Dapagliflozin polpharma

Souhrn bezpečnostního profilu

Diabetes 2. typu
V klinických studiích u diabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000 pacientů.

Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno v předem specifikované souhrnné
analýze 13 placebem kontrolovaných krátkodobých (až 24 týdnů) klinických studií u 2360 subjektů
léčených dapagliflozinem 10 mg a 2295 subjektů, kterým bylo podáváno placebo.

Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ s dapagliflozinem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
(studie DECLARE, viz bod 5.1), dostalo 8574 pacientů dapagliflozin 10 mg a 8569 pacientů dostávalo
placebo po střední dobu expozice 48 měsíců. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla pacientoroků.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.

Srdeční selhání
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ s dapagliflozinem u pacientů se srdečním selháním se
sníženou ejekční frakcí (studie DAPA-HF) bylo 2368 pacientů léčeno dapagliflozinem 10 mg a pacientů placebem po dobu 18 měsíců (medián). Populace pacientů zahrnovala pacienty s diabetem 2.
typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů se srdečním selháním odpovídal známému
bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.

Chronické onemocnění ledvin
Ve studii renálních „outcomes“ s dapagliflozinem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
(DAPA-CKD) bylo 2149 pacientů léčeno dapagliflozinem 10 mg a 2149 pacientů placebem po dobu
27 měsíců (medián). Populace pacientů zahrnovala pacienty s diabetem 2. typu a pacienty bez
onemocnění diabetem s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (poměr albuminu a
kreatininu v moči [UACR] ≥ 200 a ≤ 5000 mg/g). Léčba pokračovala, pokud hladina eGFR klesla pod
25 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin odpovídal
známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V placebem kontrolovaných klinických studiích a v poregistračním sledování byly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný z nich nebyl závislý na podávané dávce. Nežádoucí účinky
uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC). Kategorie frekvencí
jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných klinických studiích a poregistračních
zkušenostecha

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté* Méně časté** Vzácné Velmi vzácné
Infekce a
infestace
Vulvovagin
itida,
balanitida a
příbuzné
infekce
pohlavních
orgánů*,b,c
Infekce
močových
cest*,b,d
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida perinea
(Fournierova
gangréna)b,i
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemi
e (v
kombinaci se
SU nebo
inzulinem)b
Objemová
depleceb,e,
Žízeň**
Diabetická
ketoacidóza
(při použití u
diabetu 2.
typu)b,i,k

Poruchy
nervového
systému
Závrať
Gastrointestinál
ní poruchy
Zácpa**
Sucho v
ústech**

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážkaj Angioedém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie,
Polyurie*,f
Nykturie** Tubulointersticiál
ní nefritida
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginál
ní pruritus**
Pruritus
genitálu**

Vyšetření Zvýšený
hematokritg
Snížená
renální
clearance
kreatininu
během
zahájení
léčbyb,
Dyslipidémi
eh
Zvýšený
kreatinin
v krvi během
zahájení
léčby**,b
Zvýšená
močovina v
krvi**
Snížená
tělesná
hmotnost**

aTabulka ukazuje 24týdenní (krátkodobé) údaje bez ohledu na kompenzaci glykemie.
bViz odpovídající odstavec níže uvádějící další informace.
cVulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované
preferenční termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce
pohlavních orgánů, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza,
genitální infekce, infekce mužských pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce,
absces vulvy.
dInfekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny seřazené podle frekvence hlášení: infekce
močových cest, cystitida, infekce močových cest vyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních cest,
pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida.
eObjemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace,
hypovolémie, hypotenze.
fPolyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
gPrůměrná změna hematokritu proti výchozí hodnotě byla 2,30 % pro dapagliflozin 10 mg vs. -0,33 % pro
placebo. Hodnoty hematokritu > 55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg vs. 0,4 %
u subjektů, kterým było podáváno placebo.
hPrůměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo byla: celkový
cholesterol 2,5 % vs. 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % vs 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % vs. -1,0 %; triacylglyceroly
–2,7 % vs. -0,7 %.
iViz bod 4.4.
jNežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční
termíny, které jsou uvedeny v pořadí podle frekvence výskytu v klinických studiích: vyrážka, generalizovaná
vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární
vyrážka a erytematózní vyrážka. V klinických studiích kontrolovaných placebem a s aktivní kontrolou
(dapagliflozin, n = 5936, všechny kontroly, n = 3403) byla frekvence výskytu vyrážky podobná u dapagliflozinu
(1,4 %), resp. u všech kontrol (1,4 %).
kHlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ u pacientů s diabetem 2. typu (studie DECLARE). Frekvence
je uvedena na základě ročního výskytu.
*Hlášené u ≥ 2 % subjektů a o ≥ 1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve
srovnání s placebem.
**Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a
hlášené u ≥ 0,2 % subjektů a o ≥ 0,1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve
srovnání s placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná
infekční onemocnění pohlavních orgánů u 5,5 %, resp. 0,6 % subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkých až středně závažných a odpovídala na
úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce
byly častěji hlášeny u žen (8,4 %, resp. 1,2 % pro dapagliflozin, resp. placebo) a u subjektů s infekcí v
anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí
malý a vyvážený: 2 pacienti v každé skupině s dapagliflozinem a placebem.

