Sp. zn. sukls272358/2021, sukls272359/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dapagliflozin Polpharma 5 mg potahované tablety
Dapagliflozin Polpharma 10 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dapagliflozin Polpharma 5 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 5 mg dapagliflozinu.

Dapagliflozin Polpharma 10 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg dapagliflozinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Dapagliflozin Polpharma 5 mg potahované tablety
Kulaté, bikonvexní, žluté potahované tablety, označeny “5” na jedné straně, s průměrem 6,1 mm.

Dapagliflozin Polpharma 10 mg potahované tablety
Oválné, bikonvexní, žluté potahované tablety, označeny “10” na jedné straně, s rozměry 11,1 mm x
6,4 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus 2. typu

Přípravek Dapagliflozin Polpharma je indikován k léčbě dospělých pacientů a dětí ve věku 10 let a
starších při nedostatečné kontrole diabetu mellitu 2. typu jako přídavná léčba k dietě a fyzické aktivitě
- jako monoterapie, pokud je podávání metforminu nevhodné v důsledku intolerance.
- jako přídavná léčba k jiným léčivým přípravkům k léčbě diabetu 2. typu.

Výsledky studií ve vztahu ke kombinované léčbě s jinými léčivými přípravky, vlivy na kontrolu
glykemie, kardiovaskulární a renální příhody a studované populace viz body 4.4, 4.5 a 5.1.

Srdeční selhání

Přípravek Dapagliflozin Polpharma je indikován k léčbě dospělých pacientů se symptomatickým
chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí.

Chronické onemocnění ledvin

Přípravek Dapagliflozin Polpharma je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Diabetes 2. typu
Doporučená dávka je 10 mg dapagliflozinu jednou denně.

Pokud je dapagliflozin podáván v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy, např.
deriváty sulfonylmočoviny, lze uvažovat o snížení dávky inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, aby
se snížilo riziko hypoglykemie (viz body 4.5 a 4.8).

Srdeční selhání
Doporučená dávka je 10 mg dapagliflozinu jednou denně.

Ve studii DAPA-HF byl dapagliflozin podáván souběžně s dalšími léčivými přípravky používanými k
léčbě srdečního selhání (viz bod 5.1).

Chronické onemocnění ledvin
Doporučená dávka je 10 mg dapagliflozinu jednou denně.

Ve studii DAPA-CKD byl dapagliflozin podáván souběžně s dalšími léčivými přípravky používanými
k léčbě chronického onemocnění ledvin (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Na základě funkce ledvin není nutná úprava dávky.

Vzhledem k omezeným zkušenostem se nedoporučuje zahájit léčbu dapagliflozinem u pacientů s GFR
< 25 ml/min.

U pacientů s diabetes mellitus 2. typu je účinnost dapagliflozinu na snížení glukózy redukována,
pokud je rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 45 ml/min, a pravděpodobně chybí u pacientů se
závažným poškozením ledvin. Pokud tedy GFR klesne pod 45 ml/min, je třeba u pacientů s diabetes
mellitus 2. typu zvážit další léčbu snižující hladinu glukózy, pokud je nutná další kontrola glykemie
(viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku.
U pacientů s těžkou poruchou jater se doporučuje podat zahajovací dávku 5 mg. Pokud je dobře
tolerována, lze ji zvýšit na 10 mg (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (≥ 65 let)
Nedoporučuje se upravovat dávku podle věku.

Pediatrická populace
K léčbě diabetes mellitus 2. typu u dětí ve věku 10 let a starších není nutná úprava dávky (viz body 5.a 5.2). Nejsou k dispozici žádné údaje pro děti mladší 10 let. Bezpečnost a účinnost dapagliflozinu k
léčbě srdečního selhání nebo k léčbě chronického onemocnění ledvin u dětí < 18 let nebyla dosud
stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Přípravek Dapagliflozin Polpharma se podává perorálně, jednou denně, kdykoli v průběhu dne, s
jídlem nebo mimo jídlo. Tablety se polykají celé.



4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin

Vzhledem k omezeným zkušenostem se nedoporučuje zahájit léčbu dapagliflozinem u pacientů s GFR
< 25 ml/min.

Účinnost dapagliflozinu na snížení glukózy závisí na funkci ledvin, a je snížena u pacientů s GFR < ml/min a pravděpodobně chybí u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).

V jedné studii u pacientů s diabetes mellitus 2.typu se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <
60 ml/min) byl zjištěn vyšší podíl pacientů léčených dapagliflozinem, u kterých byl zvýšený kreatinin,
fosfor, parathormon (PTH) a zvýšený výskyt hypotenze ve srovnání s placebem.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater jsou pouze omezené zkušenosti z klinického hodnocení.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zvýšená expozice dapagliflozinu (viz body 4.2 a 5.2).

Použití u pacientů s rizikem objemové deplece a/nebo hypotenze

V důsledku mechanismu účinku zvyšuje dapagliflozin diurézu, která může vést k mírnému snížení
krevního tlaku, což bylo pozorováno v klinických studiích (viz bod 5.1), které může být výraznější u
pacientů s velmi vysokou glykemií.

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých může pokles krevního tlaku vyvolaný dapagliflozinem
představovat riziko, např. pacienti léčení antihypertenzivy s anamnézou hypotenze nebo starší
pacienti.

V případě přítomnosti přidružených podmínek pro rozvoj objemové deplece (např. gastrointestinální
onemocnění) se doporučuje provádět pečlivé sledování objemového statusu (např. fyzikálním
vyšetřením, měřením krevního tlaku, laboratorními testy včetně hematokritu a elektrolytů).
U pacientů, u kterých je zjištěna objemová deplece, se doporučuje dočasné přerušení léčby
dapagliflozinem až do doby, než dojde ke korekci objemové deplece (viz bod 4.8).

Diabetická ketoacidóza

U pacientů léčených inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 SGLT2, včetně dapagliflozinu,
byly vzácně hlášeny případy DKA (diabetická ketoacidóza), včetně život ohrožujících a smrtelných
případů. V řadě případů byl klinický obraz atypický doprovázený pouze mírně zvýšenou glykemií,
nižší než 14 mmol/l (250 mg/dl).

Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů jako jsou nauzea,
zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo
nespavost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi
okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy.

Léčba dapagliflozinem se musí ihned ukončit u pacientů s podezřením nebo diagnózou DKA.

Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů
nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony.
Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu
dapagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.

Před zahájením léčby dapagliflozinem je třeba na základě anamnézy pacienta zvážit faktory
predisponující k rozvoji ketoacidózy.

Mezi pacienty s vyšším rizikem rozvoje DKA patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk
(např. pacienti s diabetem 1. typu, s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, pacienti s latentním
autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti ve
stavu, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena
dávka inzulinu a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění,
chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů je nutno užívat
inhibitory SGLT2 opatrně.

Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory
SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.

V klinických studiích s dapagliflozinem u diabetu 1. typu, byl hlášen častý výskyt příhod DKA.
Dapagliflozin se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)

U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení přípravků na
trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna) (viz bod 4.8). Jde
o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný
chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.

Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků
zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou
nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo
perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Dapagliflozin
Polpharma vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).

Infekce močových cest

Vylučování glukózy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekcí močových cest, a proto lze
uvažovat o dočasném přerušení léčby dapagliflozinem, pokud se léčí pyelonefritida nebo urosepse.

Starší pacienti (≥ 65 let)

Starší pacienti mohou být rizikovější z pohledu objemové deplece a současně je pravděpodobnější, že
jsou léčeni diuretiky.

U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost poruchy funkce ledvin, a/nebo podávání
antihypertenzních léčivých přípravků, které mohou vyvolat změny funkce ledvin, např. inhibitory
angiotezin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB).
Pokud jde o funkci ledvin, platí pro starší pacienty stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz
body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1).

Srdeční selhání

Zkušenosti s dapagliflozinem ve třídě IV podle NYHA jsou omezené.

Chronické onemocnění ledvin

Nejsou žádné zkušenosti s dapagliflozinem v léčbě chronického onemocnění ledvin u pacientů bez
diabetu, kteří nemají albuminurii. Pacienti s albuminurií mohou mít z léčby dapagliflozinem větší
prospěch.

Amputace dolní končetiny

V dlouhodobých klinických studiích u pacientů s diabetes mellitus 2. typu s inhibitory SGLT2 byl
pozorován zvýšený výskyt amputací na dolních končetinách (především prstů na noze). Není známo,
zda tato pozorování představují skupinový účinek. Je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné
preventivní péče o nohy.

Laboratorní vyšetření moči

Pacienti léčení přípravkem Dapagliflozin Polpharma budou mít pozitivní výsledek testu na glukózu v
moči, což je dáno mechanismem účinku léčivé látky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Diuretika
Dapagliflozin může zvyšovat diuretický účinek thiazidů a kličkových diuretik a může zvyšovat riziko
dehydratace a hypotenze (viz bod 4.4).

Inzulin a inzulinová sekretagoga
Inzulin a inzulinová sekretagoga, např. deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykemii. Ke
snížení rizika hypoglykemie u pacientů s diabetem 2. typu může být v kombinaci s dapagliflozinem
vhodná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga (viz body 4.2 a 4.8).

