Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Bupropion Neuraxpharm 300 mg tablety s řízeným uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 300 mg bupropion-hydrochloridu, což odpovídá
260,40 mg bupropionu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s řízeným uvolňováním
Krémově bílá až světle žlutá, kulatá tableta s potiskem „GS2“ na jedné straně a bez potisku na
straně druhé. Průměr tablety je přibližně 9,3 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4. Terapeutické indikace
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je indikován k terapii depresivních epizod.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je k dispozici pouze v síle 300 mg. Pro dávku 150 mg prosím
použijte alternativní vhodný přípravek dostupný na trhu.
Užívání u dospělých
Doporučená úvodní dávka je 150 mg podávaná jednou denně. V klinických studiích nebyla
stanovena optimální dávka. Pokud po 4 týdnech léčby dávkou 150 mg nedošlo k viditelnému
zlepšení, dávka se může zvýšit na 300 mg podávaných jednou denně. Mezi dvěma po sobě
následujícími dávkami musí být nejméně 24hodinový interval.
Nástup účinku bupropionu byl pozorován již 14 dní po zahájení terapie. Plný antidepresivní účinek
přípravku Bupropion Neuraxpharm se může stejně jako u všech ostatních antidepresiv projevit až
po několika týdnech.
Pacienti s depresemi mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby se zajistil
ústup symptomů.
Velmi častým nežádoucím účinkem je insomnie, která je často přechodná. Vzniku insomnie je
možné se vyvarovat tím, že nepodáváme dávku před spaním (pokud je mezi dvěma po sobě
následujícími dávkami časový odstup nejméně 24 hodin).
Převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu:
V případě převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu podávaných
dvakrát denně na tablety přípravku Bupropion Neuraxpharm má být, pokud je to možné, zachováno
podání stejné celkové denní dávky.
Pediatrická populace
Přípravek Bupropion Neuraxpharm není indikován k použití u dětí a dospívajících mladších 18 let
(viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost přípravku Bupropion Neuraxpharm u pacientů do 18 let nebyly
stanoveny.
Starší pacienti
U starších pacientů byla účinnost přípravku nejednoznačná. V klinické studii postupovali starší
pacienti podle stejného dávkovacího režimu jako dospělí (viz Užívání u dospělých). U některých
starších jedinců nemůže být vyloučena vyšší vnímavost.
Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Bupropion Neuraxpharm musí být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce
jater (viz bod 4.4). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je zvýšená
variabilita farmakokinetiky přípravku, proto se u těchto pacientů doporučuje dávka 150 mg jednou
denně.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Doporučená dávka u těchto pacientů je 150 mg jednou denně, jelikož bupropion a jeho aktivní
metabolity se mohou u těchto pacientů kumulovat ve větší míře než obvykle (viz bod 4.4).
Způsob podání
Tablety přípravku Bupropion Neuraxpharm se polykají celé. Nesmí se lámat, drtit nebo žvýkat,
protože to může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků včetně konvulzí.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Ukončení léčby
Ačkoliv v klinických studiích s bupropionem nebyly pozorovány reakce z vysazení (měřeno jako
spontánně hlášené příhody spíš než na hodnotících škálách), je možné zvážit období postupného
vysazování. Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů a
znovuvzplanutí (rebound effect) nebo reakce z vysazení není možné vyloučit.
4.3 Kontraindikace
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na bupropion
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů, kteří užívají jiné léčivé přípravky
obsahující bupropion, jelikož výskyt konvulzí závisí na velikosti dávky, a aby se zabránilo
předávkování.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s konvulzivní poruchou nebo
s konvulzemi v anamnéze.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s prokázaným nádorem
centrálního nervového systému.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů, kteří kdykoliv během léčby náhle
přestanou konzumovat alkohol nebo vysadí jakékoli léčivé přípravky, u nichž je vysazení spojeno
se známým rizikem vzniku konvulzí (zvláště benzodiazepiny a přípravky podobné
benzodiazepinům).
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní cirhózou.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů se současnou nebo dřívější
diagnózou bulimie nebo anorexia nervosa.
