Dapagliflozin polpharma

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru (SGLT2), ATC kód: A10BK
Mechanismus účinku

Dapagliflozin je velmi účinný (Ki 0,55 nM), selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2.

Inhibice SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu v proximálním
renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy
močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který
zvyšuje tubulo-glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To v kombinaci s
osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení
(preload) i dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a zachování funkce
ledvin. Mezi další účinky patří zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Přínosy
dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouze na
pacienty s diabetem, jak bylo prokázáno ve studiích DAPA-HF a DAPA-CKD.

Dapagliglozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje
reabsorpci glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Toto vylučování glukozy
(glukosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový
interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanizmem
ledvinami závisí na koncentraci glukózy a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin
nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu
glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku
inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostazy
hodnotícím funkci beta buněk (HOMA beta-cell).

SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro
glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1400krát selektivnější pro SGLTnež pro SGLT1, hlavní transportér v zažívacím traktu zodpovědný za absorpci glukózy.

Farmakodynamické účinky
U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování
glukózy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetes mellitus 2. typu bylo pozorováno
vylučování přibližně 70 g glukózy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) po podávání
dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán u
subjektů s diabetem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg po dobu 2 let.

Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem 2. typu je též
výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem 2.
typu léčených dapagliflozinem 10 mg bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den.
Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči,
které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.

Přechodně (po dobu 3-7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a było
doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení
sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l (-0,87 až – 0,33 mg/ml).

Klinická účinnost a bezpečnost

Diabetes mellitus 2. typu

Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení
kardiovaskulární a renální morbidity a mortality.

Bylo provedeno čtrnáct dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných klinických studií u
7056 dospělých subjektů s diabetes mellitus 2. typu za účelem zhodnocení účinnosti na glykemii a
bezpečnosti přípravku Forxiga; dapagliflozin byl v těchto studiích podáván celkem 4737 subjektům.
Ve 12 studiích byla doba léčby 24 týdnů, v 8 studiích s dlouhodobým pokračováním v rozmezí od do 80 týdnů (až do celkové doby trvání studie 104 týdnů), jedna studie s 28týdenní dobou léčby a
jedna studie trvala 52 týdnů s dlouhodobým prodloužením studie o 52 a 104 týdnů (celková doba
trvání studie 208 týdnů). Průměrná doba trvání diabetu byla v rozmezí 1,4 až 16,9 roku. Padesát
procent (50 %) subjektů mělo lehkou poruchu funkce ledvin a 11 % středně těžkou poruchu funkce
ledvin. 51 % subjektů byli muži, 84 % subjektů běloši, 8 % asiaté, 3 % černoši a 3 % subjektů jiné
rasy. Osmdesát jedna procent (81 %) subjektů mělo index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 27. Dále były
provedeny dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie u pacientů s neadekvátně kontrolovaným
diabetem a hypertenzí.

Byla provedena studie kardiovaskulárních „outcomes“ (DECLARE) s dapagliflozinem 10 mg ve
srovnání s placebem u 17160 pacientů s diabetem 2. typu, kteří měli nebo neměli potvrzené
kardiovaskulární onemocnění, aby se vyhodnotil účinek na kardiovaskulární a renální příhody.

Kontrola glykemie
Monoterapie
U subjektů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie byla provedena dvojitě zaslepená
placebem kontrolovaná 24týdenní studie (s dalším obdobím rozšíření) ke zhodnocení bezpečnosti a
účinnosti dapagliflozinu v monoterapii. Léčba dapagliflozinem jednou denně vedla ke statisticky
významnému (p < 0,0001) snížení HbA1c ve srovnání s placebem (Tabulka 2).

V období rozšíření studie bylo snížení HbA1c trvalé až do týdne 102 (-0,61 %, resp. -0,17 % po
úpravě průměrné změny ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo).

Tabulka 2. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) placebem kontrolované studie s dapagliflozinem
vmonoterapii.

Monoterapie
Dapagliflozin 10 mg Placebo
Nb 70 HbA1c (%)
Výchozí (průměr) 8,01 7,Změna od výchozí hodnotyc -0,89 -0,Rozdíl ve srovnání s placebemc -0,66*
(95 % CI) (-0,96; -0,36)
Subjekty (%), které dosáhly:
HbA1c < 7 %
Po úpravě na výchozí hodnotu 50,8§ 31,Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí (průměr) 94,13 88,Změna ve srovnání s výchozí
hodnotouc
-3,16 -2,Změna proti placebuc -0,97
(95 % CI) (-2,20; 0,25)
aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijního léčivého přípravku
v krátkodobém dvojitě zaslepeném uspořádání
cNejmenší čtverec průměrné hodnoty upravené na výchozí hodnotu
*hodnota p < 0,0001 proti placebu
§Nebylo hodnoceno z pohledu statistické významnosti, což je důsledkem sekvenčního testování sekundárních
cílových parametrů.