Farmakokinetické interakce

Metabolismus dapagliflozinu probíhá především konjugací s glukuronidem zprostředkovanou UDP
glukuronosyltransferázou 1A9 (UGT1A9).

Ve studiích in vitro dapagliflozin neinhiboval cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4, ani neindukoval CYP1A2, CYP2B6 nebo
CYP3A4. Z tohoto důvodu se předpokládá, že dapagliflozin neovlivňuje metabolickou clearance
jiných souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy.

Vliv jiných léčivých přípravků na dapagliflozin

Interakční studie, které byly provedeny u zdravých subjektů za použití především jednodávkového
plánu studií, předpokládají, že farmakokinetika dapagliflozinu není ovlivněna metforminem,
pioglitazonem, sitagliptinem, glimepiridem, voglibosou, hydrochlorothiazidem, bumetanidem,
valsartanem nebo simvastatinem.

Při souběžném podávání dapagliflozinu a rifampicinu (induktor různých aktivních transportérů a
enzymů metabolizujících léčiva) byla pozorována o 22 % nižší systémová expozice (AUC)
dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou exkreci glukózy. Nedoporučuje se
upravovat dávkování. Neočekává se klinicky relevantní vliv v kombinaci s jinými induktory (např.
karbamazepin, fenytoin, fenobarbital).

Při souběžném podávání dapagliflozinu a kyseliny mefenamové (inhibitor UGT1A9) byla pozorována
o 55 % vyšší systémová expozice dapagliflozinu bez klinicky významného vlivu na 24hodinovou
exkreci glukózy močí. Nedoporučuje se upravovat dávkování.

Vliv dapaliflozinu na jiné léčivé přípravky

Dapagliflozin může zvyšovat renální exkreci lithia a hladina lithia v krvi se může snížit. Po zahájení
podávání a po změně dávky dapagliflozinu se má koncentrace lithia v séru kontrolovat častěji.
Doporučte pacienta k lékaři, který mu lithium předepisuje, aby u něj koncentraci lithia v séru
monitoroval.

V interakčních studiích provedených se zdravými subjekty při použití především jednodávkového
plánu studií neovlivňoval dapagliflozin farmakokinetiku metforminu, pioglitazonu, sitagliptinu,
glimepiridu, hydrochlorothiazidu, bumetanidu, valsartanu, digoxinu (substrát pro P-gp) nebo
warfarinu (S-warfarin, substrát pro CYP2C9) nebo antikoagulační účinek warfarinu měřený pomocí
INR. Kombinace jedné dávky dapagliflozinu 20 mg a simvastatinu (substrát pro CYP3A4) vedla k
19% zvýšení AUC pro simvastatin a 31% zvýšení AUC pro kyselinu simvastatinu. Zvýšení expozice
simvastatinu a kyselině simvastatinu není považováno za klinicky relevantní.

Interference se stanovením 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG)

Nedoporučuje se monitorovat glykemii za použití metody stanovení 1,5-AG, neboť měření 1,5-AG k
ověření kontroly glykemie není u pacientů, kteří užívají inhibitory SGLT2, spolehlivé. Doporučuje se
používání alternativních metod ke sledování kontroly glykemie.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou dostupné údaje o použití dapagliflozinu u těhotných žen. Studie na laboratorních potkanech
prokázaly vývojovou toxicitu na ledviny v období, které odpovídá druhému a třetímu trimestru
těhotenství u lidí (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu se nedoporučuje podávat dapagliflozin v průběhu
druhého a třetího trimestru těhotenství.

Jakmile je zjištěno těhotenství, musí se léčba dapagliflozinem přerušit.

Kojení

Není známo, zda se dapagliflozin a/nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly, že se dapagliflozin/metabolity
vylučují do mateřského mléka, stejně tak i farmakologicky podmíněné účinky u kojených mláďat (viz
bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Dapagliflozin se nemá podávat v období
kojení.

Fertilita

Vliv dapagliflozinu na fertilitu u lidí nebyl studován. U samců a samic laboratorních potkanů
neprokázal dapagliflozin žádný účinek na fertilitu v žádné studované dávce.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Dapagliflozin Polpharma nemá žádný vliv nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud je dapagliflozin
podáván souběžně s deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Diabetes 2. typu
V klinických studiích u diabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000 pacientů.

Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno v předem specifikované souhrnné
analýze 13 placebem kontrolovaných krátkodobých (až 24 týdnů) klinických studií u 2360 subjektů
léčených dapagliflozinem 10 mg a 2295 subjektů, kterým bylo podáváno placebo.

Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ s dapagliflozinem u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
(studie DECLARE, viz bod 5.1), dostalo 8574 pacientů dapagliflozin 10 mg a 8569 pacientů dostávalo
placebo po střední dobu expozice 48 měsíců. Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla pacientoroků.

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.

Srdeční selhání
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ s dapagliflozinem u pacientů se srdečním selháním se
sníženou ejekční frakcí (studie DAPA-HF) bylo 2368 pacientů léčeno dapagliflozinem 10 mg a pacientů placebem po dobu 18 měsíců (medián). Populace pacientů zahrnovala pacienty s diabetem 2.
typu a pacienty bez onemocnění diabetem a pacienty s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů se srdečním selháním odpovídal známému
bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.

Chronické onemocnění ledvin
Ve studii renálních „outcomes“ s dapagliflozinem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
(DAPA-CKD) bylo 2149 pacientů léčeno dapagliflozinem 10 mg a 2149 pacientů placebem po dobu
27 měsíců (medián). Populace pacientů zahrnovala pacienty s diabetem 2. typu a pacienty bez
onemocnění diabetem s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (poměr albuminu a
kreatininu v moči [UACR] ≥ 200 a ≤ 5000 mg/g). Léčba pokračovala, pokud hladina eGFR klesla pod
25 ml/min/1,73 m2.

Celkový bezpečnostní profil dapagliflozinu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin odpovídal
známému bezpečnostnímu profilu dapagliflozinu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V placebem kontrolovaných klinických studiích a v poregistračním sledování byly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný z nich nebyl závislý na podávané dávce. Nežádoucí účinky
uvedené níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů (SOC). Kategorie frekvencí
jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných klinických studiích a poregistračních
zkušenostecha

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté* Méně časté** Vzácné Velmi vzácné
Infekce a
infestace
Vulvovagin
itida,
balanitida a
příbuzné
infekce
pohlavních
orgánů*,b,c
Infekce
močových
cest*,b,d
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida perinea
(Fournierova
gangréna)b,i
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemi
e (v
kombinaci se
SU nebo
inzulinem)b
Objemová
depleceb,e,
Žízeň**
Diabetická
ketoacidóza
(při použití u
diabetu 2.
typu)b,i,k

Poruchy
nervového
systému
Závrať
Gastrointestinál
ní poruchy
Zácpa**
Sucho v
ústech**

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážkaj Angioedém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie,
Polyurie*,f
Nykturie** Tubulointersticiál
ní nefritida
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Vulvovaginál
ní pruritus**
Pruritus
genitálu**

Vyšetření Zvýšený
hematokritg
Snížená
renální
clearance
kreatininu
během
zahájení
léčbyb,
Dyslipidémi
eh
Zvýšený
kreatinin
v krvi během
zahájení
léčby**,b
Zvýšená
močovina v
krvi**
Snížená
tělesná
hmotnost**

aTabulka ukazuje 24týdenní (krátkodobé) údaje bez ohledu na kompenzaci glykemie.
bViz odpovídající odstavec níže uvádějící další informace.
cVulvovaginitida, balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované
preferenční termíny: vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce
pohlavních orgánů, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza,
genitální infekce, infekce mužských pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální infekce,
absces vulvy.
dInfekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny seřazené podle frekvence hlášení: infekce
močových cest, cystitida, infekce močových cest vyvolané bakterií Escherichia, infekce močopohlavních cest,
pyelonefritida, trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida.
eObjemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace,
hypovolémie, hypotenze.
fPolyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
gPrůměrná změna hematokritu proti výchozí hodnotě byla 2,30 % pro dapagliflozin 10 mg vs. -0,33 % pro
placebo. Hodnoty hematokritu > 55 % byly hlášeny u 1,3 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg vs. 0,4 %
u subjektů, kterým było podáváno placebo.
hPrůměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo byla: celkový
cholesterol 2,5 % vs. 0,0 %; HDL cholesterol 6,0 % vs 2,7 %; LDL cholesterol 2,9 % vs. -1,0 %; triacylglyceroly
–2,7 % vs. -0,7 %.
iViz bod 4.4.
jNežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování. Vyrážka zahrnuje následující preferenční
termíny, které jsou uvedeny v pořadí podle frekvence výskytu v klinických studiích: vyrážka, generalizovaná
vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka, vezikulární
vyrážka a erytematózní vyrážka. V klinických studiích kontrolovaných placebem a s aktivní kontrolou
(dapagliflozin, n = 5936, všechny kontroly, n = 3403) byla frekvence výskytu vyrážky podobná u dapagliflozinu
(1,4 %), resp. u všech kontrol (1,4 %).
kHlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ u pacientů s diabetem 2. typu (studie DECLARE). Frekvence
je uvedena na základě ročního výskytu.
*Hlášené u ≥ 2 % subjektů a o ≥ 1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve
srovnání s placebem.
**Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně související nebo související se studijní léčbou a
hlášené u ≥ 0,2 % subjektů a o ≥ 0,1 % častěji a alespoň u 3 subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10 mg ve
srovnání s placebem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná
infekční onemocnění pohlavních orgánů u 5,5 %, resp. 0,6 % subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Většina infekcí byla lehkých až středně závažných a odpovídala na
úvodní standardní léčebné opatření a vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce
byly častěji hlášeny u žen (8,4 %, resp. 1,2 % pro dapagliflozin, resp. placebo) a u subjektů s infekcí v
anamnéze byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byl počet pacientů se závažnými nežádoucími příhodami genitálních infekcí
malý a vyvážený: 2 pacienti v každé skupině s dapagliflozinem a placebem.

