorické
neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené kabazitaxelem je
třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky
neuropatie, jako jsou bolest, pálení, brnění, pocit necitlivosti nebo slabosti. Lékaři mají posoudit přítomnost
neuropatie či její zhoršení před každou léčbou. Léčbu je zapotřebí odložit, dokud se příznaky nezlepší. Při
přetrvávající periferní neuropatii stupně ≥ 2 má být dávka kabazitaxelu snížena z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (viz
bod 4.2).
Anemie
Byla pozorována anemie u pacientů, kteří jsou léčeni kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a hematokrit
mají být zkontrolovány před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují známky nebo
příznaky anemie či ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu < 10 g/dl je zapotřebí postupovat
s opatrností a v případě klinické indikace zavést příslušná opatření.
Riziko selhání ledvin
Byly hlášeny renální poruchy ve spojitosti se sepsí, těžkou dehydratací způsobenou průjmem, zvracením a
obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Je vhodné zavést příslušná
opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty léčit, pokud tato situace nastane.
Po celou dobu léčby kabazitaxelem je třeba zajistit patřičnou hydrataci pacienta. Pacient má být upozorněn,
aby okamžitě hlásil jakékoli závažné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby má být stanovena
hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí změnu ve vylučování
moči. V případě jakéhokoliv zhoršení renálních funkcí až renálního selhání ≥ stupeň 3 dle CTCAE 4.0 má
být léčba kabazitaxelem ukončena.
Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, které
mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).
Pokud se rozvinou nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetřeni, pečlivě
sledováni a vhodným způsobem léčeni. Je doporučeno přerušit léčbu kabazitaxelem do doby, než je známá
diagnóza. Včasné užití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínosy obnovení léčby
kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnoceny.
Riziko srdečních arytmií
Byly hlášeny srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).
Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků včetně
neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).
Pacienti s poruchou funkce jater
Léčba přípravkem Eleber je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 3 × ULN) (viz body 4.3 a 5.2). Dávka má být snížena u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater (celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 × ULN nebo AST > 1,5 × ULN) (viz body 4.2 a 5.2).
Interakce
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, které mohou zvyšovat
plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání silných
inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivé monitorování toxicity a snížení dávky kabazitaxelu
(viz body 4.2 a 4.5).
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke snížení
plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).
Pomocné látky
Rozpouštědlo obsahuje 96% ethanol (13 % V/V) (alkohol), tj. až 542,4 mg 100% ethanolu v dávce, což
odpovídá 10 ml piva nebo 4 ml vína.
Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně CYP3A4 (80 % až 90 %) (viz bod 5.2).
Inhibitory CYP3A
Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitorem CYP3A, mělo za
následek pokles clearance kabazitaxelu o 20 %, což odpovídá 25% zvýšení AUC. Je třeba se vyvarovat
současného podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, indinavir,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, vorikonazol), neboť může dojít ke zvýšení
plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.4).
Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clearance
kabazitaxelu.
Induktory CYP3A
Opakované podávání rifampicinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo za
následek zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá 17% snížení AUC.
Je třeba se vyvarovat současného podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), neboť může dojít ke snížení plazmatické koncentrace
kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.4). Kromě toho se pacienti mají vyhýbat užívání třezalky tečkované.
OATP1BBylo zjištěno, že kabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organickým aniontovým transportním
polypeptidem OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny, valsartan, repaglinid)
existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze. Před podáním substrátů
OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací infuze a nejméně 3 hodiny po ukončení
infuze.
Očkování
Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání chemoterapeutik
sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažné nebo fatální infekce. U pacientů
léčených kabazitaxelem je třeba vyvarovat se očkování živou atenuovanou vakcínou. Neživé nebo
inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být menší.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu v maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3) a přechod kabazitaxelu
placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může i kabazitaxel
zapříčinit u těhotných žen poškození plodu.
Kabazitaxel se nedoporučuje podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
antikoncepci.
Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do mléka
(viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě.
Kabazitaxel nemá být užíván během kojení.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů bez
jakéhokoli funkčního vlivu na fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně, vzhledem k farmakologickým účinkům
taxanů, jejich genotoxickému potenciálu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu ve studiích
na zvířatech, nelze vyloučit ovlivnění fertility u mužů.
Vzhledem k potenciálnímu vlivu na samčí gamety a k potenciální expozici semennou tekutinou mají muži
léčení kabazitaxelem používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby, přičemž se doporučuje
s antikoncepcí pokračovat ještě dalších až 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu. Kvůli možné expozici
semennou tekutinou mají muži léčení kabazitaxelem v průběhu léčby zabránit kontaktu jiné osoby
s ejakulátem. Mužům, kteří podstoupí léčbu kabazitaxelem, se doporučuje poradit se před léčbou s lékařem o
možnosti uchování spermatu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kabazitaxel má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu a závrať.
Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby zaznamenají tyto
nežádoucí účinky.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena ve randomizovaných, otevřených, kontrolovaných studiích (TROPIC, PROSELICA a CARD), zahrnujících
celkem 1 092 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří byli léčeni
kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny. Medián trvání léčby kabazitaxelem byl 6 až 7 cyklů.
Incidence vyplývající ze souhrnné analýzy těchto 3 studií jsou uvedeny níže a v tabulkovém seznamu.
Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů byly anemie (99,0 %), leukopenie (93,0 %), neutropenie (87,%), trombocytopenie (41,1 %), průjem (42,1 %), únava (25,0 %) a astenie (15,4 %). Nejčastější nežádoucí
účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u minimálně 5 % pacientů, byly neutropenie (73,1 %), leukopenie (59,%), anemie (12,0 %), febrilní neutropenie (8,0 %) a průjem (4,7 %).
K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u pacientů léčených kabazitaxelem ve všech 3 studiích
s podobnou frekvencí (18,3 % ve studii TROPIC, 19,5 % ve studii PROSELICA a 19,8 % ve studii CARD).
Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 1 %), které vedly k ukončení léčby kabazitaxelem, byly hematourie,
únava a neutropenie.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a
podle kategorií frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň ≥ 3 = G ≥ 3).
Frekvence se týkají všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu v kombinaci s
prednisonem nebo prednisolonem ze souhrnné analýzy (n = 1 092)
Třídy orgánových
systémů
Nežádoucí
účinek
Všechny stupně n (%) Stupeň ≥ 3 n (%)
Velmi časté Časté Méně časté
Infekce a infestace
Infekce/sepse při
neutropenii*
48 (4,4) 42 (3,8)
Septický šok
10 (0,9) 10 (0,9)
Sepse
13 (1,2) 13 (1,2)
Celulitida
(0,7) 3 (0,3)
Infekce
močových cest
103 (9,4) 19 (1,7)
Chřipka
22 (2,0) Cystitida
22 (2,0) 2 (0,2)
Infekce horních
cest dýchacích
23 (2,1) Herpes zoster
14 (1,3) Kandidóza
11 (1,0) 1 (< 0,1)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropeniea* 950 (87,9)
790 (73,1)
Anemiea 1073 (99,0)
130 (12,0)
Leukopeniea 1008 (93,0)
645 (59,5)
Trombocytopeniea 478 (44,1)
44 (4,1)
Febrilní
neutropenie
87 (8,0) 87 (8,0)
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
(0,6) Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlu
192 (17,6)
11 (1,0)
Dehydratace 27 (2,5) 11 (1,0)
Hyperglykemie 11 (1,0) 7 (0,6)
Hypokalemie 8 (0,7) 2 (0,2)
Insomnie 45 (4,1) Psychiatrické
poruchy
Úzkost 13 (1,2) Stav zmatenosti 12 (1,1) 2 (0,2)
Poruchy nervového
systému
Dysgeuzie 64 (5,9) Porucha chuti 56 (5,1) Periferní
neuropatie
40 (3,7) 2 (0,2)
Periferní
senzorická
neuropatie
89 (8,2) 6 (0,5)
Polyneuropatie 9 (0,8) 2 (0,2)
Parestezie 46 (4,2) Hypestezie 18 (1,6) 1 (< 0,1)
Závrať 63 (5,8) Bolest hlavy 56 (5,1) 1 (< 0,1)
Letargie 15 (1,4) 1 (< 0,1)
Ischias 9 (0,8) 1 (< 0,1)
Poruchy oka Konjunktivitida 11 (1,0) 0 Zvýšené slzení 22 (2,0) Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus 7 (0,6) Vertigo 15 (1,4) 1 (< 0,1)
Srdeční poruchy* Fibrilace síní 14 (1,3) 5 (0,5) Tachykardie 11 (1,0) 1 (< 0,1)
Cévní poruchy
Hypotenze 38 (3,5) 5 (0,5)
Hluboká žilní
trombóza
12 (1,1) 9 (0,8)
Hypertenze 29 (2,7) 12 (1,1)
Ortostatická
hypotenze
6 (0,5) 1 (< 0,1)
Návaly horka 23 (2,1) 1 (< 0,1)
Zrudnutí 9 (0,8) Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8)
Kašel 79 (7,2) Orofaryngeální
bolest
26 (2,4) 1 (< 0,1)
Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5)
Plicní embolie 30 (2,7) 23 (2,1)
Gastrointestinální
poruchy
Průjem 460 (42,1) 51 (4,7)
Nauzea 347 (31,8) 14 (1,3)
Zvracení 207 (19,0) 14 (1,3)
Zácpa 202 (18,5) 8 (0,7)
Bolest břicha 105 (9,6) 15 (1,4)
Dyspepsie 53 (4,9) Bolest nadbřišku 46 (4,2) 1 (< 0,1)
Hemoroidy 22 (2,0) Gastroezofageální
reflux
26 (2,4) 1 (< 0,1)
Rektální krvácení 14 (1,3) 4 (0,4)
Sucho v ústech 19 (1,7) 2 (0,2)
Břišní distenze 14 (1,3) 1 (< 0,1)
Stomatitida 46 (4,2) 2 (0,2)
Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5)
Gastritida 10 (0,9) Kolitida* 10 (0,9) 5 (0,5)
Gastrointestinální
perforace
3 (0,3) 1 (< 0,1)
Gastrointestinální
krvácení
2 (0,2) 1 (< 0,1)
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alopecie 80 (7,3) Suchá kůže 23 (2,1) Erytém 8 (0,7) Porucha nehtů 18 (1,6) Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Bolest zad 166 (15,2) 24 (2,2)
Artralgie 88 (8,1) 9 (0,8)
Bolest končetin 76 (7,0) 9 (0,8)
Svalové spasmy 51 (4,7) Myalgie 40 (3,7) 2 (0,2)
Muskuloskeletální
bolest hrudníku
34 (3,1) 3 (0,3)
Svalová slabost 31 (2,8) 1 (0,2)
Bolest v boku 17 (1,6) 5 (0,5)
Poruchy ledvin
a močových cest
Akutní selhání
ledvin
21 (1,9) 14 (1,3)
Selhání ledvin 8 (0,7) 6 (0,5)
Dysurie 52 (4,8) Renální kolika 14 (1,3) 2 (0,2)
Hematurie 205 (18,8) 33 (3,0)
Polakisurie 26 (2,4) 2 (0,2)
Hydronefróza 25 (2,3) 13 (1,2)
Retence moči 36 (3,3) 4 (0,4)
Inkontinence
moči
22 (2,0) Obstrukce ureteru 8 (0,7) 6 (0,5)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest 20 (1,8) 5 (0,5)
Celkové poruchy
v místě aplikace
Únava 333 (30,5) 42 (3,8)
Astenie 227 (20,8) 32 (2,9)
Pyrexie 90 (8,2) 5 (0,5)
Periferní edém 96 (8,8) 2 (0,2)
Zánět sliznice 23 (2,1) 1 (< 0,1)
Bolest 36 (3,3) 7 (0,6)
Bolest na hrudi 11 (1,0) 2 (0,2)
Edém 8 (0,7) 1 (< 0,1)
Zimnice 12 (1,1) Malátnost 21 (1,9) Vyšetření
Snížení tělesné
hmotnosti
81 (7,4) Zvýšená aspartát-
aminotransferáza
13 (1,2) 1 (< 0,1)
Zvýšené
transaminázy
7 (0,6) 1 (< 0,1)
a na základě laboratorních hodnot
* viz podrobně v odstavci níže
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie a přidružené klinické příhody
Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4).
Incidence neutropenie ≥ 3. stupně se na základě laboratorních údajů pohybovala mezi 44,7 % a 76,7 %, v
závislosti na použití G-CSF. Nejnižší incidence byla hlášena při použití G-CSF profylaxe. Podobně se
incidence febrilní neutropenie ≥ 3. stupně pohybovala mezi 3,2 % a 8,6 %.
Neutropenické komplikace (včetně febrilní neutropenie, infekce/sepse při neutropenii a neutropenické
kolitidy), které v některých případech vedly k fatálním následkům, byly hlášeny u 4,0 % pacientů s primární
G-CSF profylaxí a u 12,8 % ostatních pacientů.