Přídavná kombinovaná léčba
V 52týdenní klinické studii non-inferiority s aktivní kontrolou (s prodloužením studie o 52 a týdnů) byl u subjektů s neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c > 6,5 % a ≤ 10 %) hodnocen
dapagliflozin jako přídavná léčba k metforminu ve srovnání s derivátem sulfonylmočoviny (glipizid).
Ve srovnání s glipizidem výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c v týdnu 52 (non-
inferioritu) ve srovnání s výchozí hodnotou (Tabulka 3). Ve 104. týdnu byla upravená průměrná
změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou –0,32 % pro dapagliflozin a –0,14 % pro glipizid. V
208. týdnu byla upravená průměrná změna HbA1c –0,10 % pro dapagliflozin a 0,20 % pro glipizid. V
52. týdnu, resp. 104. týdnu, resp. 208. týdnu byl ve skupině léčené dapagliflozinem (3,5 %, resp. 4,%, resp. 5,0 %) zaznamenán významně menší podíl subjektů s alespoň jednou příhodou hypoglykemie
ve srovnání se skupinou léčenou glipizidem (40,8 %, resp. 47,0 %, resp. 50 %). Ve 104. týdnu, resp.
208. týdnu zůstávalo ve studii 56,2 %, resp. 39,7 % subjektů léčených dapagliflozinem a 50,0 %, resp.
34,6 % subjektů léčených glipizidem.

Tabulka 3. Výsledky v 52. týdnu (LOCFa) v klinické studii s aktivní kontrolou srovnávající
dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbu k metforminu

Parametr Dapagliflozin
+ metformin
Glipizid
+ metformin
Nb 400 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 7,69 7,Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc -0,52 -0,Rozdíl vs. glipizid + metforminc 0,00d
(95 % CI) (-0,11; 0,11)
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 88,44 87,Změna ve srovnání s výchozí hodnotouc -3,22 1,Rozdíl vs. glipizid + metforminc -4,65*
(95 % CI) (-5,14; -4,17)
aLOCF: Poslední provedené sledování
bRandomizované a léčené subjekty s výchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dNení inferiorní vůči glipizid + metformin
*hodnota p < 0,
Ve 24. týdnu studie bylo prokázáno statisticky významné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu
jako přídavné léčby k metforminu, glimepiridu, metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu
(s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno
placebo (p < 0,0001; Tabulky 4, 5 a 6).

Snížení hodnot HbA1c bylo trvalé i ve 24. týdnu ve studiích s kombinovanou léčbou (glimepirid a
inzulin) s 48týdenními údaji (glimepirid) a až 104týdenními údaji (inzulin). Pokud byl dapagliflozin
10 mg, resp. placebo přidáván k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) byla upravená
průměrná změna ve 48. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou –0,30 %, resp. 0,38 %. Ve studii přidání
k metforminu bylo snížení HbA1c dále trvalé i ve 102. týdnu (-0,78 %, resp. 0,02 % pro upravenou
průměrnou změnu ve srovnání s výchozí hodnotou pro dapagliflozin 10 mg, resp. placebo). Ve 104.
týdnu pro inzulin (s nebo bez dalších perorálních léčivých přípravků snižujících hladinu glukózy) bylo
upravená průměrná změna snížení HbA1c –0,71 %, resp. –0,06 % pro dapagliflozin 10 mg, resp.
placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu u subjektů léčených dapagliflozinem mg ve srovnání s výchozí dávkou stabilní na průměrné dávce 76 IU/den. V placebo skupině bylo ve
48. týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o 10,5 IU/den, resp. 18,3 IU/den ve
srovnání s výchozí hodnotou (průměrná střední dávka 84, resp. 92 IU/den). Podíl subjektů
pokračujících ve studii ve 104. týdnu byl ve skupině s dapagliflozinem 10 mg 72,4 %, resp. 54,8 % v
placebové skupině.

Tabulka 4. Výsledky 24týdenních (LOCFa) placebem kontrolovaných studií s dapagliflozinem
přidaným k metforminu nebo sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu)

Kombinace přidání k
Metformin1 Inhibitor DPP-(sitagliptin2) ±
metformin Dapagliflozin
10 mg
Placebo Dapagliflozin
10 mg
Placebo
Nb 135 137 223 HbA1c (%)
Výchozí hodnota
(průměr)
7,92 8,11 7,90 7,Změna vs. výchozí
hodnotac
-0,84 -0,30 -0,45 0,Rozdíl vs. placeboc -0,54* -0,48*
(95 % CI) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34)
Subjekty (%), které
dosáhly:

HbA1c < 7 %
Upraveno na výchozí
hodnotu
40,6** 25,9
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota
(průměr)
86,28 87,74 91,02 89,Změna vs. výchozí
hodnotac
-2,86 -0,89 -2,14 -0,Rozdíl vs. placeboc -1,97* -1,89*
(95 % CI) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40)
1Metformin ≥ 1500 mg/den
2Sitagliptin 100 mg/den
aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě zaslepené
klinické studii v krátkodobé dvojitě zaslepené části
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
*hodnota p < 0,0001 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p < 0,05 vs. placebo + perorální přípravek snižující hladinu glukózy

Tabulka 5. Výsledky 24týdenních placebem kontrolovaných klinických studií s dapagliflozinem
přidaným k derivátu sulfonylmočoviny (glimepirid) nebo metforminu a derivátu
sulfonylmočoviny