Ve studii DAPA-HF nehlásil žádný pacient závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí ve skupině
s dapagliflozinem a ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo 7 (0,3 %) pacientů s
nežádoucími příhodami genitálních infekcí, které vedly k přerušení léčby, a ve skupině s placebem
nebyl žádný takový pacient.

Ve studii DAPA-CKD byli ve skupině s dapagliflozinem 3 (0,1%) pacienti se závažnými nežádoucími
účinky genitálních infekcí a žádný ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem byli 3 (0,1%)
pacienti s nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí a žádný ve
skupině s placebem. Závažné nežádoucí účinky genitálních infekcí nebo nežádoucí účinky vedoucí k
ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny u žádných pacientů bez diabetu.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy
gangrény (viz bod 4.4).

Ve studii DECLARE u 17160 pacientů s diabetem 2. typu a střední dobou expozice 48 měsíců bylo
hlášeno celkem 6 případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5 ve
skupině s placebem.

Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané v klinických studiích s diabetem.

Ve studiích s dapagliflozinem v monoterapii, při přidání k metforminu nebo při přidání k sitagliptinu
(s metforminem nebo bez metforminu) byla frekvence menších hypoglykemických epizod v léčebných
skupinách podobná (< 5 %), včetně placeba až do 102 týdnů léčby. Větší hypoglykemické příhody
byly v rámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo
placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší
frekvence hypoglykemie (viz bod 4.5).

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody v
týdnech 24 a 48 častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg plus glimepirid (6,0 %, resp.
7,9 %) než ve skupině placebo plus glimepirid (2,1 %, resp. 2,1 %).

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k inzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny
u 0,5 %, resp. 1,0 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg plus inzulin v týdnu 24, resp. týdnu a u 0,5 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin v týdnu 24, resp. 104. Menší
hypoglykemické epizody v týdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjektů, kterým
byl podáván dapagliflozin 10 mg plus inzulin a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjektů, kterým bylo
podáváno placebo plus inzulin.

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly
hlášeny u 12,8 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny, a u 3,7 % subjektů, kterým byl podáváno placebo plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny.

Ve studii DECLARE nebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě
dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u 58 (0,7 %)
pacientů léčených dapagliflozinem a u 83 (1,0 %) pacientů léčených placebem.

Ve studii DAPA-HF byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 4 (0,2 %) pacientů ve skupině s
dapagliflozinem i ve skupině pacientů s placebem a tyto příhody byly pozorovány pouze u pacientů s
onemocněním diabetes mellitus 2. typu.

Ve studii DAPA-CKD byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 14 (0,7 %) pacientů ve
skupině s dapagliflozinem a u 28 (1,3 %) pacientů ve skupině s placebem a tyto příhody byly
pozorovány pouze u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu.

Objemová deplece
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky s podezřením na objemovou
depleci (zahrnující hlášení dehydratace, hypovolémie nebo hypotenze) hlášeny u 1,1 %, resp. 0,7 %
subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se
objevily u < 0,2 % subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10 mg a placebo (viz bod
4.4).

Ve studii DECLARE byl počet příhod s podezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami
vyvážený: 213 (2,5 %), resp. 207 (2,4 %) ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem. Závažné
nežádoucí příhody byly hlášeny u 81 pacientů (0,9 %), resp. u 70 pacientů (0,8 %) ve skupině s
dapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a v rámci
podskupin věk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
(ACE-I)/blokátorů receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB). U pacientů s výchozí hodnotu eGFR <
60 ml/min/1,73 m2 bylo 19 závažných příhod podezřelých z objemové deplece ve skupině s
dapagliflozinem a 13 příhod ve skupině s placebem.

Ve studii DAPA-HF byla suspektní objemová deplece hlášena u 170 pacientů (7,2 %) ve skupině na
dapagliflozinu a u 153 pacientů (6,5 %) ve skupině na placebu. Ve skupině na dapagliflozinu było
méně pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece (23 [1,0 %]) ve srovnání se
skupinou na placebu (38 [1,6 %]). Výsledky byly podobné bez ohledu na přítomnost onemocnění
diabetem na začátku léčby a bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR.