Ve studii DAPA-HF nehlásil žádný pacient závažné nežádoucí příhody genitálních infekcí ve skupině
s dapagliflozinem a ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem bylo 7 (0,3 %) pacientů s
nežádoucími příhodami genitálních infekcí, které vedly k přerušení léčby, a ve skupině s placebem
nebyl žádný takový pacient.

Ve studii DAPA-CKD byli ve skupině s dapagliflozinem 3 (0,1%) pacienti se závažnými nežádoucími
účinky genitálních infekcí a žádný ve skupině s placebem. Ve skupině s dapagliflozinem byli 3 (0,1%)
pacienti s nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí a žádný ve
skupině s placebem. Závažné nežádoucí účinky genitálních infekcí nebo nežádoucí účinky vedoucí k
ukončení léčby v důsledku genitálních infekcí nebyly hlášeny u žádných pacientů bez diabetu.

Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy
gangrény (viz bod 4.4).

Ve studii DECLARE u 17160 pacientů s diabetem 2. typu a střední dobou expozice 48 měsíců bylo
hlášeno celkem 6 případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5 ve
skupině s placebem.

Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané v klinických studiích s diabetem.

Ve studiích s dapagliflozinem v monoterapii, při přidání k metforminu nebo při přidání k sitagliptinu
(s metforminem nebo bez metforminu) byla frekvence menších hypoglykemických epizod v léčebných
skupinách podobná (< 5 %), včetně placeba až do 102 týdnů léčby. Větší hypoglykemické příhody
byly v rámci všech studií méně časté a srovnatelné ve skupinách léčených dapagliflozinem nebo
placebem. Ve studiích se současným podáváním derivátu sulfonylmočoviny a/nebo inzulinu byla vyšší
frekvence hypoglykemie (viz bod 4.5).

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán ke glimepiridu, byly menší hypoglykemické epizody v
týdnech 24 a 48 častěji hlášeny ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg plus glimepirid (6,0 %, resp.
7,9 %) než ve skupině placebo plus glimepirid (2,1 %, resp. 2,1 %).

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k inzulinu, byly závažné hypoglykemické epizody hlášeny
u 0,5 %, resp. 1,0 % subjektů léčených dapagliflozinem 10 mg plus inzulin v týdnu 24, resp. týdnu a u 0,5 % subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin v týdnu 24, resp. 104. Menší
hypoglykemické epizody v týdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u 40,3 %, resp. 53,1 % subjektů, kterým
byl podáván dapagliflozin 10 mg plus inzulin a u 34,0 %, resp. 41,6 % subjektů, kterým bylo
podáváno placebo plus inzulin.

Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán k metforminu a derivátu sulfonylmočoviny po dobu až týdnů, nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykemie. Menší hypoglykemické epizody byly
hlášeny u 12,8 % subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny, a u 3,7 % subjektů, kterým byl podáváno placebo plus metformin a derivát
sulfonylmočoviny.

Ve studii DECLARE nebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbě
dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u 58 (0,7 %)
pacientů léčených dapagliflozinem a u 83 (1,0 %) pacientů léčených placebem.

Ve studii DAPA-HF byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 4 (0,2 %) pacientů ve skupině s
dapagliflozinem i ve skupině pacientů s placebem a tyto příhody byly pozorovány pouze u pacientů s
onemocněním diabetes mellitus 2. typu.

Ve studii DAPA-CKD byly závažnější příhody hypoglykemie hlášeny u 14 (0,7 %) pacientů ve
skupině s dapagliflozinem a u 28 (1,3 %) pacientů ve skupině s placebem a tyto příhody byly
pozorovány pouze u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu.

Objemová deplece
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly nežádoucí účinky s podezřením na objemovou
depleci (zahrnující hlášení dehydratace, hypovolémie nebo hypotenze) hlášeny u 1,1 %, resp. 0,7 %
subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Závažné nežádoucí účinky se
objevily u < 0,2 % subjektů a byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10 mg a placebo (viz bod
4.4).

Ve studii DECLARE byl počet příhod s podezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami
vyvážený: 213 (2,5 %), resp. 207 (2,4 %) ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem. Závažné
nežádoucí příhody byly hlášeny u 81 pacientů (0,9 %), resp. u 70 pacientů (0,8 %) ve skupině s
dapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a v rámci
podskupin věk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
(ACE-I)/blokátorů receptorů typu 1 pro angiotensin II (ARB). U pacientů s výchozí hodnotu eGFR <
60 ml/min/1,73 m2 bylo 19 závažných příhod podezřelých z objemové deplece ve skupině s
dapagliflozinem a 13 příhod ve skupině s placebem.

Ve studii DAPA-HF byla suspektní objemová deplece hlášena u 170 pacientů (7,2 %) ve skupině na
dapagliflozinu a u 153 pacientů (6,5 %) ve skupině na placebu. Ve skupině na dapagliflozinu było
méně pacientů se závažnými projevy suspektní objemové deplece (23 [1,0 %]) ve srovnání se
skupinou na placebu (38 [1,6 %]). Výsledky byly podobné bez ohledu na přítomnost onemocnění
diabetem na začátku léčby a bez ohledu na výchozí hodnotu eGFR.

Ve studii DAPA-CKD byla suspektní objemová deplece hlášena u 120 pacientů (5,6%) ve skupině na
dapagliflozinu a u 84 pacientů (3,9 %) ve skupině na placebu. Ve skupině na dapagliflozinu bylo se
závažnými projevy suspektní objemové deplece 16 pacientů (0,7 %) a ve skupině na placebu jich bylo
15 (0,7 %).

Diabetická ketoacidóza u pacientů diabetes mellitus 2. typu
Ve studii DECLARE se střední dobou expozice 48 měsíců, byly hlášeny příhody DKA u 27 pacientů
ve skupině léčené dapagliflozinem 10 mg a u 12 pacientů ve skupině s placebem. Příhody se
vyskytovaly rovnoměrně po celou dobu studie. Z 27 pacientů s příhodami DKA ve skupině s
dapagliflozinem bylo v čase příhody 22 pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro
výskyt DKA byly očekávané pro populaci s diabetes mellitus 2. typu (viz bod 4.4).

Ve studii DAPA-HF byly hlášeny případy DKA u 3 pacientů s diabetes mellitus 2. typu ve skupině na
dapagliflozinu a žádný případ ve skupině na placebu.

Ve studii DAPA-CKD nebyl hlášen žádný případ DKA ve skupině pacientů na dapagliflozinu a byly
hlášeny případy DKA u 2 pacientů s diabetes mellitus 2.typu ve skupině na placebu.

Infekce močových cest
V souhrnné analýze 13 bezpečnostních studií byly infekce močových cest častěji hlášeny u
dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem (4,7 %, resp. 3,5 %; viz bod 4.4). Většina infekcí była
lehká až středně závažná a subjekty hodnocení reagovaly na úvodní podávání standardní léčby a
vzácně došlo k přerušení léčby dapagliflozinem. Tyto infekce byly častější u žen a u subjektů s
předchozí anamnézou byla vyšší pravděpodobnost rekurence infekce.

Ve studii DECLARE byly hlášeny závažné příhody infekcí močových cest méně často u
dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem, 79 (0,9 %) příhod, resp. 109 (1,3 %) příhod.

Ve studii DAPA-HF byly u 14 pacientů (0,6 %) hlášeny závažné nežádoucí příhody infekcí močových
cest ve skupině na dapagliflozinu a u 17 pacientů (0,7 %) ve skupině na placebu. Ve skupině na
dapagliflozinu i ve skupině na placebu bylo 5 pacientů (0,2 %), u kterých infekce močových cest vedla
k přerušení léčby.

Ve studii DAPA-CKD byly u 29 pacientů (1,3 %) hlášeny závažné nežádoucí příhody infekcí
močových cest ve skupině na dapagliflozinu a u 18 pacientů (0,8 %) ve skupině na placebu. Ve
skupině na dapagliflozinu bylo 8 pacientů (0,4 %), u kterých infekce močových cest vedla k přerušení
léčby a ve skupině na placebu byly tyto případy hlášeny u 3 pacientů (0,1 %). Počty pacientů bez
diabetu, kteří hlásili závažné nežádoucí příhody infekcí močových cest nebo nežádoucích příhod
vedoucích k ukončení léčby kvůli infekcím močových cest, byly mezi léčebnými skupinami podobné
(6 [0,9%] oproti 4 [0,6%] pro závažné nežádoucí příhody a 1 [ 0,1%] oproti 0 u nežádoucích příhod
vedoucích k ukončení léčby ve skupinách s dapagliflozinem, resp. s placebem).

Zvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny (např. snížená renální
clearance kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin v krvi a snížená glomerulární filtrační
rychlost). V souhrnné bezpečnostní analýze 13 studií byly takto seskupené nežádoucí účinky hlášeny u
3,2 %, resp. 1,8 % pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. U pacientů s
normální funkcí ledvin nebo lehkým poškozením funkce ledvin (výchozí hodnota eGFR ≥ ml/min/1,73 m2) bylo toto seskupení nežádoucích účinků hlášeno u 1,3 %, resp. 0,8 % pacientů, kteří
užívali dapagliflozin 10 mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější u pacientů s výchozí
hodnotou eGFR ≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 (18,5 % u dapagliflozin 10 mg vs. 9,3 % u placeba).

Další vyšetření pacientů, u kterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že u většiny z
nich došlo ke změně sérového kreatininu ≤ 0,5 mg/100 ml proti výchozí hodnotě. Tento vzestup
kreatininu byl obvykle přechodný v průběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby.

Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty s poruchou funkce ledvin (eGFR nižší než
60 ml/min/1,73 m2), klesala hodnota eGFR v čase v obou léčebných skupinách. Po 1 roce byla
průměrná hodnota eGFR mírně nižší a po 4 letech byla průměrná hodnota eGFR mírně vyšší ve
skupině s dapagliflozinem ve srovnání se skupinou s placebem.

Ve studii DAPA-HF se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem, tak
ve skupině s placebem. Počáteční pokles průměrné hodnoty eGFR byl -4,3 ml/min/1,73 m2 ve skupině
s dapagliflozinem a -1,1 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 20 měsících byla změna eGFR
mezi léčebnými skupinami od výchozí hodnoty podobná: -5,3 ml/min/1,73 m2 pro dapagliflozin a -4,ml/min/1,73 m2 pro placebo.

Ve studii DAPA-CKD se v průběhu času snižovala hodnota eGFR jak ve skupině s dapagliflozinem,
tak ve skupině s placebem. Počáteční pokles (den 14) průměrné hodnoty eGFR był -4,0 ml/min/1,m2 ve skupině s dapagliflozinem a -0,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem. Po 28 měsících byla
změna eGFR od výchozí hodnoty -7,4 ml/min/1,73 m2 ve skupině s dapagliflozinem a -8,ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil dapagliflozinu pozorovaný v klinické studii u dětí ve věku 10 let a starších s
diabetes mellitus 2. typu (viz bod 5.1) byl podobný profilu pozorovanému v klinických studiích u
dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Dapagliflozin nevykazuje žádnou toxicitu u zdravých subjektů po podání jednotlivých dávek až mg (50násobek maximální doporučené dávky pro člověka). Subjekty hodnocení měly detekovatelnou
glukózu v moči po dobu závislou na podané dávce (alespoň 5 dnů po podání dávky 500 mg), nebyla
hlášena dehydratace, hypotenze nebo elektrolytová nerovnováha ani žádný klinicky významný vliv na
interval QTc. Výskyt hypoglykemie byl podobný jako u placeba. V klinických studiích u zdravých
dobrovolníků a subjektů s diabetem 2. typu, kterým byly podávány dávky až 100 mg (10násobek
doporučené denní dávky pro člověka) jednou denně po dobu 2 týdnů byl výskyt hypoglykemie mírně
vyšší než u placeba a bez závislosti na podávané dávce. Frekvence nežádoucích příhod včetně
dehydratace nebo hypotenze byla podobná jako u placeba a nebyly zjištěny žádné na dávce závislé
klinicky významné změny laboratorních hodnot včetně sérových elektrolytů a biologických ukazatelů
funkce ledvin.

V případě předávkování je třeba zahájit vhodnou podpůrnou léčbu podle klinického stavu pacienta.
Možnost odstranění dapagliflozinu hemodialýzou nebyla studována.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru (SGLT2), ATC kód: A10BK
Mechanismus účinku

Dapagliflozin je velmi účinný (Ki 0,55 nM), selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2.

Inhibice SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu v proximálním
renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy
močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který
zvyšuje tubulo-glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To v kombinaci s
osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení
(preload) i dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a zachování funkce
ledvin. Mezi další účinky patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Přínosy
dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouze na
pacienty s diabetem, jak bylo prokázáno ve studiích DAPA-HF a DAPA-CKD.

Dapagliglozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje
reabsorpci glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Toto vylučování glukozy
(glukosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový
interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanizmem
ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin
nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu
glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku
inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostazy
hodnotícím funkci beta buněk (HOMA beta-cell).

SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro
glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1400krát selektivnější pro SGLTnež pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy.

Farmakodynamické účinky
U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování
glukózy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetes mellitus 2. typu bylo pozorováno
vylučování přibližně 70 g glukózy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) po podávání
dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán u
subjektů s diabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg po dobu 2 let.

Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem 2. typu je též
výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem 2.
typu léčených dapagliflozinem 10 mg bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den.
Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči,
které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.

Přechodně (po dobu 3-7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a było
doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení
sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l (-0,87 až – 0,33 mg/ml).

Klinická účinnost a bezpečnost

Diabetes mellitus 2. typu

Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení
kardiovaskulární a renální morbidity a mortality.

Bylo provedeno čtrnáct dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií u
7056 dospělých subjektů s diabetes mellitus 2. typu za účelem zhodnocení účinnosti na glykemii a
bezpečnosti přípravku Forxiga; dapagliflozin byl v těchto studiích podáván celkem 4737 subjektům.
Ve 12 studiích byla doba léčby 24 týdnů, v 8 studiích s dlouhodobým pokračováním v rozmezí od do 80 týdnů (až do celkové doby trvání studie 104 týdnů), jedna studie s 28týdenní dobou léčby a
jedna studie trvala 52 týdnů s dlouhodobým prodloužením studie o 52 a 104 týdnů (celková doba
trvání studie 208 týdnů). Průměrná doba trvání diabetu byla v rozmezí 1,4 až 16,9 roku. Padesát
procent (50 %) subjektů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 11 % středně těžkou poruchu funkce
ledvin. 51 % subjektů byli muži, 84 % subjektů běloši, 8 % asiaté, 3 % černoši a 3 % subjektů jiné
rasy. Osmdesát jedna procent (81 %) subjektů mělo index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 27. Dále były
provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s neadekvátně kontrolovaným
diabetem a hypertenzí.

Byla provedena studie kardiovaskulárních „outcomes“ (DECLARE) s dapagliflozinem 10 mg ve
srovnání s placebem u 17160 pacientů s diabetem 2. typu, kteří měli nebo neměli potvrzené
kardiovaskulární onemocnění, aby se vyhodnotil účinek na kardiovaskulární a renální příhody.

Kontrola glykemie
Monoterapie
U subjektů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě zaslepená
placebem kontrolovaná 24týdenní studie (s dalším obdobím rozšíření) ke zhodnocení bezpečnosti a
účinnosti dapagliflozinu v monoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denně vedla ke statisticky
významnému (p < 0,0001) snížení HbA1c ve srovnání s placebem (Tabulka 2).

V období rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne 102 (-0,61 %, resp. -0,17 % po
úpravě průměrné změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo).

Tabulka 2. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) placebem kontrolované studie s dapagliflozinem
vmonoterapii.

Monoterapie
Dapagliflozin 10 mg Placebo
Nb 70 HbA1c (%)
Výchozí (průměr) 8,01 7,Změna od výchozí hodnotyc -0,89 -0,Rozdíl ve srovnání s placebemc -0,66*
(95 % CI) (-0,96; -0,36)
Subjekty (%), které dosáhly:
HbA1c < 7 %
Po úpravě na výchozí hodnotu 50,8§ 31,Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí (průměr) 94,13 88,Změna ve srovnání s výchozí
hodnotouc
-3,16 -2,Změna proti placebuc -0,97
(95 % CI) (-2,20; 0,25)
aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravku
v krátkodobém dvojitě zaslepeném uspořádání
cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu
*hodnota p < 0,0001 proti placebu
§Nebylo hodnoceno z pohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních
cílových parametrů.

Přídavná kombinovaná léčba
V 52týdenní klinické studii non-inferiority s aktivní kontrolou (s prodloužením studie o 52 a týdnů) byl u subjektů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %) hodnocen
dapagliflozin jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s derivátem sulfonylmočoviny (glipizid).
Ve srovnání s glipizidem výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c v týdnu 52 (non-
inferioritu) ve srovnání s výchozí hodnotou (Tabulka 3). Ve 104. týdnu byla upravená průměrná
změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou –0,32 % pro dapagliflozin a –0,14 % pro glipizid. V
208. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c –0,10 % pro dapagliflozin a 0,20 % pro glipizid. V
52. týdnu, resp. 104. týdnu, resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem (3,5 %, resp. 4,%, resp. 5,0 %) zaznamenán významně menší podíl subjektů s alespoň jednou příhodou hypoglykemie
ve srovnání se skupinou léčenou glipizidem (40,8 %, resp. 47,0 %, resp. 50 %). Ve 104. týdnu, resp.
208. týdnu zůstávalo ve studii 56,2 %, resp. 39,7 % subjektů léčených dapagliflozinem a 50,0 %, resp.
34,6 % subjektů léčených glipizidem.