Kombinace přidání k
Derivát sulfonylmočoviny
(glimepirid1)
Derivát sulfonylmočoviny +
metformin Dapagliflozin
10 mg
Placebo Dapagliflozin
10 mg
Placebo
Na 151 145 108 HbA1c (%)b
Výchozí hodnota (průměr) 8,07 8,15 8,08 8,Změna vs. výchozí
hodnotac
-0,82 -0,13 -0,86 -0,Rozdíl vs. placeboc -0,68* -0,69*
(95 % CI) (-0,86; -0,51) (-0,89; -0,49)
Subjekty (%), které
dosáhly:

HbA1c < 7 %(LOCF)d
Upraveno na výchozí
hodnotu
31,7** 13,0 31,8* 11,Tělesná hmotnost (kg)
(LOCF)d

Výchozí hodnota (průměr) 80,56 80,94 88,57 90,Změna vs. výchozí
hodnotac
-2,26 -0,72 -2,65 -0,Rozdíl vs. placeboc -1,54* -2,07*
(95 % CI) (-2,17; -0,92) (-2,79; -1,35)
1Glimepirid 4 mg/den
2Metformin (léková forma s okamžitým nebo postupným uvolňováním) ≥ 1500 mg/den plus maximálně
tolerovaná dávka, která musí být alespoň polovinou maximální dávky derivátu sulfonylmočoviny po dobu
nejméně 8 týdnů před zařazením do studie.
aRandomizovaní a léčení pacienti s výchozí hodnotou a alespoň jednou další hodnotou měření účinnosti
bSloupce 1 a 2, HbA1c analyzovaná za použití LOCF (viz vysvětlivka d); sloupce 3 a 4, HbA1c analyzovaná za
použití LRM (viz vysvětlivka e)
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním záchranné léčby u rizikových subjektů)
eLRM: Longitudinální analýza opakovaných měření
*p-hodnota < 0,0001 versus placebo + perorální přípravek(ky) snižující hladinu glukózy

Tabulka 6. Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) v placebem kontrolované klinické studii s
dapagliflozinem v kombinaci s inzulinem (samotným nebo v kombinaci s přípravky snižujícími
hladinu glukózy)

Parametr Dapagliflozin 10 mg
+ inzulin± perorální přípravky
snižující hladinu glukózyPlacebo
+ inzulin± perorální přípravky
snižující hladinu
glukózyNb 194 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 8,58 8,Změna vs. výchozí hodnotac -0,90 -0,Rozdíl vs. placeboc -0,60*
(95 % CI) (-0,74; -0,45)
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 94,63 94,Změna vs. výchozí hodnotac -1,67 0,Rozdíl vs. placeboc -1,68*
(95 % CI) (-2,19; -1,18)
Průměrná denní dávka inzulinu (IU)1
Výchozí hodnota (průměr) 77,96 73,Změna vs. výchozí hodnotac -1,16 5,Rozdíl vs. placeboc -6,23*
(95 % CI) (-8,84; -3,63)
Subjekty s průměrným snížením denní
dávky inzulinu alespoň o 10 % (%)

19,7**

11,aLOCF: Poslední provedené sledování (před podáním nebo v době první titrace inzulinu směrem nahoru, pokud
bylo třeba)
bVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby ve dvojitě
zaslepeném uspořádání v průběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnost léčivého přípravku snižujícího hladinu
glukózy
*hodnota p < 0,0001 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy
**hodnota p < 0,05 vs. placebo + inzulin ± perorální přípravek snižující hladinu glukózy
1Režimy titrace inzulinu směrem nahoru (včetně krátkodobě účinného, středně dlouhodobě účinného a
základního inzulinu) byly možné pouze tehdy, pokud subjekty splnily předem definovaná kritéria FPG.
2Na počátku bylo 50 % subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50 % bylo na 1 nebo 2 perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy v kombinaci s inzulinem: z této druhé skupiny bylo 80 % na samotném metforminu,
12 % na metforminu v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a zbytek na jiných perorálních přípravcích
snižujících hladinu glukózy.

V kombinaci s metforminem u dříve neléčených pacientů
Celkem 1236 dříve neléčených pacientů s neadekvátní kontrolou diabetu 2. typu (HbA1c ≥ 7,5 % a ≤
12 %) se zúčastnilo dvou studií s aktivní kontrolou trvajících 24 týdnů, které hodnotily účinnost a
bezpečnost dapagliflozinu (5 mg nebo 10 mg) v kombinaci s metforminem u dříve neléčených
pacientů ve srovnání s léčbou jednotlivými léčivými látkami.

Léčba dapagliflozinem 10 mg v kombinaci s metforminem (až 2000 mg denně) přinesla významné
zlepšení hodnoty HbA1c ve srovnání s podáváním jednotlivých složek (Tabulka 7) a vedla k vyššímu
snížení plazmatické glukózy nalačno (FPG) (ve srovnání s podáváním jednotlivých složek) a tělesné
hmotnosti (ve srovnání s metforminem).

Tabulka 7 Výsledky ve 24. týdnu (LOCFa) ve studii s aktivní kontrolou kombinované léčby
dapagliflozinem a metforminem u dříve neléčených pacientů


Parametr
Dapagliflozin
10 mg +
Dapagliflozin
10 mg
Metformin
Metformin
Nb 211b 219b 208b
HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 9,10 9,03 9,Změna ve srovnání s výchozí
hodnotouc
-1,98 -1,45 -1,Rozdíl ve srovnání s
dapagliflozinemc
-0,53*
(95 % CI) (-0,74; -0,32)
Rozdíl ve srovnání s
metforminemc
-0,54* -0,01
(95 % CI) (-0,75; -0,33) (-0,22; 0,20)
aLOCF: poslední provedené sledování (před záchrannou léčbou pro potřebné pacienty)
bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoň jednu dávku dvojitě zaslepeného studijního léčivého
přípravku během krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
*Hodnota p < 0,
Kombinovaná léčba s exenatidem s prodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii s aktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a
exenatidu s prodlouženým uvolňováním (agonista receptoru GLP-1) se samotným dapagliflozinem,
resp. samotným exenatidem s prodlouženým uvolňováním u subjektů s nedostatečnou kontrolou
glykemie na samotném metforminu (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %). Všechny léčebné skupiny zaznamenaly
snížení hodnoty HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou. Skupina s kombinovanou léčbou
dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty
HbA1c od výchozí hodnoty ve srovnání s podáním samotného dapagliflozinu, resp. s podáním
samotného exenatidu s prodlouženým účinkem (Tabulka 8).

Tabulka 8. Výsledky jedné 28týdenní studie s dapagliflozinem a exenatidem s prodlouženým
uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem s
prodlouženým uvolňováním, v kombinaci s metforminem (intent to treat pacienti)





Parametr
Dapagliflozin 10 mg
QD
+
exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin 10 mg
QD
+
placebo QW
Exenatid 2 mg
s prodlouženým
uvolňováním QW
+
placebo QD
N 228 230 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 9,29 9,25 9,Změna vs. výchozí
hodnotaa
-1,98 -1,39 -1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání s výchozí
hodnotou pro kombinaci a
samotný léčivý přípravek
(95 % CI)





-0,59*


-0,38**
(-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13)
Subjekty, které dosáhly
HbA1c < 7 % 44,7 19,1 26,Tělesná váha (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 92,13 90,87 89,Změna ve srovnání
s výchozí hodnotoua
-3,55 -2,22 -1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání s výchozí
hodnotou pro kombinaci a





-1,33*


-2,00*
samotny léčivý přípravek
(95 % CI)
(-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20)
QD = jednou denně, QW = jednou týdně, N = počet pacientů, CI = interval spolehlivosti
aUpravené průměry nejmenších čtverců (LS průměry) a rozdíl(y) léčebných skupin pro změnu ve srovnání
s výchozí hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu s opakovaným měřením
(MMRM) zahrnujícím léčbu, oblast, stratifikaci výchozí hodnoty HbA1c (< 9,0 % nebo ≥ 9,0 %), týden a
interakci podle týdne léčby jako fixní faktory a výchozí hodnoty jako kovariační faktory.
*p < 0,001, **p < 0,Všechny hodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým přípravkem.

Hladina plazmatické glukózy nalačno
Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo po přidání k metforminu, glimepiridu, metforminu a
derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo inzulinu vedla ke
statisticky významnému snížení FPG (-1,90 až -1,20 mmol/l [-34,2 až –21,7 mg/100 ml] ve srovnání s
placebem (-0,33 až 0,21 mmol/l [-6,0 až 3,8 mg/100 ml]. Tento účinek byl pozorován 1. týden a udržel
se ve studiích trvajících 104 týdny.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k
významně většímu snížení FPG ve 28. týdnu: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl) ve srovnání se samotným
dapagliflozinem -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) p < 0,001), resp. samotným exenatidem -2,54 mmol/l (-
45,8 mg/dl) (p < 0,001).

Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) ve srovnání s -0,27 mmol/l
(-4,87 mg/dl) pro placebo (p = 0,001).

Postprandiální hladina glukózy
Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným ke glimepiridu vedla ke statisticky významnému snížení
hladiny glukózy 2 hodiny po jídle po 24 týdnech a účinek se udržel i po 48 týdnech.

Léčba dapagliflozinem 10 mg přidaným k sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) vedla po
24 týdnech ke snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle a byla trvalá i po 48 týdnech.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla ve 28.
týdnu k významně většímu snížení postprandiální hladiny glukózy 2 hodiny po jídle ve srovnání s
kterýmkoli léčivým přípravkem samotným.

Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem 10 mg v monoterapii nebo jako přídavná léčba k metforminu, glimepiridu,
metforminu a derivátu sulfonylmočoviny, sitagliptinu (s metforminem nebo bez metforminu) nebo
insulinu vedla ke statisticky významnému snížení tělesné hmotnosti po 24 týdnech (p < 0,0001,
Tabulky 4 a 5). Po 48 týdnech byl rozdíl mezi dapagliflozinem přidaným k sitagliptinu (s
metforminem nebo bez metforminu) ve srovnání s placebem –2,22 kg. Tyto účinky byly trvalé v
dlouhodobých studiích. Po 102 týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin jako přídavné léčby k metforminu
ve srovnání s placebem, resp. jako přídavné léčby k inzulinu –2,14, resp. –2,88 kg.

Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby k metforminu ve studii non-inferiority s aktivní kontrolou
vedlo k významnému snížení tělesné hmotnosti o –4,65 kg po 52 týdnech ve srovnání s glipizidem (p
< 0,0001, Tabulka 3), které bylo trvalé po 104 a 208 týdnech (-5,06 kg, resp. –4,38 kg).

Kombinace dapagliflozinu 10 mg a exenatidu s prodlouženým uvolňováním prokázala významně větší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s kterýmkoli léčivým přípravkem samotným (Tabulka 8).

Ve 24týdenní klinické studii se 182 diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie
(DXA) k hodnocení složení těla bylo u kombinace dapagliflozin 10 mg plus metformin ve srovnání s
placebem plus metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného
metodou DXA, spíše než ztráta svalové tkáně nebo ztráta tekutin. V podstudii za použití zobrazení
magnetickou rezonancí vedla léčba přípravkem Forxiga plus metformin k číselnému snížení viscerální
tukové tkáně ve srovnání s léčbou placebem plus metformin.

Krevní tlak
V předem specifikované celkové analýze 13 placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba
dapagliflozinem 10 mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve
srovnání s výchozí hodnotou o –3,7 mmHg, resp. o –1,8 mmHg vs. –0,5 mmHg, resp. –-0,5 mmHg ve
skupině, které bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104 týdnů.

Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10 mg a exenatidem s prodlouženým uvolňováním vedla k
významně většímu snížení systolického krevního tlaku ve 28. týdnu (-4,3 mmHg) ve srovnání se
samotným dapagliflozinem (-1,8 mmHg, p < 0,05), resp. samotným exenatidem s prodlouženým
uvolňováním (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Ve dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1062 pacientů s neadekvátně
kontrolovaným diabetem typu 2 a hypertenzí (bez ohledu na prováděnou stabilní léčbu ACE inhibitory
nebo blokátory receptoru pro angiotenzin v jedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotenzin plus jedno další antihypertenzivum v další studii) léčeno dapagliflozinem 10 mg nebo
placebem. Léčba dapagliflozinem 10 mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla v týdnu 12 u obou
studií ke zlepšení HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo v průměru
o 3,1, resp. 4,3 mmHg.

Ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku v sedě ve 24. týdnu: -4,8 mmHg ve srovnání s
-1,7 mmHg pro placebo (p < 0,05).

Kontrola glykemie u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < ml/min/1,73 m2)
Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve studii zaměřené na pacienty s diabetem s eGFR ≥ 45 až <
60 ml/min/1,73 m2, kteří měli nedostatečnou kontrolu glykemie při obvyklé péči.
Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (Tabulka
9).

Tabulka 9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu u pacientů s diabetem s eGFR
≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 ve 24. týdnu

Dapagliflozina 10 mg Placeboa
Nb 159 HbA1c (%)
Výchozí hodnota (průměr) 8,35 8,Změna od výchozí hodnotyb -0,37 -0,Rozdíl od placebab -0,34*
(95 % CI) (-0,53; -0,15)
Tělesná hmotnost (kg)
Výchozí hodnota (průměr) 92,51 88,Procentuální změna od výchozí
hodnotyc
-3,42 -2,Rozdíl v procentuální změně
od placebac -1,43*

(95 % CI) (-2,15; -0,69)
aMetformin nebo metformin hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u 69,4 %, resp. 64,0 % pacientů na
dapagliflozinu, resp. placebu.
bPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
cOdvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu
*p < 0,
Pacienti s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9 %
Podle předem specifikované analýzy subjektů s bazální hodnotou HbA1c ≥ 9,0 % vedla léčba
dapagliflozinem 10 mg v monoterapii ke statisticky významnému snížení HbA1c ve 24. týdnu
(upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě: - 2,04 %, resp. 0,19 % pro dapagliflozin 10 mg,
resp. placebo) a jako přídavná léčba k metforminu (upravená průměrná změna proti výchozí hodnotě:
- 1,32 %, resp. - 0,53 % pro dapagliflozin, resp. placebo).

Kardiovaskulární a renální „outcomes“
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ (DECLARE) byla mezinárodní multicentrická
randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění
vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin
přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další
kardiovaskulární rizikové faktory (věk ≥ 55 let u mužů nebo ≥ 60 let u žen a jeden nebo více dalších
rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabáku) nebo potvrzené
kardiovaskulární onemocnění.

Z celkového počtu 17160 randomizovaných pacientů mělo 6974 pacientů (40,6 %) potvrzené
kardiovaskulární onemocnění a 10186 pacientů (59,4%) nemělo potvrzené kardiovaskulární
onemocnění. 8582 pacientů bylo randomizováno do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8578 pacientů
do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let (medián).

Průměrný věk studované populace byl 63,9 let; 37,4 % ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo
diabetes po dobu ≤ 5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 % a
průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m2.

Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR była
85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 30,3 % pacientů
mělo mikro- nebo makroalbuminurii (UACR ≥ 30 až ≤ 300 mg/g nebo > 300 mg/g).

