Cotellic

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byla hodnocena u 247 pacientů
s pokročilým melanomem s mutací V600 genu BRAF ve studii GO28141.Střední doba do výskytu
prvních nežádoucích účinků stupně ≥ 3 byla 0,6 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib v porovnání s 0,8 měsíce v ramenu s placebem plus vemurafenib.

Bezpečnost přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byla také hodnocena u 129 pacientů
s pokročilým melanomem s mutací V600 genu BRAF ve studii NO25395. Bezpečnostní profil ve
studii NO25395 se shodoval s tím, který byl pozorován ve studii GO28141.

Nejčastějšími nežádoucími účinky vyrážka, nauzea, pyrexie, fotosenzitivní reakce, zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení
aspartátaminotransferázy, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi a zvracení pozorované v ramenu
s přípravkem Cotellic plus vemurafenib. Nejčastějšími nežádoucími účinky výskytu pozorované v ramenu s placebem plus vemurafenib byly artralgie, alopecie a hyperkeratóza.
Únava byla pozorována se stejnou frekvencí výskytu v obou ramenech.

Přečtěte si SmPC vemurafenibu pro úplný přehled o všech nežádoucích účincích spojených s léčbou
vemurafenibem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou založeny na výsledcích získaných z multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem v porovnání se samotným vemurafenibem u dříve
neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým melanomem
Četnosti nežádoucích účinků jsou založeny na analýze bezpečnosti pacientů léčených kobimetinibem
plus vemurafenib se střední dobou sledování 11,2 měsíce
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s melanomem, jsou shrnuty níže podle MedDRA tříd
orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti. Ke stanovení četnosti byla použita následující
klasifikace četností:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10000 až < Velmi vzácné <
V tabulce 3 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které jsou považovány za související s užíváním
přípravku Cotellic. V rámci jednotlivých skupin četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající závažnosti a byly hlášeny v souladu s NCI-CTCAE v 4.0 hodnocení toxicity ve studii GO28141.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Cotellic v kombinaci
s vemurafenibem ve studii GO28141^

Třídy orgánových
systémů
Velmi častéNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
Bazocelulární
karcinom,
spinocelulární
karcinom kůže**,
keratoakantom**

Poruchy krve a
lymfatického systému
Anémie
Poruchy metabolismu a
výživy
Dehydratace,
hypofosfatemie,
hyponatremie,
hyperglykemie


Poruchy oka Serózní retinopatiea,
rozmazané vidění

Poruchy zraku


Cévní poruchy Hypertenze, krvácení*


Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Pneumonitida


Gastrointestinální
poruchy
Průjem, nauzea, zvracení


Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Fotosenzitivitab,
vyrážka,
makulopapulózní
vyrážka, akneiformní
dermatitis,
hyperkeratóza**,
pruritusc, suchá kůžec


Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně 
Rabdomyolýza***
Třídy orgánových
systémů
Velmi častéCelkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Pyrexie, zimnice,
periferní edémc


Vyšetření驥歲癩 
Snížení ejekční frakce,
歲癩 
 
帀* Přečtěte si odstavec Krvácení v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
** Přečtěte si odstavec Spinocelulární karcinom kůže, keratoakantom a hyperkeratóza v bodě „Popis vybraných
nežádoucích účinků“.
*** Přečtěte si odstavec Rabdomyolýza v bodě „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
a Zahrnuje příhody, kterými jsou chorioretinopatie a odchlípení sítnice, poukazující na serózní retinopatii bod 4.4b Kombinovaný údaj zahrnující hlášení fotosenzitivních reakcí, spálenin od slunce, solární dermatitidy, aktinické
elastózy.
c Nežádoucí účinky identifikované ve studii s kobimetinibem v monoterapii tyto nežádoucí účinky byly také hlášeny u kombinace kobimetinib plus vemurafenib v klinických studiích
prováděných u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení

Příhody krvácení byly hlášeny častěji v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib než v ramenu
s placebem plus vemurafenib doba doba do výskytu první příhody byla 6,1 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib.