Tabulka 3. Výsledky v 52. týdnu (LOCFa) v klinické studii s aktivní kontrolou srovnávající
dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbu k metforminu

Parametr Dapagliflozin
+ metformin
Glipizid
+ metformin
Nb 400 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 7,69 7,Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc -0,52 -0,Rozdíl vs. glipizid + metforminc 0,00d
(95 % CI) (-0,11; 0,11)
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 88,44 87,Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc -3,22 1,Rozdíl vs. glipizid + metforminc -4,65*
(95 % CI) (-5,14; -4,17)
aLOCF: Poslední provedené sledování
bRandomizované a léčené subjekty s výchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dNení inferiorní vůči glipizid + metformin
*hodnota p < 0,
Ve 24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu
jako přídavné léčby k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu
(s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno
placebo (p < 0,0001; Tabulky 4, 5 a 6).

Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24. týdnu ve studiích s kombinovanou léčbou (glimepirid a
inzulin) s 48týdenními údaji (glimepirid) a až 104týdenními údaji (inzulin). Pokud byl dapagliflozin
10 mg, resp. placebo přidáván k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla upravená
průměrná změna ve 48. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou –0,30 %, resp. 0,38 %. Ve studii přidání
k metforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102. týdnu (-0,78 %, resp. 0,02 % pro upravenou
průměrnou změnu ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo). Ve 104.
týdnu pro inzulin (s nebo bez dalších perorálních léčivých přípravků snižujících hladinu glukózy) bylo
upravená průměrná změna snížení HbA1c –0,71 %, resp. –0,06 % pro dapagliflozin 10 mg, resp.
placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu u subjektů léčených dapagliflozinem mg ve srovnání s výchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76 IU/den. V placebo skupině bylo ve
48. týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o 10,5 IU/den, resp. 18,3 IU/den ve
srovnání s výchozí hodnotou (průměrná střední dávka 84, resp. 92 IU/den). Podíl subjektů
pokračujících ve studii ve 104. týdnu byl ve skupině s dapagliflozinem 10 mg 72,4 %, resp. 54,8 % v
placebové skupině.

Tabulka 4. Výsledky 24týdenních (LOCFa) placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem
přidaným k metforminu nebo sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu)

Kombinace přidání k
Metformin1 Inhibitor DPP-(sitagliptin2) ±
metformin Dapagliflozin
10 mg
Placebo Dapagliflozin
10 mg
Placebo
Nb 135 137 223 HbA1c (%)
Výchozí hodnota
(průměr)
7,92 8,11 7,90 7,Změna vs. výchozí
hodnotac
-0,84 -0,30 -0,45 0,Rozdíl vs. placeboc -0,54* -0,48*
(95 % CI) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34)
Subjekty (%), které
dosáhly:

HbA1c < 7 %
Upraveno na výchozí
hodnotu
40,6** 25,9
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota
(průměr)
86,28 87,74 91,02 89,Změna vs. výchozí
hodnotac
-2,86 -0,89 -2,14 -0,Rozdíl vs. placeboc -1,97* -1,89*
(95 % CI) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40)
1Metformin ≥ 1500 mg/den
2Sitagliptin 100 mg/den
aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené
klinické studii v krátkodobé dvojitě zaslepené části
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
*hodnota p < 0,0001 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p < 0,05 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy

Tabulka 5. Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií s dapagliflozinem
přidaným k derivátu sulfonylmočoviny (glimepirid) nebo metforminu a derivátu
sulfonylmočoviny

Kombinace přidání k
Derivát sulfonylmočoviny
(glimepirid1)
Derivát sulfonylmočoviny +
metformin Dapagliflozin
10 mg
Placebo Dapagliflozin
10 mg
Placebo
Na 151 145 108 HbA1c (%)b
Výchozí hodnota (průměr) 8,07 8,15 8,08 8,Změna vs. výchozí
hodnotac
-0,82 -0,13 -0,86 -0,Rozdíl vs. placeboc -0,68* -0,69*
(95 % CI) (-0,86; -0,51) (-0,89; -0,49)
Subjekty (%), které
dosáhly:

HbA1c < 7 %(LOCF)d
Upraveno na výchozí
hodnotu
31,7** 13,0 31,8* 11,Tělesná hmotnost (kg)
(LOCF)d

Výchozí hodnota (průměr) 80,56 80,94 88,57 90,Změna vs. výchozí
hodnotac
-2,26 -0,72 -2,65 -0,Rozdíl vs. placeboc -1,54* -2,07*
(95 % CI) (-2,17; -0,92) (-2,79; -1,35)
1Glimepirid 4 mg/den
2Metformin (léková forma s okamžitým nebo postupným uvolňováním) ≥ 1500 mg/den plus maximálně
tolerovaná dávka, která musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu
nejméně 8 týdnů před zařazením do studie.
aRandomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotou a alespoň jednou další hodnotou měření účinnosti
bSloupce 1 a 2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF (viz vysvětlivka d); sloupce 3 a 4, HbA1c analyzovaná za
použití LRM (viz vysvětlivka e)
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů)
eLRM: Longitudinální analýza opakovaných měření
*p-hodnota < 0,0001 versus placebo + perorální přípravek(ky) snižující hladinu glukózy

Tabulka 6. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) v placebem kontrolované klinické studii s
dapagliflozinem v kombinaci s inzulinem (samotným nebo v kombinaci s přípravky snižujícími
hladinu glukózy)

Parametr Dapagliflozin 10 mg
+ inzulin± perorální přípravky
snižující hladinu glukózyPlacebo
+ inzulin± perorální přípravky
snižující hladinu
glukózyNb 194 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 8,58 8,Změna vs. výchozí hodnotac -0,90 -0,Rozdíl vs. placeboc -0,60*
(95 % CI) (-0,74; -0,45)
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 94,63 94,Změna vs. výchozí hodnotac -1,67 0,Rozdíl vs. placeboc -1,68*
(95 % CI) (-2,19; -1,18)
Průměrná denní dávka inzulinu (IU)1
Výchozí hodnota (průměr) 77,96 73,Změna vs. výchozí hodnotac -1,16 5,Rozdíl vs. placeboc -6,23*
(95 % CI) (-8,84; -3,63)
Subjekty s průměrným snížením denní
dávky inzulinu alespoň o 10 % (%)

19,7**

11,aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním nebo v době první titrace inzulinu směrem nahoru, pokud
bylo třeba)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě
zaslepeném uspořádání v průběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivého přípravku snižujícího hladinu
glukózy
*hodnota p < 0,0001 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p < 0,05 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy
1Režimy titrace inzulinu směrem nahoru (včetně krátkodobě účinného, středně dlouhodobě účinného a
základního inzulinu) byly možné pouze tehdy, pokud subjekty splnily předem definovaná kritéria FPG.
2Na počátku bylo 50 % subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50 % bylo na 1 nebo 2 perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy v kombinaci s inzulinem: z této druhé skupiny bylo 80 % na samotném metforminu,
12 % na metforminu v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy.

V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů
Celkem 1236 dříve neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou diabetu 2. typu (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤
12 %) se zúčastnilo dvou studií s aktivní kontrolou trvajících 24 týdnů, které hodnotily účinnost a
bezpečnost dapagliflozinu (5 mg nebo 10 mg) v kombinaci s metforminem u dříve neléčených
pacientů ve srovnání s léčbou jednotlivými léčivými látkami.

Léčba dapagliflozinem 10 mg v kombinaci s metforminem (až 2000 mg denně) přinesla významné
zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s podáváním jednotlivých složek (Tabulka 7) a vedla k vyššímu
snížení plazmatické glukózy nalačno (FPG) (ve srovnání s podáváním jednotlivých složek) a tělesné
hmotnosti (ve srovnání s metforminem).

Tabulka 7 Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) ve studii s aktivní kontrolou kombinované léčby
dapagliflozinem a metforminem u dříve neléčených pacientů


Parametr
Dapagliflozin
10 mg +
Dapagliflozin
10 mg
Metformin
Metformin
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 9,10 9,03 9,Změna ve srovnání s výchozí
hodnotouc
-1,98 -1,45 -1,Rozdíl ve srovnání s
dapagliflozinemc
-0,53*
(95 % CI) (-0,74; -0,32)
Rozdíl ve srovnání s
metforminemc
-0,54* -0,01
(95 % CI) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20)
aLOCF: poslední provedené sledování (před záchrannou léčbou pro potřebné pacienty)
bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léčivého
přípravku během krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
*Hodnota p < 0,
Kombinovaná léčba s exenatidem s prodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a
exenatidu s prodlouženým uvolňováním (agonista receptoru GLP-1) se samotným dapagliflozinem,
resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním u subjektů s nedostatečnou kontrolou
glykemie na samotném metforminu (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %). Všechny léčebné skupiny zaznamenaly
snížení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Skupina s kombinovanou léčbou
dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty
HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání s podáním samotného dapagliflozinu, resp. s podáním
samotného exenatidu s prodlouženým účinkem (Tabulka 8).