Na začátku studie většina pacientů (98 %) užívala jeden nebo více léčivých přípravků k léčbě diabetu
včetně metforminu (82 %), inzulinu (41 %) a derivátů sulfonylmočoviny 43 %.

Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda (MACE) a čas do první složené příhody
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými
parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin.

Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem u složeného parametru
úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody
(jednostranná hodnota p < 0,001).

Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované
hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (Obrázek 1). Rozdíl v
léčebném účinku byl akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěn pro úmrtí z
kardiovaskulárních příčin (Obrázek 2).

Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním
selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách
zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin (eGFR) a region.

Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních
příčin


Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
HR=poměr rizik, CI=interval spolehlivosti.

Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na Obrázku 2. Pro
MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p = 0,172). Složený
renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační
vyšetřovací metody.

Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp.
sekundární cílové parametry a jejich komponenty


Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na eGFR < ml/min/1,73 m2 a/nebo konečné stádium onemocnění ledvin (dialýza ≥ 90 dnů nebo transplantace ledvin,
potvrzená hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m2 trvale) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin.
Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé
komponenty jsou nominální. Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první
příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé
komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném
cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti

Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného trvalého poklesu eGFR,
konečného stadia onemocnění ledvin a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi
skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR,
konečným stádiem onemocnění ledvin a úmrtím z renálních příčin (Obrázek 2).

Poměr rizik (HR) pro dobu do nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stádium onemocnění ledvin a
úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem.

Dále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie (HR 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) a vedl k větší
regresi makroalbuminurie (HR 1,82 [95 % CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem.

Srdeční selhání

Dapagliflozin a prevence nežádoucích „outcomes“ srdečního selhání (DAPA-HF) byla mezinárodní
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pacientů se srdečním
selháním (New York Heart Association [NYHA] funkční třída II-IV) se sníženou ejekční frakcí
(ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤ 40 %) a zkoumala výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin a
zhoršení srdečního selhání, k určení vlivu dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud je
dapagliflozin přidán k standardní základní léčbě.

Z 4744 pacientů bylo 2373 pacientů randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a pacientů do skupiny s placebem a obě skupiny byly sledovány po dobu 18 měsíců (medián).
Průměrný věk studované populace byl 66 let, muži tvořili 77 %.

Na začátku léčby bylo 67,5 % pacientů klasifikováno jako NYHA II, 31,6 % pacientů jako III a 0,9 %
pacientů jako NYHA IV, medián LVEF byl 32 %, 56 % srdečních selhání bylo z ischemických příčin,
36 % srdečních selhání z neischemických příčin a 8 % srdečních selhání bylo neznámé etiologie.

V každé léčebné skupině mělo 42 % pacientů v anamnéze diabetes mellitus 2. typu a další 3 %
pacientů v každé skupině byli klasifikováni jako pacienti s diabetes mellitus 2. typu na základě HbA1c
≥ 6,5 % při zařazení do studie i randomizaci. Pacienti byli léčeni standardně; 94 % pacientů bylo
léčeno ACE-I, ARB nebo inhibitorem neprilysinu receptoru pro angiotensin (ARNI, 11 %), 96 %
pacientů bylo léčeno betablokátorem, 71 % pacientů bylo léčeno antagonistou mineralokortikoidních
receptorů (MRA), 93 % pacientů bylo léčeno diuretikem a 26 % pacientů mělo implantabilní
zdravotnický prostředek (s defibrilační funkcí).

Do studie byli zařazení pacienti s eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Průměrná hodnota eGFR była ml/min/1,73 m2, 41 % pacientů mělo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 a 15 % pacientů mělo eGFR < ml/min/1,73 m2.

Úmrtí z kardiovaskulární příčiny a zhoršení srdečního selhání
Dapagliflozin prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci primárního složeného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentního příjmu pro
srdeční selhání (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). Účinek byl pozorován brzy a přetrvával po
celou dobu trvání studie (Obrázek 3).

Obrázek 3: Čas do prvního výskytu složeného parametru úmrtí z kardiovaskulární příčiny,
hospitalizace pro srdeční selhání nebo urgentní příjem pro srdeční selhání


Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na
pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních
diuretik).
Pacienti v riziku je počet pacientů v riziku na začátku období.

Všechny tři složky primárního složeného cílového parametru se projevily jednotlivě v léčebném
účinku (Obrázek 4). Vyskytlo se několik urgentních příjmů pro srdeční selhání.

Obrázek 4 Vlivy léčby na primární složený cílový parametr, na jeho složky a na úmrtí ze všech
příčin


Urgentní příjem pro srdeční selhání byl definován jako naléhavé, neplánované posouzení lékařem např. na
pohotovostním oddělení a vyžadující léčbu pro zhoršení srdečního selhání (jiné než zvýšení dávky perorálních
diuretik).
Počet prvních příhod pro jednotlivé složky je skutečný počet prvních příhod pro každou složku zvlášť a nepřičítá
se k počtu příhod složeného cílového parametru.
Frekvence výskytu příhod je uvedena jako počet sledovaných subjektů s příhodou na 100 pacientoroků.
„p“ pro jednotlivé složky a úmrtí ze všech příčin jsou nominální hodnoty.