Ve studii DAPA-CKD byla suspektní objemová deplece hlášena u 120 pacientů (5,6%) ve skupině na
dapagliflozinu a u 84 pacientů (3,9 %) ve skupině na placebu. Ve skupině na dapagliflozinu bylo se
závažnými projevy suspektní objemové deplece 16 pacientů (0,7 %) a ve skupině na placebu jich bylo
15 (0,7 %).

Diabetická ketoacidóza u pacientů diabetes mellitus 2. typu
Ve studii DECLARE se střední dobou expozice 48 měsíců, byly hlášeny příhody DKA u 27 pacientů
ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg a u 12 pacientů ve skupině s placebem. Příhody se
vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z 27 pacientů s příhodami DKA ve skupině s
dapagliflozinem bylo v čase příhody 22 pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro
výskyt DKA byly očekávané pro populaci s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 4.4).

Ve studii DAPA-HF byly hlášeny případy DKA u 3 pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve skupině na
dapagliflozinu a žádný případ ve skupině na placebu.

Ve studii DAPA-CKD nebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů na dapagliflozinu a byly
hlášeny případy DKA u 2 pacientů s diabetes mellitus 2.typu ve skupině na placebu.

Infekce močových cest
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly infekce močových cest častěji hlášeny u
dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem (4,7 %, resp. 3,5 %; viz bod 4.4). Většina infekcí była
lehká až středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a
vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častější u žen a u subjektů s
předchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byly hlášeny závažné příhody infekcí močových cest méně často u
dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem, 79 (0,9 %) příhod, resp. 109 (1,3 %) příhod.

Ve studii DAPA-HF byly u 14 pacientů (0,6 %) hlášeny závažné nežádoucí příhody infekcí močových
cest ve skupině na dapagliflozinu a u 17 pacientů (0,7 %) ve skupině na placebu. Ve skupině na
dapagliflozinu i ve skupině na placebu bylo 5 pacientů (0,2 %), u kterých infekce močových cest vedla
k přerušení léčby.

Ve studii DAPA-CKD byly u 29 pacientů (1,3 %) hlášeny závažné nežádoucí příhody infekcí
močových cest ve skupině na dapagliflozinu a u 18 pacientů (0,8 %) ve skupině na placebu. Ve
skupině na dapagliflozinu bylo 8 pacientů (0,4 %), u kterých infekce močových cest vedla k přerušení
léčby a ve skupině na placebu byly tyto případy hlášeny u 3 pacientů (0,1 %). Počty pacientů bez
diabetu, kteří hlásili závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest nebo nežádoucích příhod
vedoucích k ukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly mezi léčebnými skupinami podobné
(6 [0,9%] oproti 4 [0,6%] pro závažné nežádoucí příhody a 1 [ 0,1%] oproti 0 u nežádoucích příhod
vedoucích k ukončení léčby ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem).

Zvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny (např. snížená renální
clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin v krvi a snížená glomerulární filtrační
rychlost). V souhrnné bezpečnostní analýze 13 studií byly takto seskupené nežádoucí účinky hlášeny u
3,2 %, resp. 1,8 % pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. U pacientů s
normální funkcí ledvin nebo lehkým poškozením funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR ≥ ml/min/1,73 m2) bylo toto seskupení nežádoucích účinků hlášeno u 1,3 %, resp. 0,8 % pacientů, kteří
užívali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější u pacientů s výchozí
hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % u dapagliflozin 10 mg vs. 9,3 % u placeba).

Další vyšetření pacientů, u kterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že u většiny z
nich došlo ke změně sérového kreatininu ≤ 0,5 mg/100 ml proti výchozí hodnotě. Tento vzestup
kreatininu byl obvykle přechodný v průběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby.

Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než
60 ml/min/1,73 m2), klesala hodnota eGFR v čase v obou léčebných skupinách. Po 1 roce byla
průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4 letech byla průměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve
skupině s dapagliflozinem ve srovnání se skupinou s placebem.

Ve studii DAPA-HF se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem, tak
ve skupině s placebem. Počáteční pokles průměrné hodnoty eGFR byl -4,3 ml/min/1,73 m2 ve skupině
s dapagliflozinem a -1,1 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 20 měsících byla změna eGFR
mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty podobná: -5,3 ml/min/1,73 m2 pro dapagliflozin a -4,ml/min/1,73 m2 pro placebo.

Ve studii DAPA-CKD se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem,
tak ve skupině s placebem. Počáteční pokles (den 14) průměrné hodnoty eGFR był -4,0 ml/min/1,m2 ve skupině s dapagliflozinem a -0,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 28 měsících byla
změna eGFR od výchozí hodnoty -7,4 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -8,ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný v klinické studii u dětí ve věku 10 let a starších s
diabetes mellitus 2. typu (viz bod 5.1) byl podobný profilu pozorovanému v klinických studiích u
dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek