Cotellic

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE
Mechanismus účinku

Kobimetinib je reverzibilní, selektivní, alosterický, perorální inhibitor, který blokuje dráhu mitogenem
aktivované proteinkinázy mitogenem aktivované proteinkinázy regulované extracelulárním signálem extracellular signal regulated kinaseregulovanou extracelulárním signálem důvodu kobimetinib blokuje proliferaci buněk indukovanou dráhou MAPK prostřednictvím inhibice
signalizačního uzlu MEK1/2.
V preklinických modelech se ukázalo, že kombinace kobimetinibu s vemurafenibem simultánně cíleně
působí na proteinovou mutaci V600 genu BRAF a na proteiny MEK v buňkách melanomu, čímž
kombinace těchto dvou léků inhibuje reaktivaci dráhy MAPK prostřednictvím MEK1/2, což vede
k silnější inhibici intracelulární signalizace a ke snížení proliferace nádorových buněk.

Klinická účinnost a bezpečnost

K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti a žádné údaje o účinnosti přípravku Cotellic
v kombinaci s vemurafenibem u pacientů s metastázami v centrálním nervovém systému. U pacientů
s nekožním maligním melanomem nejsou k dispozici žádné údaje.

Studie GO28141
Studie GO28141 je multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, studie
fáze III k hodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Cotellic v kombinaci s vemurafenibem ve
srovnání s vemurafenibem plus placebo, u dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně
pokročilým BRAF.

Do studie GO28141 byli zařazeni pouze pacienti s výkonnostním stavem dle ECOG 0 a 1. Pacienti
s výkonnostním stavem dle ECOG 2 nebo vyšším byli ze studie vyloučeni.

Po potvrzení mutace V600 genu BRAF pomocí testu na zjištění přítomnost mutace V600 genu BRAF
použitím přístroje cobas® 4800 bylo 495 dříve neléčených pacientů s neresekovatelným lokálně
pokročilým nebo metastazujícím melanomem randomizováno podáním buď:
• Placebo jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a 960 mg
vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-28, nebo
• Přípravek Cotellic 60 mg jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního léčebného cyklu a
960 mg vemurafenibu dvakrát denně ve dnech 1-
Primárním cílovým parametrem bylo zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití hodnocené trvání odpovědi
Klíčové vstupní charakteristiky zahrnovaly: 58 % pacientů byli muži, medián věku byl 55 let od 23 do 88 let46,3 % v rameni kobimetinib plus vemurafenib a 43,0 % v rameni placebo plus vemurafenib.

Ve studii GO28141 bylo 89 pacientů
Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti ze studie GO28141 Cotellic + vemurafenib n = 247 Placebo + vemurafenib n = Primární cílový parametra, f
Přežití bez progrese Medián 12,7,Poměr rizik spolehlivosti0,58
Klíčové sekundární cílové parametrya, f
Celkové přežití Medián ⠀⠀ᄃⰀ㐀 
⠀Poměr rizik 〬㜰⡰Četnost objektivních
odpovědí četnost objektivních odpovědí刀odpovědí %
19,6 Nejlepší celková odpověď 
Úplná odpověď 39 Částečná odpověď 133 Stabilizace nemoci 44 Trvání odpovědi 䴀敤⠀ᆪ 
⠀⠀㜬㔻一䔀‽c Za použití Clopper-Pearsonovy metody
d Za použití Hauck-Andersonovy metody
e P-hodnota OS f Ukončení sběru dat této aktualizované analýzy PFS a sekundárních cílových parametrů ORR, BOR a DoR
k datu 16. ledna 2015. Medián doby sledování byl 14,2 měsíce.
g Ukončení sběru dat konečné analýzy OS k datu 28. sprna 2015 a medíán doby sledování byl 18,5 měsíce.

Primární analýza studie GO28141 byla provedena k 9. květnu 2014. Výrazné zlepšení primárního
cílového parametru, zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese, bylo pozorováno u pacientů
přiřazených do ramene s přípravkem Cotellic plus vemurafenib v porovnání s ramenem s placebem
plus vemurafenib Střední odhad zkoušejícím hodnoceného přežití bez progrese byl 9,9 měsíce v ramenu s přípravkem
Cotellic plus vemurafenib versus 6,2 měsíce v ramenu s placebem plus vemurafenib. Střední odhad
nezávislého hodnocení přežití bez progrese byl 11,3 měsíce v ramenu s přípravkem Cotellic plus
vemurafenib versus 6,0 měsíců v ramenu s placebem plus vemurafenib p-hodnota = 0,0003vemurafenib byla 67,6 % versus 44,8 % v ramenu s placebem plus vemurafenib. Rozdíl v četnosti
objektivní odpovědi byl 22,9 %
Konečná analýza celkového přežití ve studii GO28141 byla provedena k 28. srpnu 2015. Výrazné
zlepšení celkového přežití bylo pozorováno u pacientů přiřazených do ramene s přípravkem Cotellic
plus vemurafenib, v porovnání s ramenem s placebem plus vemurafenib vyšší
Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky doby konečného celkového přežití – populace všech
randomizovaných pacientů


Obrázek 2: Stromový graf na základě analýz podskupiny – populace všech randomizovaných pacientů Population


Celkový zdravotní stav/kvalita života související se zdravím udávané pacienty byly hodnoceny
pomocí dotazníku kvality života EORTC Cancer výchozí hodnoty byla mezi oběma léčebnými skupinami podobná a nebyla prokázána klinicky
významná změna
Studie NO25395
Účinnost přípravku Cotellic byla hodnocena ve studii fáze Ib, NO25395, která byla zaměřena tak, aby
hodnotila bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku a účinnost přípravku Cotellic při jeho přidání
k vemurafenibu k léčbě pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s pozitivitou
mutace V600 genu BRAF provedeného na přístroji Cobas® 4800V této studii bylo léčeno 129 pacientů přípravkem Cotellic a vemurafenibem: 63 pacientů předtím
nepodstoupilo léčbu inhibitorem BRAF předcházející léčby vemurafenibem. Dvacet pacientů z uvedených 63 pacientů nepředléčených BRAFi
podstoupilo předcházející systémovou léčbu pokročilého melanomu, ve většině případů o imunoterapii.

Výsledky týkající se populace pacientů nepředléčených BRAFi ze studie NO25395 se celkově
shodovaly s výsledky ze studie GO28141. U pacientů nepředléčených BRAFi objektivní odpovědi na léčbu 87 %, včetně kompletní remise dosažené u 16 % pacientů. Střední doba
trvání odpovědi na léčbu byla 14,3 měsíce. U pacientů nepředléčených BRAFi byla střední doba
přežití bez progrese
U pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění na vemurafenibu odpovědi na léčbu 15 %. Střední doba trvání odpovědi na léčbu byla 6,8 měsíce. U pacientů, u kterých
došlo k progresi nemoci v průběhu léčby vemurafenibem, byla střední doba přežití bez progrese 2,8 měsíce a střední doba sledování byla 8,1 měsíce.

U pacientů, kteří nepodstoupili předchozí léčbu inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového
přežití 28,5 měsíce onemocnění po dobu léčby inhibitorem BRAF, byla střední doba celkového přežití 8,4 měsíce interval spolehlivosti: 6,7-11,1
Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s eskalací dávky za účelem zhodnocení bezpečnosti, účinnosti a farmakokinetiky přípravku Cotellic.
Studie zahrnovala pediatrické pacienty se solidními nádory se známou nebo potenciální aktivací dráhy
RAS/RAF/MEK/ERK, u nichž se standardní léčba ukázala jako neúčinná nebo netolerovaná nebo u
nichž neexistují žádné kurativní možnosti standardní léčby. Pacienti byli léčeni až 60 mg přípravku
Cotellic perorálně jednou denně ve dnech 1-21 každého 28denního cyklu. Celková odpověď na léčbu
byla nízká s pouze 2 částečnými odpověďmi