Tabulka 8. Výsledky jedné 28týdenní studie s dapagliflozinem a exenatidem s prodlouženým
uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem s
prodlouženým uvolňováním, v kombinaci s metforminem (intent to treat pacienti)





Parametr
Dapagliflozin 10 mg
QD
+
exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin 10 mg
QD
+
placebo QW
Exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
+
placebo QD
N 228 230 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 9,29 9,25 9,Změna vs. výchozí
hodnotaa
-1,98 -1,39 -1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání s výchozí
hodnotou pro kombinaci a
samotný léčivý přípravek
(95 % CI)





-0,59*


-0,38**
(-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13)
Subjekty, které dosáhly
HbA1c < 7 % 44,7 19,1 26,Tělesná váha (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 92,13 90,87 89,Změna ve srovnání
s výchozí hodnotoua
-3,55 -2,22 -1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání s výchozí
hodnotou pro kombinaci a





-1,33*


-2,00*
samotny léčivý přípravek
(95 % CI)
(-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20)
QD = jednou denně, QW = jednou týdně, N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti
aUpravené průměry nejmenších čtverců (LS průměry) a rozdíl(y) léčebných skupin pro změnu ve srovnání
s výchozí hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu s opakovaným měřením
(MMRM) zahrnujícím léčbu, oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c (< 9,0 % nebo ≥ 9,0 %), týden a
interakci podle týdne léčby jako fixní faktory a výchozí hodnoty jako kovariační faktory.
*p < 0,001, **p < 0,Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým přípravkem.

Hladina plazmatické glukózy nalačno
Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo po přidání k metforminu, glimepiridu, metforminu a
derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu vedla ke
statisticky významnému snížení FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až –21,7 mg/100 ml] ve srovnání s
placebem (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/100 ml]. Tento účinek byl pozorován 1. týden a udržel
se ve studiích trvajících 104 týdny.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k
významně většímu snížení FPG ve 28. týdnu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) ve srovnání se samotným
dapagliflozinem -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) p < 0,001), resp. samotným exenatidem -2,54 mmol/l (-
45,8 mg/dl) (p < 0,001).

Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) ve srovnání s -0,27 mmol/l
(-4,87 mg/dl) pro placebo (p = 0,001).

Postprandiální hladina glukózy
Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení
hladiny glukózy 2 hodiny po jídle po 24 týdnech a účinek se udržel i po 48 týdnech.

Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) vedla po
24 týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle a byla trvalá i po 48 týdnech.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla ve 28.
týdnu k významně většímu snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle ve srovnání s
kterýmkoli léčivým přípravkem samotným.

Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, glimepiridu,
metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo
insulinu vedla ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24 týdnech (p < 0,0001,
Tabulky 4 a 5). Po 48 týdnech byl rozdíl mezi dapagliflozinem přidaným k sitagliptinu (s
metforminem nebo bez metforminu) ve srovnání s placebem –2,22 kg. Tyto účinky byly trvalé v
dlouhodobých studiích. Po 102 týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavné léčby k metforminu
ve srovnání s placebem, resp. jako přídavné léčby k inzulinu –2,14, resp. –2,88 kg.

Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu ve studii non-inferiority s aktivní kontrolou
vedlo k významnému snížení tělesné hmotnosti o –4,65 kg po 52 týdnech ve srovnání s glipizidem (p
< 0,0001, Tabulka 3), které bylo trvalé po 104 a 208 týdnech (-5,06 kg, resp. –4,38 kg).

Kombinace dapagliflozinu 10 mg a exenatidu s prodlouženým uvolňováním prokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným (Tabulka 8).

Ve 24týdenní klinické studii se 182 diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie
(DXA) k hodnocení složení těla bylo u kombinace dapagliflozin 10 mg plus metformin ve srovnání s
placebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného
metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. V podstudii za použití zobrazení
magnetickou rezonancí vedla léčba přípravkem Forxiga plus metformin k číselnému snížení viscerální
tukové tkáně ve srovnání s léčbou placebem plus metformin.

Krevní tlak
V předem specifikované celkové analýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba
dapagliflozinem 10 mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve
srovnání s výchozí hodnotou o –3,7 mmHg, resp. o –1,8 mmHg vs. –0,5 mmHg, resp. –-0,5 mmHg ve
skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104 týdnů.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k
významně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28. týdnu (-4,3 mmHg) ve srovnání se
samotným dapagliflozinem (-1,8 mmHg, p < 0,05), resp. samotným exenatidem s prodlouženým
uvolňováním (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1062 pacientů s neadekvátně
kontrolovaným diabetem typu 2 a hypertenzí (bez ohledu na prováděnou stabilní léčbu ACE inhibitory
nebo blokátory receptoru pro angiotenzin v jedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum v další studii) léčeno dapagliflozinem 10 mg nebo
placebem. Léčba dapagliflozinem 10 mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla v týdnu 12 u obou
studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo v průměru
o 3,1, resp. 4,3 mmHg.

Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku v sedě ve 24. týdnu: -4,8 mmHg ve srovnání s
-1,7 mmHg pro placebo (p < 0,05).

Kontrola glykemie u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < ml/min/1,73 m2)
Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až <
60 ml/min/1,73 m2, kteří měli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči.
Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (Tabulka
9).

Tabulka 9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem s eGFR
≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 ve 24. týdnu

Dapagliflozina 10 mg Placeboa
Nb 159 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 8,35 8,Změna od výchozí hodnotyb -0,37 -0,Rozdíl od placebab -0,34*
(95 % CI) (-0,53; -0,15)
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 92,51 88,Procentuální změna od výchozí
hodnotyc
-3,42 -2,Rozdíl v procentuální změně
od placebac -1,43*

(95 % CI) (-2,15; -0,69)
aMetformin nebo metformin hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u 69,4 %, resp. 64,0 % pacientů na
dapagliflozinu, resp. placebu.
bPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
cOdvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu
*p < 0,
Pacienti s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9 %
Podle předem specifikované analýzy subjektů s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % vedla léčba
dapagliflozinem 10 mg v monoterapii ke statisticky významnému snížení HbA1c ve 24. týdnu
(upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě: - 2,04 %, resp. 0,19 % pro dapagliflozin 10 mg,
resp. placebo) a jako přídavná léčba k metforminu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě:
- 1,32 %, resp. - 0,53 % pro dapagliflozin, resp. placebo).

Kardiovaskulární a renální „outcomes“
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ (DECLARE) byla mezinárodní multicentrická
randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění
vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin
přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další
kardiovaskulární rizikové faktory (věk ≥ 55 let u mužů nebo ≥ 60 let u žen a jeden nebo více dalších
rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabáku) nebo potvrzené
kardiovaskulární onemocnění.

Z celkového počtu 17160 randomizovaných pacientů mělo 6974 pacientů (40,6 %) potvrzené
kardiovaskulární onemocnění a 10186 pacientů (59,4%) nemělo potvrzené kardiovaskulární
onemocnění. 8582 pacientů bylo randomizováno do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8578 pacientů
do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let (medián).

Průměrný věk studované populace byl 63,9 let; 37,4 % ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo
diabetes po dobu ≤ 5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 % a
průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m2.

Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR była
85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 30,3 % pacientů
mělo mikro- nebo makroalbuminurii (UACR ≥ 30 až ≤ 300 mg/g nebo > 300 mg/g).

Na začátku studie většina pacientů (98 %) užívala jeden nebo více léčivých přípravků k léčbě diabetu
včetně metforminu (82 %), inzulinu (41 %) a derivátů sulfonylmočoviny 43 %.

Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda (MACE) a čas do první složené příhody
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými
parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.

Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem u složeného parametru
úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody
(jednostranná hodnota p < 0,001).

Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (Obrázek 1). Rozdíl v
léčebném účinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěn pro úmrtí z
kardiovaskulárních příčin (Obrázek 2).

Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním
selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách
zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin (eGFR) a region.

Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních
příčin


Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti.

Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na Obrázku 2. Pro
MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p = 0,172). Složený
renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační
vyšetřovací metody.

Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp.
sekundární cílové parametry a jejich komponenty


Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na eGFR < ml/min/1,73 m2 a/nebo konečné stádium onemocnění ledvin (dialýza ≥ 90 dnů nebo transplantace ledvin,
potvrzená hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 trvale) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin.
Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé
komponenty jsou nominální. Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první
příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé
komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném
cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti

Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocnění ledvin a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi
skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR,
konečným stádiem onemocnění ledvin a úmrtím z renálních příčin (Obrázek 2).

Poměr rizik (HR) pro dobu do nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stádium onemocnění ledvin a
úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem.

Dále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie (HR 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) a vedl k větší
regresi makroalbuminurie (HR 1,82 [95 % CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem.