Srdeční poruchy a arytmie
V souhrnné analýze byly hlášeny srdeční poruchy u 5,5 % pacientů, z nichž 1,1 % mělo srdeční arytmie ≥ 3.
stupně. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,0 %, z čehož méně než 0,1 % bylo ≥ 3. stupně. Incidence
fibrilace síní byla 1,3 %. Srdeční selhání bylo hlášeno u 2 pacientů (0,2 %), z nichž jeden zemřel. Fatální
fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a srdeční zástava u 3 pacientů (0,5 %). Ani jedna z těchto
příhod nebyla zkoušejícím považována za související s léčbou.
Hematurie
Frekvence hematurie všech stupňů závažnosti byla v souhrnné analýze 18,8 % při dávce 25 mg/m2 (viz bod
5.1). Zavádějící příčiny, jsou-li zdokumentované, jako jsou progrese onemocnění, instrumentální vyšetření,
infekce nebo léčba antikoagulancii/NSAID/kyselinou acetylsalicylovou, byly identifikovány téměř u
poloviny případů.
Jiné abnormální laboratorní nálezy
V souhrnné analýze byla na základě abnormálních laboratorních hodnot incidence anemie ≥ 3. stupně 12,%, AST 1,3 %, ALT 1,0 % a bilirubinu 0,5 %.
Gastrointestinální poruchy
Byla pozorována kolitida (včetně enterokolitidy a neutropenické enterokolitidy) a gastritida. Dále bylo
hlášeno gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace a ileus (střevní obstrukce) (viz bod 4.4).
Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění, někdy
fatální, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).
Poruchy ledvin a močových cest
Byly hlášeny případy cystitidy v důsledku radiačního recall fenoménu, včetně hemoragické cystitidy,
s frekvencí „méně časté“.
Pediatrická populace
Viz bod 4.2.
Ostatní zvláštní populace
Starší pacienti
Ve skupině 1 092 pacientů léčených kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 ve studiích zaměřených na karcinom
prostaty, bylo 755 nemocných ve věku 65 a více let, včetně 238 pacientů starších 75 let.
Následující nehematologické nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšší frekvencí výskytu ≥ 5 % u pacientů ve
věku 65 a více let v porovnání s mladšími pacienty: únava (33,5 % oproti 23,7 %), astenie (23,7 % oproti
14,2 %), zácpa (20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %). Výskyt neutropenie (90,9 % oproti
81,2 %) a trombocytopenie (48,8 oproti 36,1 %) byl také o 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 a více let ve
srovnání s mladšími pacienty. Největší rozdíl v četnosti u obou věkových skupin byl hlášen u neutropenie ≥
3. stupně a febrilní neutropenie (o 14 %, respektive 4 % vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s
pacienty ve věku < 65 let) (viz body 4.2 a 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Žádné antidotum kabazitaxelu není známo. Při předávkování lze předpokládat komplikace plynoucí ze
zhoršení nežádoucích účinků, jako jsou útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy.
V případě předávkování má být pacient umístěn na specializované jednotce a pečlivě monitorován. Pacienti
mají co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Má být zavedena další vhodná
symptomatická léčba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany; ATC kód: L01CD
Mechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže na
tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad. To vede ke
stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázových buněčných funkcí.
Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům xenogenně
transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho má kabazitaxel
prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně docetaxelu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena
v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u pacientů
s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem obsahujícím
docetaxel.
Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [progression free survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese PSA (prostatic specific antigen),
progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt odpovědi nádoru
(tumour response rate) na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA
(definovanou jako ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu, resp. > 50% u pacientů
odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti
[hodnocení škálou PPI (present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a analgetickým skóre
(AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení od mediánu PPI ve
výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání analgetik o ≥ 50 % od průměrného
AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).
Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg
perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron v dávce 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu
10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 377).
Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST, nebo neměřitelným s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2. Pacienti
museli mít následující hodnoty: neutrofily > 1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl,
kreatinin < 1,5 × ULN, celkový bilirubin < 1 × ULN, AST a ALT < 1,5 × ULN. Do studie nebyli zařazeni
pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem myokardu prodělaným v průběhu
uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s léčbou nezvládnutými srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo
hypertenzí.
Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního stavu ECOG (0-2), byly v obou léčebných ramenech
vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46-92), a rasová distribuce
následující: 83,9 % bělošská, 6,9 % asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.
Medián počtu cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří
dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve srovnávací
skupině.
V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem
(15,1 měsíce vs. 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz tabulka 3 a
obrázek 1).
Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů ve
skupině léčené kabazitaxelem, 30 pacientů ve skupině s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný signifikantní
rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49-1,86)).
Tabulka 3: Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty
Kabazitaxel + prednison
n = Mitoxantron + prednison
n = Celkové přežití
Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Poměr rizik (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83)
hodnota p < 0,1 odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než 1 svědčí ve prospěch kabazitaxelu
Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)
Ve skupině s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,4-3,0)
měsíce vs. 1,4 (1,4-1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.
U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt odpovědi nádoru, a to 14,4 % (95% CI:
9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených mitoxantronem, p = 0,0005.
Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby do
progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1-7,3) v porovnání s 3,1 měsíce
(95% CI: 2,2-4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. Odpověď
PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9-44,5) pacientů léčených kabazitaxelem vs. 17,8 % pacientů
léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.
Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi bolesti na léčbu.
V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce
25 mg/m2 (n = 602) nebo 20 mg/m2 (n = 598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití
(OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro celkové
přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento (p < 0,001)
pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání se skupinou
léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko PSA progrese bylo pozorováno
u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou 25 mg/m2 (HR 1,195; 95% CI:
1,025-1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na další sekundární cílové parametry
studie (PFS, odpověď nádoru a bolesti, progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).
Tabulka 4: Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu s dávkou 25 mg/m2 vs. kabazitaxelu
s dávkou 20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti
CBZ20 + PRED
n = CBZ25 + PRED
n = Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců)
Poměr rizika
13,4 (12,19-14,88) 14,5 (13,47-15,28)
vs. CBZ25 + PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon
CI = interval spolehlivosti, LCI = dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI = horní limit intervalu spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < 1
indikuje nižší riziko kabazitaxelu v dávce 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.
Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně
i kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala lepší
bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.
Tabulka 5: Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve studii
EFC
CBZ20 + PRED
n = CBZ25 + PRED
n = Medián počtu cyklů/medián trvání léčby 6/18 týdnů 7/21 týdnů
Počet pacientů s redukcí dávky n (%) 25-20 mg/m2: 128 (21,5 %)
20-15 mg/m2: 58 (10,0 %) 20-15 mg/m2: 19 (3,2 %)
5-12 mg/m2: 9 (1,6 %) 15-12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická neuropatie 6,6 10,Dysgeusie 7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie 2,1 9,Hematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥ 3 2,6 4,CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Založeno na laboratorních hodnotách
V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
(LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty
(mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní receptor
(abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno
do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem
v dávce 10 mg denně (n = 129) nebo léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1000 mg
jednou denně spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce
160 mg jednou denně) (n = 126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese
(radiographic progression free-survival, rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-(PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď
nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené.
Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova
skóre byl 8. 61 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na androgenní receptor
po předchozí léčbě docetaxelem.
Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou látkou cílenou
na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické progrese ve srovnání s
léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz tabulka 6 a graf 2).
Tabulka 6: Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým kastračně rezistentním
karcinomem prostaty (analýza Intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS)
kabazitaxel + prednison
/prednisolon
+ G-CSF
léčivá látka cílená na
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo enzalutamid
n = 129 n = Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
Hodnota p1 < 0,1 stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2: Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)
Značky označují cenzurovaná data.
Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázaly u
pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou docetaxelem poměr rizika
0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku
cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.
Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-
chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců v rameni s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95% CI:
0,46 až 0,89; p = 0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti 2,7 měsícům v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzená PSA
odpověď (36,3 % v rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor,
p = 0,0003) a nejlepší odpověď tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou
cílenou na androgenní receptor, p = 0,004).
Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s
profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3.
stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z
důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na
androgenní receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.2 informace
o užití v pediatrické populaci).
Kabazitaxel byl hodnocen otevřenou, multicentrickou studií fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve věku
mezi 4 a 18 roky ve fázi 1 a mezi 3 a 16 roky ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala účinnost
rPFS (měsíce) – Kaplan-Meierovy křivky podle léčebné skupiny – ITT
populace
Počet pacientů v
riziku
Kaplan
-Meierův odhad
Čas (Měsíce)
+ Cenzurováno
p = < ,1: Kabazitaxel 2: Enzalutamid nebo Abirateron
kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním difuzním nádorem
mozkového kmene (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem vysokého stupně malignity (high
grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými solidními
nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty (n = 67). Těmto
nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou za 3 týdny.
Absorpce
Po 1hodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím karcinomem
prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota byla dosažena na
konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány žádné
významné odchylky v proporcionalitě k dávce.
Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem tělesného
povrchu 1,84 m2).
In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89-92 % a nebyla saturovatelná až do 50 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v lidském séru
váže především na albumin (82,0 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a 55,8 % na VLDL).
Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do 0,99, což značí, že
kabazitaxel byl rovnocenně distribuován mezi krev a plazmu.
Biotransformace
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která obíhá v plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v plazmě zjištěno sedm
metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním převažujícím metabolitem,
který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4. V klinické studii
bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi) neměnil plazmatické
hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání substrátů CYP3A a kabazitaxelu
v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6),
není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce kabazitaxelem u
léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro kabazitaxel nezpůsoboval
inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin, která probíhá přes CYP2C9. Proto
se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce kabazitaxelu s warfarinem.
In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, Multidrug Resistant
Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, Organic Cation Transporter 1).
Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin),
BCRP (Breast-Cancer-Resistant-Proteins) (metotrexát) a OATP1B3 (Organic Anion Transporting
Polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17β-
glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko
interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 nepravděpodobné. Riziko interakce s OATP1Btransportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod
4.5).
Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané dávky
vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika metabolitů (76 %
podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je menší než 4 % dávky (2,3 %
léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).
Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/hod (26,4 l/h/m2, medián BSA 1,84 m2) a dlouhý
terminální poločas 95 hodin.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 a více let (57 pacientů ve věku až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku kabazitaxelu.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let dosud nebyla stanovena.
Pacienti s poruchou jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou v játrech.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový bilirubin
> 1 až ≤ 1,5 × ULN nebo AST > 1,5 × ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin
> 1,5 a ≤ 3,0 × ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální tolerovaná dávka (MTD)
kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 × ULN) bylo pozorováno snížení
clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv těžké
poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater dávka
snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kabazitaxel kontraindikován (viz
bod 4.3).
Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza, která
byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min) prokázala, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá na
farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. Toto bylo potvrzeno speciální srovnávací
farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin (8 pacientů), se středně
těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni
několika cykly kabazitaxelu v samostatné intravenózní infuzi až do 25 mg/m2.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se u psů po
jednorázovém podání, při podávání 5 dní a při podávání jednou týdně po expozicích nižších než klinických,
a pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly následující: arteriolární/periarteriolární nekróza
jater, hyperplazie žlučovodů a/nebo hepatocelulární nekróza (viz bod 4.2).
Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích toxicity po
opakovaném podávání u potkanů při expozicích vyšších než klinických, a pravděpodobně jsou důležité pro
klinické použití, byly poruchy oka charakterizované otokem/degenerací subkapsulárních vláken čočky. Tyto
účinky byly po 8 týdnech částečně reverzibilní.
Studie kancerogenity kabazitaxelu nebyly zatím provedeny.
V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test) kabazitaxel nenavozoval mutace. V in vitro testu
v lidských lymfocytech nebyl klastogenní (nedošlo k indukci strukturálních chromozomálních aberací, byl
však zvýšen počet polyploidních buněk) a navodil zvýšení počtu mikronukleů v testech na potkanech in vivo.
Tato genotoxická zjištění jsou však dána farmakologickým účinkem léčivé látky (inhibice depolymerizace
tubulinu) a u léčivých přípravků se stejnou farmakologickou aktivitou již byla pozorována.
U samců potkanů nemělo podávání kabazitaxelu vliv na schopnost páření ani na fertilitu. Nicméně, ve
studiích toxicity opakovaného podávání byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků a atrofie
semenotvorných kanálků varlat a u psů testikulární degenerace (minimální nekróza jednotlivých epiteliálních
buněk v nadvarleti). Expozice u zvířat byly podobné nebo nižší než expozice pozorované u lidí, jimž byly
podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.
Při intravenózním podávání samicím potkanů jednou denně od 6. do 17. dne gestace vyvolal kabazitaxel
embryofetální toxicitu vázanou na toxicitu maternální, která znamenala úmrtí plodů a sníženou průměrnou
fetální hmotnost spojenou s opožděnou osifikací skeletu. Expozice u zvířat byly nižší než expozice
pozorované u lidí, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu. U potkanů kabazitaxel
prochází placentární bariérou.
Kabazitaxel a jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka v množství odpovídajícím až
1,5 % z podané dávky během 24 hodin.
Zhodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Dle výsledků studií hodnotících riziko pro životní prostředí nevzniká při používání kabazitaxelu žádné
signifikantní riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6, likvidace nepoužitého přípravku).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Koncentrát
Polysorbát Kyselina citronová
Rozpouštědlo
Ethanol 96%
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.
Během přípravy a podávání infuzního roztoku se nesmí používat infuzní vaky z PVC nebo polyuretanové
infuzní sety.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřené injekční lahvičky:
roky.
Po otevření
Injekční lahvičky s koncentrátem a s rozpouštědlem musí být použity okamžitě. Pokud nejsou použity
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.
Po úvodním naředění koncentrátu rozpouštědlem
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na dobu 30 minut při okolní teplotě (15-30 °C).
Z mikrobiologického hlediska má být směs koncentrátu s rozpouštědlem použita okamžitě. Není-li použita
okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.
Po finálním naředění v infuzním vaku/láhvi
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 8 hodin při okolní teplotě (včetně
jedné hodiny trvání infuze) a 24 hodin při uchovávání v chladničce (včetně 1 hodiny trvání infuze).
Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by
doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Balení obsahuje jednu injekční lahvičku s koncentrátem a jednu injekční lahvičku s rozpouštědlem:
- Koncentrát: 1,5 ml koncentrátu v bezbarvé trubicové skleněné lahvičce (sklo třídy I) o objemu 15 ml
uzavřené 20mm šedou fluorotekem potaženou chlorbutylovou pryžovou zátkou, opatřené 20mm
hliníkovým odtrhovacím víčkem. Lahvička obsahuje 60 mg kabazitaxelu na 1,5 ml nominálního
objemu (plnicí objem: 73,2 mg kabazitaxelu/1,83 ml). Tento plnicí objem byl stanoven během vývoje
přípravku Eleber tak, aby kompenzoval ztráty roztoku během přípravy premixu. Přeplněním se zajistí,
aby po naředění celým objemem přiloženého rozpouštědla pro přípravek Eleber zůstal minimální
využitelný objem 6 ml premixu přípravku Eleber o koncentraci 10 mg/ml, což odpovídá uváděnému
množství 60 mg v jedné lahvičce.
- Rozpouštědlo: 4,5 ml rozpouštědla v bezbarvé trubicové skleněné lahvičce
(sklo třídy I) o objemu 15 ml uzavřené šedou fluorotekem potaženou
chlorbutylovou pryžovou zátkou, opatřené 20mm hliníkovým odtrhovacím
víčkem. Nominální objem jedné lahvičky je 4,5 ml (plnicí objem je 5,67 ml).
Plnicí objem byl stanoven během vývoje přípravku a přeplněním se zajistí,
aby po přidání veškerého obsahu lahvičky s rozpouštědlem do lahvičky
obsahující 60 mg koncentrátu přípravku Eleber byla koncentrace roztoku
premixu přípravku Eleber 10 mg/ml.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Přípravek Eleber mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci s cytotoxickými
látkami. S přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy. Stejně jako při práci s ostatními cytostatiky, je
zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem Eleber a při přípravě roztoku, což
znamená používat ochranné prostředky, osobní ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy
přípravy. Dojde-li v kterékoli fázi přípravy roztoku přípravku Eleber ke kontaktu přípravku s kůží, ihned
důkladně omyjte postižené místo vodou a mýdlem. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě
důkladně omyjte postižené místo vodou.
Před přidáním do infuzního roztoku vždy nařeďte koncentrát pro infuzní roztok veškerým přiloženým
rozpouštědlem.
Před mísením a ředěním přípravku si pečlivě přečtěte CELÝ následující odstavec. Přípravek Eleber se musí
před podáním DVAKRÁT ředit. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.
Upozornění: Injekční lahvička s koncentrátem přípravku Eleber 60 mg/1,5 ml (plnicí objem 73,2 mg
kabazitaxelu v 1,83 ml) a injekční lahvička s rozpouštědlem (plnicí objem 5,67 ml) obsahují nadbytečný
objem, aby byly kompenzovány ztráty roztoku během přípravy. Tímto přeplněním je zajištěno, že po
naředění VEŠKERÝM objemem dodávaného rozpouštědla bude výsledná koncentrace roztoku kabazitaxelu
10 mg/ml.
Následující dvoukrokové ředění pro přípravu infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.
Krok 1: Úvodní ředění koncentrátu pro infuzní roztok přiloženým rozpouštědlem
Krok 1.Zkontrolujte injekční lahvičku s koncentrátem
a přiložené rozpouštědlo. Roztoky koncentrátu a
rozpouštědla mají být čiré.
Krok 1.Injekční lahvičku mírně nakloňte a pomocí stříkačky
s jehlou asepticky naberte veškerý objem
dodávaného rozpouštědla.
Krok 1.Vstříkněte celý objem rozpouštědla do příslušné
lahvičky s koncentrátem.
Aby se co nejvíce zabránilo napěnění, držte při
vypouštění rozpouštědla ze stříkačky jehlu
přímo proti stěně injekční lahvičky
s koncentrátem a obsah vypouštějte pomalu.
Po rekonstituci má výsledný roztok kabazitaxelu
koncentraci 10 mg/ml.
Krok 1.Vytáhněte stříkačku s jehlou a roztok opatrně
manuálně promíchejte opakovaným obracením
lahvičky, dokud není roztok čirý a homogenní.
To by mělo trvat asi 45 vteřin.
Směs koncentrátu
a rozpouštědla 10 mg/ml
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička
s koncentrátem
(60 mg – 1,5 ml)
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička
s rozpouštědlem
Lahvička s koncentrátem
a rozpouštědlem
10 mg/ml
Krok 1.Nechte roztok stát přibližně 5 minut a pak
zkontrolujte, zda je homogenní a čirý.
Přítomnost pěny je i po této době normální.
Výsledná směs koncentrátu a rozpouštědla obsahuje kabazitaxel v koncentraci 10 mg/ml (objem, který lze
z lahvičky nabrat, je nejméně 6 ml). Druhé ředění má být provedeno okamžitě (během 1 hodiny) postupem
uvedeným v Kroku 2.
Pro podání předepsané dávky může být zapotřebí připravit více než 1 injekční lahvičku se směsí koncentrátu
a rozpouštědla.
Krok 2: Druhé (finální) ředění pro infuzi
Krok 2.Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky
odeberte požadované množství směsi
koncentrátu s rozpouštědlem (koncentrace
kabazitaxelu 10 mg/ml). Příklad: pro dávku
45 mg přípravku Eleber bude zapotřebí
4,5 ml směsi koncentrátu s rozpouštědlem
připravené v Kroku 1.
Protože na stěnách lahvičky s roztokem
připraveným podle postupu v Kroku 1 může být
stále pěna, je nejlepší při natahování umístit
jehlu stříkačky do středu lahvičky.
Krok 2.Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC
obsahujícího buď 5% roztok glukózy nebo
fyziologický roztok (chlorid sodný o koncentraci 9 mg/ml
(0,9%)) vstříkněte odebraný objem.
Koncentrace infuzního roztoku má být mezi
0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.
Směs koncentrátu
a rozpouštědla 10 mg/ml
Směs koncentrátu
a rozpouštědla 10 mg/ml
Potřebné množství směsi
koncentrátu
s rozpouštědlem
Roztok 5% glukózy
nebo 9 mg/ml chloridu
sodného (0,9%) pro
infuzi
Krok 2.Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním
pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku
nebo láhve.
Krok 2.Stejně jako ostatní parenterální přípravky
je nutné připravený roztok před použitím vizuálně
zkontrolovat. Protože je infuzní roztok
supersaturovaný, může po delší době
krystalizovat. V tomto případě se tento roztok
nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.
Infuzní roztok má být použit okamžitě. Nicméně doba použitelnosti může být při dodržení specifických
podmínek delší, viz bod 6.3.
Během podávání se doporučuje použít in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru (někdy se udává velikost
0,2 mikrometru).
Pro přípravu a podávání přípravku Eleber nepoužívejte infuzní vaky z PVC ani polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Eleber nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou výše uvedených.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Reg. č.: 44/083/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 8.
Více o léku Eleber
Eleber
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 735 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 135 CZK |