Souběžná léčba přípravkem Bupropion Neuraxpharm a inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je
kontraindikována. Od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy do zahájení
léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm musí uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě reverzibilními
inhibitory monoaminooxidázy postačí období 24 hodin.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Konvulze
Doporučená dávka tablet bupropionu s řízeným uvolňováním se nemá překročit, jelikož bupropion
je spjat s rizikem konvulzí úměrným velikosti dávky. V klinických studiích byl celkový výskyt
konvulzí u tablet s řízeným uvolňováním bupropionu s dávkami až 450 mg/den přibližně 0,1 %.
Ukazuje se, že riziko konvulzí vyskytujících se při aplikaci přípravku Bupropion Neuraxpharm
úzce souvisí s přítomností predisponujících rizikových faktorů, které snižují práh pro vznik
konvulzí. Proto má být Bupropion Neuraxpharm podáván s opatrností pacientům s jedním nebo
více predisponujícími rizikovými faktory snižujícími práh pro vznik konvulzí.
Všichni pacienti mají být posouzeni s ohledem na predisponující rizikové faktory, jako např.:
- současné podávání jiných léčivých přípravků snižujících práh pro vznik konvulzí (např.
antipsychotika, antidepresiva, antimalarika, tramadol, theofylin, systémové steroidy,
chinolony a sedativní antihistaminika)
- abusus alkoholu (viz též bod 4.3)
- kraniální trauma v anamnéze
- diabetes mellitus léčený perorálními antidiabetiky nebo inzulinem
- aplikace stimulancií nebo anorektik
Podávání přípravku Bupropion Neuraxpharm má být ukončeno a nedoporučeno pacientům, u
kterých došlo v průběhu léčby ke konvulzivnímu záchvatu.
Interakce (viz bod 4.5)
Vzhledem k farmakokinetickým interakcím mohou být změněny plazmatické hladiny bupropionu
nebo jeho metabolitů, což může zvyšovat možnost vzniku nežádoucích účinků (např. sucho v
ústech, insomnie, konvulze), proto je zapotřebí opatrnosti v případě současného podání bupropionu
s léčivými přípravky, které mohou indukovat nebo inhibovat metabolismus bupropionu.
Bupropion inhibuje metabolismus cestou izoenzymu cytochromu P4502D6. Je třeba dbát zvýšené
opatrnosti při současném podávání jiných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto
enzymem.
V literatuře bylo ukázáno, že léky, které inhibují CYP2D6, mohou vést ke snížení koncentrací
endoxifenu, což je aktivní metabolit tamoxifenu. Proto se má, pokud je to možné, zabránit užívání
bupropionu, což je inhibitor CYP2D6, v průběhu léčby tamoxifenem (viz bod 4.5).
Neuropsychiatrie
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(příhod související se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné
remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, mají
být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou
klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti,
kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší
riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě
sledováni.
Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného
chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.
Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to
především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být
upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného
chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví,
musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Je nutné si uvědomit, že nástup některých neuropsychiatrických symptomů může souviset buď se
základním onemocněním, nebo s léčbou (viz Neuropsychiatrické příznaky, včetně mánie a
bipolární poruchy, bod 4.8).
U pacientů, u kterých se objeví sebevražedné představy/chování, se má zvážit změna léčebného
režimu včetně možnosti ukončení léčby zvláště, jsou-li tyto příznaky závažné, mají náhlý nástup,
nebo jestliže nebyly součástí stávajících příznaků pacienta.
Neuropsychiatrické příznaky včetně mánie a bipolární poruchy
Hlášen byl výskyt neuropsychiatrických symptomů (viz bod 4.8). Byla pozorována především
psychotická a manická symptomatologie, zvláště u pacientů s anamnézou psychiatrického
onemocnění. Depresivní epizoda navíc může být úvodním projevem bipolární poruchy. Obecně se
předpokládá (ačkoliv to není prokázáno v kontrolovaných studiích), že léčba takovéto epizody
samotným antidepresivem může zvýšit pravděpodobnost precipitace smíšené/manické epizody u
pacientů s rizikem bipolární poruchy. Limitované klinické údaje o použití bupropionu v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s anamnézou bipolární poruchy ukazují nízkou pravděpodobnost
přesmyku do mánie. Před začátkem léčby antidepresivy mají být pacienti odpovídajícím způsobem
vyšetřeni, aby se zjistilo, zda se u nich vyskytuje riziko bipolární poruchy. Toto vyšetření má
zahrnovat detailní údaje z psychiatrické anamnézy, včetně rodinné anamnézy ohledně výskytu
sebevražd, bipolární poruchy a deprese.
Výsledky získané na zvířatech naznačují možnost zneužívání léčiva. Studie sledující riziko zneužití
u lidí a rozsáhlé klinické zkušenosti však ukazují, že bupropion má nízký potenciál závislosti.
U pacientů, kteří podstupují elektrokonvulzivní léčbu (ECT), jsou klinické zkušenosti s
bupropionem limitované. Bupropion se má u pacientů podstupujících ECT používat s opatrností.
Hypersenzitivita
U pacientů, u kterých v průběhu léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm došlo k výskytu
hypersenzitivních reakcí, má být tento přípravek ihned vysazen. Lékař si má být vědom toho, že
příznaky se po vysazení přípravku Bupropion Neuraxpharm mohou zhoršovat nebo vrátit, a má
zajistit symptomatickou léčbu po nezbytně nutnou dobu (alespoň jednoho týdne). Typickými
příznaky jsou kožní vyrážky, svědění, kopřivky nebo bolest na hrudi, ale závažné reakce mohou
zahrnovat angioedém, dyspnoe/bronchospasmus, anafylaktický šok, erythema multiforme nebo
Stevensův-Johnsonův syndrom. Artralgie, myalgie a horečka byly rovněž hlášeny společně s
vyrážkou a jinými příznaky připomínajícími opožděný typ hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). U
většiny pacientů se příznaky po zastavení podávání bupropionu a zahájení léčby antihistaminiky
nebo kortikosteroidy zlepšily a postupně časem vymizely.
Kardiovaskulární poruchy
Jsou dostupné jen limitované klinické údaje o léčbě deprese bupropionem u pacientů s
kardiovaskulárním onemocněním. U této skupiny pacientů má být postupováno opatrně. Ve studii
odvykání kouření u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním však byl bupropion
obecně dobře snášen (viz bod 5.1).
Brugadův syndrom
Bupropion může demaskovat Brugadův syndrom, vzácné dědičné onemocnění srdečního
sodíkového kanálu s charakteristickými změnami na EKG (blokáda pravého Tawarova raménka a
elevace ST úseku v pravostranných prekordiálních svodech), které může vést k srdeční zástavě
nebo náhlé smrti. Opatrnost se doporučuje u pacientů s Brugadovým syndromem nebo s rodinnou
anamnézou srdeční zástavy nebo náhlé smrti.
Krevní tlak
Ve studiích u pacientů bez depresivní poruchy s hypertenzí I. stupně se neprokázalo, že by
bupropion signifikantně zvyšoval krevní tlak. Nicméně u pacientů, kteří užívali bupropion, byl v
klinické praxi pozorován výskyt hypertenze, která mohla být v některých případech i závažná (viz
bod 4.8) a vyžadující akutní léčbu. Toto bylo pozorováno u pacientů s již existující hypertenzí i bez
ní.
Výchozí krevní tlak má být získán při vstupním vyšetření před léčbou a pravidelně monitorován
zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí. Dojde-li ke klinicky signifikantnímu vzestupu
krevního tlaku, má být zváženo ukončení léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm.
Společné použití bupropionu s nikotinovými transdermálními náplastmi může vést ke zvýšení
krevního tlaku.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Léčba antidepresivy u dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými
poruchami je spojená se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování.
Pacienti s poruchou funkce jater
Bupropion se v játrech metabolizuje na aktivní metabolity, jež jsou dále metabolizovány. Nebyly
pozorovány statisticky významné rozdíly mezi farmakokinetikou bupropionu u pacientů s lehkou
až středně těžkou jaterní cirhózou a zdravými dobrovolníky. Plazmatické hladiny bupropionu
vykazují větší variabilitu mezi jednotlivými pacienty, a proto má být přípravek Bupropion
Neuraxpharm podáván se zvýšenou opatrností pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater (viz bod 4.2).
Všichni pacienti s poruchou funkce jater musí být pravidelně monitorováni pro možný výskyt
nežádoucích účinků (např. insomnie, sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou
hladinu léčiva nebo metabolitů.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bupropion je převážně vylučován do moči ve formě metabolitů. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se proto bupropion a aktivní metabolity mohou kumulovat ve vyšší míře, než je obvyklé.
Pacient má být pravidelně monitorován pro možný výskyt nežádoucích účinků (např. insomnie,
sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou hladinu léčiva nebo metabolitů (viz
bod 4.2).
Starší pacienti
Účinnost je u starších pacientů nejednoznačná. V klinické studii starší pacienti následovali stejný
léčebný režim jako dospělí (viz body 4.2 - Užívání u dospělých a 5.2). Větší citlivost některých
starších pacientů však nelze vyloučit.
Interference s testováním moči
Protože bupropion má chemickou strukturu podobnou amfetaminu, interferuje s testy, které se
používají k rychlému stanovení léků v moči, což může vést k falešně pozitivním výsledkům,
zejména u amfetaminů. Pozitivní výsledek má být vždy potvrzen přesnější metodou.
Nevhodné způsoby podání
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je určen pouze k perorálnímu podání. Byly hlášeny případy
inhalace drcených tablet nebo injekce rozpuštěného bupropionu, což může vést k rychlému
uvolnění, rychlejší absorpci a potenciálnímu předávkování. Konvulze a/nebo případy úmrtí byly
hlášeny v případě, že byl bupropion podáván intranasálně nebo parenterální injekcí.
Serotoninový syndrom
Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího
stavu, při současném podávání bupropionu se serotonergním léčivem, jako jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5). Pokud je souběžná léčba jinými serotonergními
látkami klinicky oprávněná, musí být pacient pečlivě sledován, zejména během zahájení léčby a
zvyšování dávky.
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace,
kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, kolísavý krevní tlak, hypertermii),
neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexii, poruchy koordinace, rigiditu) a/nebo
gastrointestinální příznaky (např. nauzeu, zvracení, průjem). Pokud existuje podezření na
serotoninový syndrom, je potřeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby v závislosti na
závažnosti příznaků.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jelikož inhibitory monoaminooxidázy A a B rovněž posilují katecholaminergní procesy, i když
jiným mechanismem než bupropion, je vzhledem ke zvýšené možnosti výskytu nežádoucích účinků
současné podávání přípravku Bupropion Neuraxpharm a inhibitorů monoaminooxidázy
kontraindikováno (viz bod 4.3). Od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy
do zahájení léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm má uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě
reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí období 24 hodin.
Účinek bupropionu na jiné léčivé přípravky
Třebaže není metabolizován izoenzymem CYP2D6, bupropion a jeho hlavní metabolit
hydroxybupropion jsou inhibitory biotransformační cesty CYP2D6. Současné podávání
bupropionu a desipraminu zdravým dobrovolníkům, o kterých je známo, že jsou rychlými
metabolizátory substrátů izoenzymu CYP2D6, vedlo ke zvýšení (2- až 5násobnému) Cmax a AUC
desipraminu. Inhibice CYP2D6 přetrvávala nejméně 7 dní od poslední dávky bupropionu.