Dapagliflozin také snížil celkový počet příhod hospitalizací pro srdeční selhání (první a opakované) a
úmrtí z kardiovaskulárních příčin; ve skupině s dapagliflozinem bylo 567 příhod ve srovnání s příhodami ve skupině s placebem (poměr výskytu 0,75 [95 % CI 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Přínos léčby dapagliflozinem byl pozorován jak u pacientů se srdečním selháním a s diabetes mellitus
2. typu, tak u pacientů bez onemocnění diabetem. Dapagliflozin snížil primární složený cílový
parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení srdečního selhání s HR 0,75 (95 % CI 0,63;
0,90) u pacientů s diabetem a s HR 0,73 (95 % CI 0,60; 0,88) u pacientů bez diabetu.

Přínos léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem u primárního cílového parametru byl také
konzistentní v dalších klíčových podskupinách, včetně souběžné léčby srdečního selhání, funkce
ledvin (eGFR), věku, pohlaví a geografické oblasti.

„Outcome“ hlášený pacientem - příznaky srdečního selhání
Účinek léčby dapagliflozinem na příznaky srdečního selhání byl hodnocen podle dotazníku Total
Symptom Score Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), který kvantifikuje
frekvenci a závažnost příznaků srdečního selhání, včetně únavy, periferního edému, dušnosti a
ortopnoe. Skóre se pohybuje od 0 do 100, přičemž vyšší skóre představuje lepší zdravotní stav.

Léčba dapagliflozinem vedla u příznaků srdečního selhání ke statisticky významnému a klinicky
významnému prospěchu z léčby ve srovnání s placebem, měřeno změnou ve srovnání s výchozí
hodnotou v 8. měsíci podle dotazníku KCCQ-TSS, (poměr Win 1,18 [95 % CI 1,11; 1,26];
p < 0,0001).
K výsledkům přispěla jak frekvence symptomů, tak zátěž v důsledku symptomů. Přínos léčby był
patrný jak ve zlepšení symptomů srdečního selhání, tak v prevenci zhoršení symptomů srdečního
selhání.

V analýzách respondentů byl podíl pacientů s klinicky významným zlepšením podle dotazníku
KCCQ-TSS ve srovnání s výchozí hodnotou po 8 měsících, definované jako 5 a více bodů, vyšší ve
skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s placebem. Podíl pacientů s klinicky významným
zhoršením, definovaným jako 5 a více bodů, byl nižší ve skupině léčené dapagliflozinem ve srovnání s
placebem. Přínosy pozorované léčbou dapagliflozinem přetrvávaly při aplikaci konzervativnějších
mezních hodnot pro větší klinicky významnou změnu (Tabulka 10).

Tabulka 10 Počet a procento pacientů s klinicky významným zlepšením a zhoršením onemocnění
podle dotazníku KCCQ-TSS po 8 měsících

Změna od výchozí hodnoty
v 8 měsících:
Dapagliflozin
10 mg
na=Placebo
na=
Zlepšení n (%)
zlepšeníb
n (%)
zlepšeníb
Odds ratioc
(95 % CI)
Hodnot a-pf
≥5 bodů 933 (44,7) 794 (38,5) 1,(1,06; 1,22)
0,≥10 bodů 689 (33,0) 579 (28,1) 1,(1,05; 1,22)
0,≥15 bodů 474 (22,7) 406 (19,7) 1,(1,01; 1,19)
0,Zhoršení n (%)
zhoršení d
n (%)
zhoršení d
Odds ratioe
(95 % CI)
Hodnot a-pf
≥5 bodů 537 (25,7) 693 (33,6) 0,(0,78; 0,89)
<0,≥10 bodů 395 (18,9) 506 (24,5) 0,(0,79; 0,92)
<0,aPočet pacientů pozorovaných podle dotazníku KCCQ-TSS, nebo kteří zemřeli do 8 měsíců.
bPočet pacientů, u kterých bylo pozorováno zlepšení alespoň o 5, 10 nebo 15 bodů ve srovnání s výchozí
hodnotou. Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti bez zlepšení.
cPro zlepšení, odds ratio > 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg.
dPočet pacientů, u kterých bylo pozorováno zhoršení alespoň o 5 nebo 10 bodů ve srovnání s výchozí hodnotou.
Pacienti, kteří zemřeli před určeným časovým bodem se počítají jako pacienti se zhoršením.
ePro zhoršení, odds ratio < 1 upřednostňuje dapagliflozin 10 mg.
f„p“ jsou nominální hodnoty

Nefropatie
Došlo k několika příhodám renálního složeného cílového parametru (potvrzené trvalé snížení eGFR o
≥ 50 %, ESKD nebo úmrtí z renální příčiny); výskyt byl 1,2 % ve skupině s dapagliflozinem a 1,6 %
ve skupině s placebem.

Chronické onemocnění ledvin

Studie hodnotící účinek dapagliflozinu na „outcomes“ ledvin a kardiovaskulární mortalitu u pacientů s
chronickým onemocněním ledvin (DAPA-CKD) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná,
dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD)
s eGFR ≥ 25 až < 75 ml/min/1,73 m2 a albuminurií (UACR ≥ 200 a ≤ 5000 mg/g) ke stanovení účinku
dapagliflozinu ve srovnání s placebem, pokud se přidá k základní standardní léčbě, na výskyt
složeného cílového parametru ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, onemocnění ledvin v konečném stadiu
(ESKD) (definované jako trvalý eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, léčba chronickou dialýzou nebo
transplantace ledvin), kardiovaskulární nebo renální smrt.