Většina příhod byla stupně 1 nebo 2 a nebyly vážné. Většina příhod byla vyřešena beze změny
v dávkování přípravku Cotellic. Nejčastější příhody krvácení gastrointestinálního krvácenízvyšovat při současném užívání antiagregační nebo antikoagulační léčby. Dojde-li k výskytu krvácení,
léčbu proveďte dle klinické indikace
Rabdomyolýza

Rabdomyolýza byla také hlášena v postmarketingovém sledování. Známky nebo příznaky
rabdomyolýzy vyžadují odpovídající klinické vyšetření a léčbu dle indikace spolu s úpravou dávky
přípravku Cotellic nebo přerušení léčby dle závažnosti nežádoucích účinků
Fotosenzitivita

Fotosenzitivita byla pozorována s vyšší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib byla stupně 1 nebo 2, příhody stupně ≥ 3 se vyskytly u 4 % pacientů v ramenu s přípravkem Cotellic
plus vemurafenib v porovnání s 0 % v ramenu s placebem plus vemurafenib.

Nebyly zjištěny žádné zjevné trendy v době do výskytu příhod stupně ≥ 3. Příhody fotosenzitivity
stupně ≥ 3 v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib byly léčeny primárními topicky
podávanými léčivými přípravky, současně s přerušením dávek kobimetinibu i vemurafenibu 4.2
Při podávání přípravku Cotellic v monoterapii nebyly pozorovány žádné známky fotosenzitivity.

Spinocelulární karcinom kůže, keratoakantom and hyperkeratóza

Spinocelulární karcinom byl hlášen s nižší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib Keratoakantom byl hlášen s nižší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib
v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib Hyperkeratóza byla hlášena s nižší četností výskytu v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib
v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib
Serózní retinopatie

Byly hlášeny případy serózní retinopatie u pacientů léčených přípravkem Cotellic pacientů, kteří zaznamenali vznik nebo zhoršení poruch zraku, se doporučuje oftalmologické vyšetření.
Serózní retinopatii je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby tabulka 1 v bodě 4.2
Dysfunkce levé komory

U pacientů užívajících přípravek Cotellic byl hlášen pokles LVEF od výchozí hodnoty LVEF má být vyšetřena před zahájením léčby kvůli stanovení výchozích hodnot, poté po prvním
měsíci léčby a alespoň každé 3 měsíce nebo dle klinické indikace až do ukončení léčby. Pokles LVEF
od výchozí hodnoty je možné upravit přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby bod 4.2
Abnormality laboratorních výsledků

Abnormality laboratorních výsledků vyšetření jater

U pacientů léčených přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem byly pozorovány abnormality
laboratorních výsledků vyšetření jater, zejména ALT, AST a ALP jater je třeba provést před zahájením kombinované léčby a každý měsíc v průběhu léčby, nebo častěji,
pokud je to klinicky indikováno
Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi

Ve studii GO28141 s vyšší četností v ramenu s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem
plus vemurafenib. V každém léčebném ramenu studie byl pozorován jeden případ rabdomyolýzy se
současným zvýšením CPK v krvi.

V tabulce 4 je uvedena četnost výskytu naměřených abnormálních laboratorních výsledků vyšetření
jater a zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy všech stupňů a stupňů 3-4.

Tabulka 4 Testy funkce jater a další laboratorní testy pozorované ve fázi III studie GO
Změny v údajích
hlášených z laboratorních
vyšetření
kobimetinib plus
vemurafenib
placebo plus vemurafenib
Všechny
stupně
Stupně 3-4 Všechny
stupně
Stupně 3-Funkční jaterní testy 
Další laboratorní abnormality
Zvýšení CPK v krvi 70 12 14 <
Zvláštní populace

Starší pacienti

Ve studii fáze III s přípravkem Cotellic v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s neresekovatelným
nebo metastazujícím melanomem Podíl pacientů, kteří zaznamenali nežádoucí příhody, byl podobný u pacientů ve věku < 65 let jako u
pacientů ≥ 65 let. U pacientů ≥ 65 let byla větší pravděpodobnost výskytu závažných nežádoucích
příhod a výskyt nežádoucích příhod vedl u těchto pacientů k ukončení léčby kobimetinibem spíše než
u u pacientů < 65.

Pediatrická populace

Bezpečnost přípravku Cotellic u dětí a dospívajících nebyla dosud zcela stanovena. Bezpečnost
přípravku Cotellic byla hodnocena v multicentrické, otevřené studii s eskalací dávky u
55 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 17 let se solidními nádory. Bezpečnostní profil přípravku
Cotellic u těchto pacientů byl v souladu s profilem u dospělé populace
Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s
lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se na základě výsledků populační farmakokinetické
analýzy nedoporučuje žádná úprava dávky. K dispozici je minimální množství údajů o použití
přípravku Cotellic u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Přípravek Cotellic je třeba užívat
s opatrností u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se žádná úprava dávkování nedoporučuje
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.