Srdeční selhání

Dapagliflozin a prevence nežádoucích „outcomes“ srdečního selhání (DAPA-HF) byla mezinárodní
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů se srdečním
selháním (New York Heart Association [NYHA] funkční třída II-IV) se sníženou ejekční frakcí
(ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤ 40 %) a zkoumala výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin a
zhoršení srdečního selhání, k určení vlivu dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud je
dapagliflozin přidán k standardní základní léčbě.

Z 4744 pacientů bylo 2373 pacientů randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a pacientů do skupiny s placebem a obě skupiny byly sledovány po dobu 18 měsíců (medián).
Průměrný věk studované populace byl 66 let, muži tvořili 77 %.

Na začátku léčby bylo 67,5 % pacientů klasifikováno jako NYHA II, 31,6 % pacientů jako III a 0,9 %
pacientů jako NYHA IV, medián LVEF byl 32 %, 56 % srdečních selhání bylo z ischemických příčin,
36 % srdečních selhání z neischemických příčin a 8 % srdečních selhání bylo neznámé etiologie.

V každé léčebné skupině mělo 42 % pacientů v anamnéze diabetes mellitus 2. typu a další 3 %
pacientů v každé skupině byli klasifikováni jako pacienti s diabetes mellitus 2. typu na základě HbA1c
≥ 6,5 % při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně; 94 % pacientů bylo
léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem neprilysinu receptoru pro angiotensin (ARNI, 11 %), 96 %
pacientů bylo léčeno betablokátorem, 71 % pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidních
receptorů (MRA), 93 % pacientů bylo léčeno diuretikem a 26 % pacientů mělo implantabilní
zdravotnický prostředek (s defibrilační funkcí).

Do studie byli zařazení pacienti s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota eGFR była ml/min/1,73 m2, 41 % pacientů mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 15 % pacientů mělo eGFR < ml/min/1,73 m2.

Úmrtí z kardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání
Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci primárního složeného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro
srdeční selhání (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Účinek byl pozorován brzy a přetrvával po
celou dobu trvání studie (Obrázek 3).

Obrázek 3: Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny,
hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání


Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na
pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních
diuretik).
Pacienti v riziku je počet pacientů v riziku na začátku období.

Všechny tři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě v léčebném
účinku (Obrázek 4). Vyskytlo se několik urgentních příjmů pro srdeční selhání.

Obrázek 4 Vlivy léčby na primární složený cílový parametr, na jeho složky a na úmrtí ze všech
příčin


Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na
pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních
diuretik).
Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičítá
se k počtu příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů s příhodou na 100 pacientoroků.
„p“ pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty.

Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací pro srdeční selhání (první a opakované) a
úmrtí z kardiovaskulárních příčin; ve skupině s dapagliflozinem bylo 567 příhod ve srovnání s příhodami ve skupině s placebem (poměr výskytu 0,75 [95 % CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak u pacientů se srdečním selháním a s diabetes mellitus
2. typu, tak u pacientů bez onemocnění diabetem. Dapagliflozin snížil primární složený cílový
parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání s HR 0,75 (95 % CI 0,63;
0,90) u pacientů s diabetem a s HR 0,73 (95 % CI 0,60; 0,88) u pacientů bez diabetu.

Přínos léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem u primárního cílového parametru byl také
konzistentní v dalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce
ledvin (eGFR), věku, pohlaví a geografické oblasti.

„Outcome“ hlášený pacientem - příznaky srdečního selhání
Účinek léčby dapagliflozinem na příznaky srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total
Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), který kvantifikuje
frekvenci a závažnost příznaků srdečního selhání, včetně únavy, periferního edému, dušnosti a
ortopnoe. Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav.

Léčba dapagliflozinem vedla u příznaků srdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky
významnému prospěchu z léčby ve srovnání s placebem, měřeno změnou ve srovnání s výchozí
hodnotou v 8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, (poměr Win 1,18 [95 % CI 1,11; 1,26];
p < 0,0001).
K výsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž v důsledku symptomů. Přínos léčby był
patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak v prevenci zhoršení symptomů srdečního
selhání.

V analýzách respondentů byl podíl pacientů s klinicky významným zlepšením podle dotazníku
KCCQ-TSS ve srovnání s výchozí hodnotou po 8 měsících, definované jako 5 a více bodů, vyšší ve
skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Podíl pacientů s klinicky významným
zhoršením, definovaným jako 5 a více bodů, byl nižší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s
placebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších
mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu (Tabulka 10).

Tabulka 10 Počet a procento pacientů s klinicky významným zlepšením a zhoršením onemocnění
podle dotazníku KCCQ-TSS po 8 měsících

Změna od výchozí hodnoty
v 8 měsících:
Dapagliflozin
10 mg
na=Placebo
na=
Zlepšení n (%)
zlepšeníb
n (%)
zlepšeníb
Odds ratioc
(95 % CI)
Hodnot a-pf
≥5 bodů 933 (44,7) 794 (38,5) 1,(1,06; 1,22)
0,≥10 bodů 689 (33,0) 579 (28,1) 1,(1,05; 1,22)
0,≥15 bodů 474 (22,7) 406 (19,7) 1,(1,01; 1,19)
0,Zhoršení n (%)
zhoršení d
n (%)
zhoršení d
Odds ratioe
(95 % CI)
Hodnot a-pf
≥5 bodů 537 (25,7) 693 (33,6) 0,(0,78; 0,89)
<0,≥10 bodů 395 (18,9) 506 (24,5) 0,(0,79; 0,92)
<0,aPočet pacientů pozorovaných podle dotazníku KCCQ-TSS, nebo kteří zemřeli do 8 měsíců.
bPočet pacientů, u kterých bylo pozorováno zlepšení alespoň o 5, 10 nebo 15 bodů ve srovnání s výchozí
hodnotou. Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení.
cPro zlepšení, odds ratio > 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg.
dPočet pacientů, u kterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o 5 nebo 10 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením.
ePro zhoršení, odds ratio < 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg.
f„p“ jsou nominální hodnoty

Nefropatie
Došlo k několika příhodám renálního složeného cílového parametru (potvrzené trvalé snížení eGFR o
≥ 50 %, ESKD nebo úmrtí z renální příčiny); výskyt byl 1,2 % ve skupině s dapagliflozinem a 1,6 %
ve skupině s placebem.

Chronické onemocnění ledvin

Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na „outcomes“ ledvin a kardiovaskulární mortalitu u pacientů s
chronickým onemocněním ledvin (DAPA-CKD) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná,
dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD)
s eGFR ≥ 25 až < 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (UACR ≥ 200 a ≤ 5000 mg/g) ke stanovení účinku
dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud se přidá k základní standardní léčbě, na výskyt
složeného cílového parametru ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu
(ESKD) (definované jako trvalý eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, léčba chronickou dialýzou nebo
transplantace ledvin), kardiovaskulární nebo renální smrt.

Z 4304 pacientů bylo 2152 randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a 2152 do skupiny s
placebem a sledováno s mediánem 28,5 měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie
poklesl na hladinu pod 25 ml/min/1,73 m2 a mohla pokračovat v případech, kdy byla nutná dialýza.

Průměrný věk studované populace byl 61,8 let, 66,9 % bylo mužů. Na začátku byla průměrná hodnota
eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 a střední hodnota UACR byla 949,3 mg/g, 44,1 % pacientů mělo eGFR až < 45 ml/min/1,73 m2 a 14,5 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5 % pacientů mělo diabetes
mellitus 2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí (SOC); 97,0 % pacientů bylo léčeno
inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin (ACEI) nebo blokátorem receptoru pro angiotensin
(ARB).

Studie byla z hlediska účinnosti před plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru
pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl superiorní v porovnání s placebem v
prevenci primárního složeného cílového parametru z ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, dosažení
konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplan-
Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný
účinek evidentní počínaje čtvrtým měsícem a byl zachován až do konce studie (Obrázek 5).

Obrázek 5: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥ 50% trvalý
pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrt


Pacienti s rizikem je počet pacientů s rizikem na počátku období.

Všechny čtyři složky primárního složeného cílového parametru individuálně přispěly k léčebnému
účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR,
konečného stádia onemocnění ledvin nebo smrti z renálních příčin a kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila
celkové přežití u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s významným snížením mortality ze
všech příčin (Obrázek 6).

Obrázek 6: Účinky léčby pro primární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé
složky a úmrtnost ze všech příčin


Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu a
nepřičítá se k počtu událostí ve složeném cílovém parametru.
Míra příhod je uvedena jako počet subjektů s příhodou na 100 pacientoroků sledování.
Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny s celkovým počtem méně než 15 událostí, obě ramena
dohromady.

Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s
diabetes mellitus 2. typu a bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového
parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo
renální smrti s HR 0,64 (95 % CI 0,52; 0,79) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a 0,50 (95 % CI
0,35; 0,72) u pacientů bez něj.

Přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní v
dalších klíčových podskupinách, včetně eGFR, věku, pohlaví a regionu.