Z 4304 pacientů bylo 2152 randomizováno do skupiny s dapagliflozinem 10 mg a 2152 do skupiny s
placebem a sledováno s mediánem 28,5 měsíce. Léčba pokračovala, pokud eGFR během studie
poklesl na hladinu pod 25 ml/min/1,73 m2 a mohla pokračovat v případech, kdy byla nutná dialýza.

Průměrný věk studované populace byl 61,8 let, 66,9 % bylo mužů. Na začátku byla průměrná hodnota
eGFR 43,1 ml/min/1,73 m2 a střední hodnota UACR byla 949,3 mg/g, 44,1 % pacientů mělo eGFR až < 45 ml/min/1,73 m2 a 14,5 % mělo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. 67,5 % pacientů mělo diabetes
mellitus 2. typu. Pacienti byli na terapii standardní péčí (SOC); 97,0 % pacientů bylo léčeno
inhibitorem enzymu konvertujícího angiotensin (ACEI) nebo blokátorem receptoru pro angiotensin
(ARB).

Studie byla z hlediska účinnosti před plánovanou analýzou na základě doporučení nezávislého výboru
pro monitorování údajů předčasně zastavena. Dapagliflozin byl superiorní v porovnání s placebem v
prevenci primárního složeného cílového parametru z ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR, dosažení
konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrti. Na základě Kaplan-
Meierova grafu pro dobu do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru byl léčebný
účinek evidentní počínaje čtvrtým měsícem a byl zachován až do konce studie (Obrázek 5).

Obrázek 5: Doba do prvního výskytu primárního složeného cílového parametru, ≥ 50% trvalý
pokles eGFR, konečné onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo renální smrt


Pacienti s rizikem je počet pacientů s rizikem na počátku období.

Všechny čtyři složky primárního složeného cílového parametru individuálně přispěly k léčebnému
účinku. Dapagliflozin také snížil výskyt složeného cílového parametru ≥ 50 % trvalého poklesu eGFR,
konečného stádia onemocnění ledvin nebo smrti z renálních příčin a kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulární smrti a hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dapagliflozinem zlepšila
celkové přežití u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s významným snížením mortality ze
všech příčin (Obrázek 6).

Obrázek 6: Účinky léčby pro primární a sekundární složené cílové parametry, jejich jednotlivé
složky a úmrtnost ze všech příčin


Počet prvních událostí pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních událostí pro každou komponentu a
nepřičítá se k počtu událostí ve složeném cílovém parametru.
Míra příhod je uvedena jako počet subjektů s příhodou na 100 pacientoroků sledování.
Odhady poměru rizik nejsou uvedeny pro podskupiny s celkovým počtem méně než 15 událostí, obě ramena
dohromady.

Přínos léčby dapagliflozinem byl konzistentní u pacientů s chronickým onemocněním ledvin s
diabetes mellitus 2. typu a bez něj. Dapagliflozin snížil výskyt primárního složeného cílového
parametru ≥ 50% trvalého poklesu eGFR, konečného stadia onemocnění ledvin, kardiovaskulární nebo
renální smrti s HR 0,64 (95 % CI 0,52; 0,79) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a 0,50 (95 % CI
0,35; 0,72) u pacientů bez něj.

Přínos léčby dapagliflozinem oproti placebu v primárním cílovém parametru byl rovněž konzistentní v
dalších klíčových podskupinách, včetně eGFR, věku, pohlaví a regionu.

Pediatrická populace

Diabetes mellitus 2. typu
V klinické studii u dětí a mladistvých ve věku 10-24 let s diabetes mellitus 2. typu bylo 39 pacientů
randomizováno na dapagliflozin 10 mg a 33 pacientů na placebo, jako přídavnou léčbu k metforminu,
inzulinu nebo ke kombinaci metforminu a inzulinu. Při randomizaci bylo 74 % pacientů ve věku < let. Upravená průměrná změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem od výchozí hodnoty
do 24. týdne byla -0,75 % (95 % CI -1,65; 0,15). Ve věkové skupině < 18 let byla upravená průměrná
změna HbA1c pro dapagliflozin ve srovnání s placebem -0,59% (95 % CI -1,66, 0,48). Ve věkové
skupině ≥ 18 let byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty -1,52% ve skupině léčené
dapagliflozinem (n=9) a 0,17 % ve skupině léčené placebem (n=6). Účinnost a bezpečnost była
podobná jako u dospělé populace léčené dapagliflozinem. Bezpečnost a snášenlivost byly také
potvrzeny ve 28týdenním prodloužení studie bezpečnosti.

Srdeční selhání a chronické onemocnění ledvin
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
dapagliflozinem u všech podskupin pediatrické populace v prevenci kardiovaskulárních příhod u
pacientů s chronickým srdečním selháním a v léčbě chronického onemocnění ledvin (informace o
použití u dětí viz bod 4.2).