Elaprase

Farmakoterapeutická skupina: Jiné přípravky pro trávicí trakt a metabolismus –enzymy, ATC kód:
A16ABMechanismus účinku
Hunterův syndrom je onemocnění s vazbou na X-chromozom, způsobené nedostatečnou hladinou
lysosomálního enzymu iduronát-2-sulfatázy. Funkce iduronát-2-sulfatázy je katabolismus
glykosaminoglykanů oligosacharidy. V důsledku chybějícího nebo defektního enzymu iduronát-2-sulfatázy u pacientů s
Hunterovým syndromem dochází k progresivní akumulaciglykosaminoglykanů v buňkách, což vede k
buněčnému městnání, organomegálii, poškození tkání a dysfunkci orgánových systémů.
Idursulfáza je čištěná forma lysosomálního enzymu iduronát-2-sulfatázy, produkovaná v linii lidských
buněk, který je analogický přirozeně se vyskytujícímu enzymu, umožňující lidský glykosylační profil.
Idursulfáza je vylučována jako glykoprotein, který je složen z 525 aminokyselin a obsahuje 8 N-
vazebných glykosylačních míst, které jsou obsazeny komplexními, hybridními oligosacharidovými
řetězci bohatými na manózu. Idursulfáza má molekulární hmotnost přibližně 76 kD.
Léčba pacientů s Hunterovým syndromem intravenózním podáním idursulfázy spočívá v dodání
exogenního enzymu, který vstupuje do buněčných lysosomů. Rezidua manóza-6-fosfátu oligosacharidových řetězcích umožňují specifickou vazbu enzymu na M6P receptory na buněčném
povrchu, což vede k pronikání enzymu do buňky, kde směřujedo intracelulárních lysosomů a následně
katabolizuje nahromaděný GAG.
Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost a účinnost přípravku Elaprase byla prokázána ve třech klinických studiích: dvou
randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích dětí ve věku starších 5let a jedné otevřené bezpečnostní studii16měsíců do 7,5roku.
Celkem 108 mužských pacientů s Hunterovým syndromem s širokým spektrem příznaků bylo
zařazeno do dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studií, 106 pokračovalo v
léčbě ve dvou otevřených rozšířených studiích.
Studie TKTVe 52týdenní, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované klinické studii, dostávalo
96pacientů ve věku 5 až31 let buď Elaprase 0,5mg/kg jedenkrát týdně jedenkrát za 14 dní funkční insuficiencí iduronát-2-sulfatázy, dále sFVC menším než 80 % předpokládané hodnoty a
pacienty se širokým spektrem závažnosti onemocnění.
Základním cílovým parametrem efektivity bylo dvousložkové kombinované skóre, založené na součtu
stupně změn od začátku do konce studie. Měřítkem vytrvalosti byla vzdálenost, kterou lze ujít během
šestiminut vitální kapacity plic pacienty léčenými jedenkrát týdně a mezi pacienty, kterým bylopodáváno placebo Doplňkové analýzy klinické prospěšnosti byly provedeny na jednotlivých komponentách složeného
skóre cílového parametru: na celkovýchzměnách FVC, změnách v hladině GAG v moči, na objemu
jater a sleziny, měření maximálního expiračního objemu za 1 sekundu komory 52 týdnů léčby
0,5 mg/kg týdně
Marginálně vážený hranicechyba)
Rozdíl průměrů
léčby ve srovnání
s placebem
chyba)
Hodnota-P
placebem)
IdursulfázaPlacebo
kombinace
74,5 FVC
4,2 objem 0,23 moči kreatininu)
-223,3 jater
-25,7 sleziny
-25,5 koncem studie celkem 11 pacientůze 31 pacientů, kterým bylo podávánoplacebo, což prokazuje zlepšení obstrukce dýchacích cest
vsouvislosti spodávanou dávkou. Pacienti ve skupině léčené 1 x týdně měli na konci studie průměrné
zlepšení FEV1 o 15%, což je klinicky signifikantní.
U 50 % pacientů léčených 1 x týdně se hladinaGAG v moči normalizovala na hodnoty pod horní
hranicí rozmezí normálních hodnot U 80% týdně, došlo ke konci studie ke zmenšenívelikosti jater na hodnoty vnormálním rozmezí hodnot.
U 3 z 9 pacientů se zvětšením sleziny na počátku léčby, kteří byli léčeni 1 x týdně, bylo na konci
studiedosaženo normalizace objemu sleziny.
Přibližně polovina pacientů ve skupině léčené 1 x týdněhypertrofii levé komory, definovanou jako LVM index 103g/m2. Šest těchto pacientů konci studie dosáhlo normálních hodnot LVM.
Vprodloužení této studie dobu 3,2let.
Upacientů, kteří byli ve studii TKT024 původně randomizováni do skupiny, které byla idursulfáza
podávána jednou týdně, bylo maximálního prodloužení vzdálenosti byli schopni ujít za šest minut, dosaženo ve 20. měsíci a střední procentní předpokládaná FVC dosáhla
nejvyšší hodnoty v16. měsíci.
Uvšech pacientů bylo statisticky významné střední zvýšení vzdálenosti dosažené všestiminutovém
testu dostávající ve studiiTKT024 placebovzdáleností změn se pohybovaly v rozmezí 13,7m až 41,5m 6,4 % resp. 13,3 % zbývajících 2 léčebných skupin, a to ve většině zkoumaných časových bodů.
Střední procentní předpokládaná FVC se uvšech pacientů významně zvýšila v16. měsíci, i když do
36. měsíce poklesla khodnotám podobným hodnotám na začátku léčby. Pacienti snejtěžšími
poruchami plicní funkce začátku studie knejmenšímu zlepšení.
Pro každou zpředchozích léčebných skupin ze studie TKT024 a pro všechnyléčebné skupiny bylo při
většině kontrol zaznamenáno statisticky významné zvýšení absolutního objemu FVC vporovnání
svýchozími hodnotami. Střední změna se pohybovala mezi 0,07l až 0,31l a procentní změna mezi
6,3%až 25,5% největší uskupiny pacientů ze studie TKT024, kteří dostávali dávku jedenkrát týdně, a to ve všech
časových bodech.
Při závěrečné kontrole mělo konečnou normalizovanou hladinu GAG vmoči, která se nacházela pod
horní hranicí normálu, 21/31 pacientů ze skupiny studie TKT024 dostávajících idursulfázu jednou
týdně, 24/32 pacientů ze skupiny studie TKT024 dostávajících idursulfázu každý druhý týden a pacientů ze studie TKT024 dostávajících placebo. Změna hladiny GAG vmoči byla nejčasnějším
projevem klinického zlepšení při léčbě idursulfázou a největší snížení hladiny GAG vmoči bylo
zaznamenáno během prvních čtyř měsíců léčby uvšech léčebných skupin; změna mezi 4.a 36.
měsícem byla malá. Čím vyšší byla hladina GAG vmoči na začátku studie, tím větší bylo snížení
hladin GAG vmoči při léčbě idursulfázou.
Zmenšení objemu jater a sleziny zaznamenané na konci studie TKT024 pacientů během prodloužené studie skupiny byli zařazeni. U73% navrátil knormálním hodnotám do 24. měsíce. Navíc se průměrný objem jater snížil do téměř
maximální míry do 8. měsíce uvšech dříve léčených pacientů; mírné zvýšení bylo pozorováno v36.
měsíci. Snížení průměrného objemu jater bylo zaznamenáno bez ohledu na věk, závažnost
onemocnění, stav IgG protilátek nebo stav neutralizujících protilátek. Objem sleziny se navrátil
knormálním hodnotám do 12. a 24. měsíce u9,7% pacientů se zvětšenou slezinou, kteří ve studii
TKT024 dostávali idursulfázujednou týdně.
Střední hodnota indexu hmotnosti levé komory srdeční studie TKT024 stabilní po dobu 36měsíců léčby idursulfázou.
Vpost-hoc analýze imunogenity u studií TKT024 a TKT024EXT mají pacienti buď „mis-sense“ mutaci nebo posunovou 105týdnech expozice idursulfáze neovlivnil protilátkový status ani genotyp pokles ve velikosti jater a
sleziny, ani vzdálenost v6-minutovém testu chůze neboměření vynucené vitální kapacity. Pacienti, u
nichž byly pozitivní protilátky, vykazovali menšípokles močového výdeje glykosaminoglykanů než
pacienti bez protilátek. Dlouhodobější účinky vzniku protilátek na klinické výsledky nebyly
stanoveny.
Studie HGT-ELA-Toto byla otevřená, multicentrická, jednoramenná studie hodnotící podávání infuzí idursulfáze u
chlapců s Hunterovým syndromem ve věku od 16měsíců do 7,5roku.
Léčba idursulfázou vedla až k 60% poklesu výdeje glykosaminoglykanů v moči a ke zmenšení
velikosti jater a sleziny: výsledky byly srovnatelné s výsledky ve studii TKT024. Pokles byl zjevný v
18.týdnu a byl udržován do 53.týdne. Pacienti, u nichž došlo k vývoji vysokého titru protilátek, měli
menší odpověď na idursulfázu hodnocený výdejem glykosaminoglykanů v moči a velikostí jater a
sleziny.
Analýzy genotypů pacientů ve studii HGT-ELA-Pacienti byli klasifikováni do následujících skupin: missense mutace přeskupení neklasifikovatelný.
Genotyp s kompletní delecí/výrazným přeskupením byl nejčastěji spojen svznikem vysokého titru
protilátek a neutralizačních protilátek proti idursulfáze a vykazoval nejpravděpodobněji utlumenou
odpověď na léčivý přípravek. Nebylo však možné přesně předpovědět individuální klinický výsledek
nazákladě protilátkové odpovědi nebo genotypu.
Žádná klinická data nedokazují zlepšení neurologických projevů onemocnění.
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem
kvzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o
přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.
Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a
tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.