Pediatrická populace

Diabetes mellitus 2. typu
V klinické studii u dětí a mladistvých ve věku 10-24 let s diabetes mellitus 2. typu bylo 39 pacientů
randomizováno na dapagliflozin 10 mg a 33 pacientů na placebo, jako přídavnou léčbu k metforminu,
inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu. Při randomizaci bylo 74 % pacientů ve věku < let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem od výchozí hodnoty
do 24. týdne byla -0,75 % (95 % CI -1,65; 0,15). Ve věkové skupině < 18 let byla upravená průměrná
změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem -0,59% (95 % CI -1,66, 0,48). Ve věkové
skupině ≥ 18 let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52% ve skupině léčené
dapagliflozinem (n=9) a 0,17 % ve skupině léčené placebem (n=6). Účinnost a bezpečnost była
podobná jako u dospělé populace léčené dapagliflozinem. Bezpečnost a snášenlivost byly také
potvrzeny ve 28týdenním prodloužení studie bezpečnosti.

Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
dapagliflozinem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kardiovaskulárních příhod u
pacientů s chronickým srdečním selháním a v léčbě chronického onemocnění ledvin (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Dapagliflozin je po perorálním podání rychle a dobře absorbován. Maximální plazmatické koncentrace
dapagliflozinu (Cmax) byly obvykle dosaženy v průběhu 2 hodin po podání na lačno. Geometrický
průměr rovnovážných hodnot pro Cmax, resp. AUCt po podání dávky 10 mg dapagliflozinu jednou
denně byl 158 ng/ml, resp. 628 ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním
podání dávky 10 mg dapagliflozinu je 78 %. Podání s jídlem obsahujícím vysoký podíl tuků snížil
hodnotu Cmax dapagliflozinu až o 50 % a prodloužil Tmax o přibližně 1 hodinu, ale neměl vliv na AUC
ve srovnání s podáním na lačno. Tyto změny nejsou považovány za klinicky významné. Dapagliflozin
lze tedy užívat s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Dapagliflozin se z přibližně 91 % váže na bílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými
onemocněními (např. porucha funkce ledvin nebo jater). Průměrná hodnota distribučního objemu
dapagliflozinu v rovnovážném stavu je 118 litrů.

Biotransformace

Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin 3-O-glukuronidu, který
je neaktivním metabolitem. Dapagliflozin 3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepřispívají ke
snižování hladiny glukózy. Tvorba dapagliflozin 3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9,
enzymu, který je přítomen v ledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje u
lidí minoritní metabolickou cestu.

Eliminace

Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace (t1/2) po jednorázovém perorálním podání
dapagliflozinu 10 mg zdravým subjektům byl 12,9 hodiny. Průměrná celková clearance dapagliflozinu
po intravenózním podání byla 207 ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány
ledvinami a méně než 2 % se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50 mg [14C]-
dapagliflozinu bylo nalezeno celkem 96 % dávky, 75 % v moči a 21 % ve stolici. Přibližně 15 %
dávky ve stolici se vyloučilo jako mateřská látka.

Linearita

Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky v dávkovém rozmezí 0,1 až
500 mg a farmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24 týdnů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Subjekty s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (stanovenou na
podkladě plazmatické clearance iohexolu) měly v rovnovážném stavu (dapagliflozin 20 mg denně po
dobu 7 dnů) vyšší expozici dapagliflozinu v průměru o 32 %, resp. 60 %, resp. 87 % než subjekty s
diabetem 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukózy ledvinami za 24 hodin v rovnovážném
stavu je velmi závislé na funkci ledvin a u subjektů s normální funkcí ledvin, resp. lehkou, středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se vyloučilo 85, 52, 8, resp. 11 g glukózy/den. Vliv
hemodialýzy na expozici dapagliflozinu není znám. Účinek snížené funkce ledvin na systémovou
expozici byl hodnocen v populačním farmakokinetickém modelu. V souladu s předchozími výsledky
byl predikovaný model AUC vyšší u pacientů s chronickým onemocněním ledvin ve srovnání s
pacienty s normální funkcí ledvin a významně se nelišil u pacientů s chronickým onemocněním ledvin
s diabetes mellitus 2. typu a bez diabetu.

Porucha funkce jater
U subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída A a B) była
průměrná hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o 12 %, resp. 36 % vyšší než u zdravých
kontrolních subjektů. Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. U subjektů s těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh třída C) byla průměrná hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až
o 40 %, resp. 67 % vyšší než u zdravých kontrolních subjektů.

Starší pacienti (≥ 65 let)
Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do let. Lze však očekávat zvýšení expozice v důsledku snížení funkce ledvin v závislosti na věku. Ve
věkové kategorii > 70 let není dostatek údajů k formulaci závěrů o expozici u těchto pacientů.

Pediatrická populace
Farmakokinetika a farmakodynamika (glukosurie) u dětí s diabetes mellitus 2. typu ve věku 10-17 let
byla podobná jako u dospělých pacientů s diabetes mellitus 2. typu.

Pohlaví
Odhaduje se, že průměrná hodnota AUCss dapagliflozinu je u žen o 22 % vyšší než u mužů.

Rasa
Neexistují klinicky relevantní rozdíly v systémové expozici mezi bělochy, černochy a asiaty.

Tělesná hmotnost
Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Z toho vyplývá, že
pacienti s nízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti s
velkou tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly v expozici však nebyly považovány za
klinicky významné.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Dapagliflozin nevyvolával ve dvouletých
studiích na kancerogenitu v žádné hodnocené dávce tvorbu nádorů u myší ani u laboratorních potkanů.

Reprodukční a vývojová toxicita
Přímé podání dapagliflozinu odstaveným mladým laboratorním potkanům a nepřímá expozice v
pokročilých stádiích březosti (období odpovídající 2. a 3. trimestru těhotenství u lidí s ohledem na
vyzrálost ledvin) a laktace jsou každá zvlášť spojeny s vyšším výskytem a/nebo závažností dilatace
ledvinných pánviček a ledvinných tubulů mláďat.

Ve studii toxicity u mláďat, pokud byl dapagliflozin podáván přímo mladým laboratorním potkanům
od 21. do 90. postnatálního dne, byla dilatace ledvinných pánviček a tubulů hlášena u všech úrovní
dávek; expozice mláďat u nejnižší testované dávky byla ≥ 15krát vyšší než maximální doporučená
dávka u lidí. Tyto nálezy byly spojeny s rostoucí hmotností ledvin a makroskopickým zvětšením
ledvin v závislosti na podávané dávce a byly pozorovány u všech dávek. V průběhu přibližně 1měsíční
zotavovací fáze nedošlo k úplnému obnovení stavu dilatovaných ledvinných pánviček a dilatovaných
tubulů pozorovaných u mladých laboratorních potkanů.

V jiné studii zaměřené na prenatální a postnatální vývoj byly podávány dávky březím samicím od 6.
gestačního dne až do 21. postnatálního dne a mláďata byla nepřímo exponována v děloze a v průběhu
laktace. (Byla provedena doprovodná studie ke zhodnocení expozice dapagliflozinu mlékem a v
průběhu březosti). U dospělých potomků léčených samic byl pozorován zvýšený výskyt nebo
závažnost dilatace ledvinných pánviček po podávání nejvyšší testované dávky (expozice
dapagliflozinu u samic, resp. mláďat byla 1415krát, resp. 137krát vyšší než u lidí po podání maximální
doporučené dávky). Další vývojová toxicita byla omezena na snížení hmotnosti mláďat závislé na
podávané dávce a byla pozorována pouze u dávek ≥ 15 mg/kg/den (což představuje expozici mláďat,
která ≥ 29krát převyšuje hodnoty u lidí po podání maximální doporučené dávky). Toxicita u samic
byla zřejmá pouze u nejvyšší testované dávky a omezená na přechodné snížení tělesné hmotnosti a
spotřebu potravy. Dávková úroveň, kdy nebyl zaznamenán žádný nežádoucí účinek z pohledu
vývojové toxicity (NOAEL), odpovídá opakované systémové expozici samic, která převyšuje
přibližně 19krát hodnotu expozice u lidí po podání maximální doporučené dávky.

V dalších studiích na embryofetální vývoj u laboratorních potkanů a králíků byl dapagliflozin podáván
v intervalech, které odpovídají hlavním obdobím organogeneze u obou druhů. U králíků nebyla u
žádné testované dávky pozorována toxicita na mateřský organismus ani vývojová toxicita; nejvyšší
testovaná dávka odpovídá opakované systémové expozici samic přibližně 1191krát převyšující
maximální doporučenou dávku u lidí. U laboratorních potkanů nevykazoval dapagliflozin
embryoletalitu ani teratogenitu při expozicích až 1441krát vyšších než maximální doporučená dávka u
lidí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablet
Mikrokrystalická celulóza
Mannitol (E421)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PCTFE blistry
Velikost balení 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech.
Velikost balení 28, 56 nebo 98 potahovaných tablet v neperforovaných kalendářních blistrech.
Velikost balení 30x1 nebo 90x1 potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech.

HDPE lahvičky uzavřeny šroubovacím uzávěrem z PP/LDPE víčkem.
Velikost balení 30, 60, 90 nebo 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A.
ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

mg: 18/456/21-C

10 mg: 18/457/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 4.