Souběžná léčba s jinými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně
metabolizovány cestou CYP2D6, se má zahájit na spodní hranici jejich dávkovacího rozmezí. Tyto
přípravky zahrnují některá antidepresiva (např. desipramin, imipramin), antipsychotika (např.
risperidon, thioridazin), beta-blokátory (např. metoprolol), selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a antiarytmika typu 1C (např. propafenon, flekainid). Pokud se
přípravek Bupropion Neuraxpharm přidává do léčebného režimu pacienta, který již tato léčiva
dostává, je třeba uvážit potřebu snížení dávkování původní medikace. V tomto případě má být
očekávaný léčebný přínos přípravku Bupropion Neuraxpharm pečlivě zvážen ve srovnání s
možnými riziky.
Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího
stavu, při současném podávání bupropionu se serotonergním léčivem jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.4).
Léky, které vyžadují metabolickou aktivaci pomocí CYP2D6, aby byly účinné (např. tamoxifen),
mohou mít sníženou účinnost, pokud jsou podávány současně s inhibitory CYP2D6, jako je
bupropion (viz bod 4.4).
Ačkoliv citalopram (SSRI) není primárně metabolizován cestou CYP2D6, v jedné studii bupropion
zvýšil Cmax citalopramu o 30 % a AUC o 40 %.
Současné podávání digoxinu s bupropionem může snižovat hladiny digoxinu. AUC 0-24 h dioxinu
byla ve studii se zdravými dobrovolníky snížená a renální clearance byla zvýšená, podle srovnání
mezi studiemi. Ošetřující lékaři si musí být vědomi toho, že hladiny digoxinu se při ukončení
podávání bupropionu mohou zvyšovat a u pacientů je nutno monitorovat možnou toxicitu digoxinu.
Účinek jiných léčivých přípravků na bupropion
Bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion primárně
prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 CYP2B6 (viz bod 5.2). Souběžné podávání
přípravků, které mohou ovlivnit metabolismus bupropionu prostřednictvím izoenzymu CYP2B(např. CYP2B6 substráty: cyklofosfamid, ifosfamid a CYP2B6 inhibitory: orfenadrin, tiklopidin,
klopidogrel), může vést ke zvýšení plazmatických hladin bupropionu a snížení hladin aktivního
metabolitu hydroxybupropionu. Klinické důsledky této inhibice metabolismu bupropionu
prostřednictvím enzymu CYP2B6 a následné změny poměru bupropion-hydroxybupropionu nejsou
v současné době známy.
Protože bupropion je ve velké míře metabolizován, jeho klinickou účinnost a bezpečnost mohou
ovlivnit léčiva, o nichž je známo, že indukují biotransformaci jiných léčiv (např. karbamazepin,
fenytoin, ritonavir, efavirenz), nebo ji naopak inhibují (např. valproát), a proto je při současném
použití bupropionu s těmito přípravky doporučeno postupovat s opatrností.
V řadě studií se zdravými dobrovolníky se prokázalo, že ritonavir (100 mg dvakrát denně nebo mg dvakrát denně) nebo 100 mg ritonaviru plus 400 mg lopinaviru dvakrát denně snižovaly
expozici bupropionu a jeho hlavních metabolitů způsobem závislým na dávce přibližně o 20 až % (viz bod 5.2). Podobně efavirenz (600 mg jednou denně po dobu dvou týdnů) snížil u zdravých
dobrovolníků expozici bupropionu přibližně o 55 %. Klinické důsledky této snížené expozice jsou
nejasné, ale mohou zahrnovat sníženou účinnost při léčbě deprese. Pacienti užívající některý z
těchto léků společně s bupropionem mohou potřebovat vyšší dávky bupropionu, ale maximální
doporučená dávka bupropionu nemá být překročena.
Jiné interakce
Přípravek Bupropion Neuraxpharm má být podáván pacientům, kteří užívají současně buď
levodopu nebo amantadin se zvláštní opatrností. Omezené klinické údaje svědčí o větším výskytu
nežádoucích účinků (např. nauzea, zvracení a neuropsychiatrické příhody – viz bod 4.8) u pacientů
léčených zároveň bupropionem a buď levodopou nebo amantadinem.
Třebaže klinická data neukazují farmakokinetické interakce mezi bupropionem a alkoholem, u
pacientů konzumujících alkohol v průběhu léčby bupropionem byly vzácně hlášené
neuropsychiatrické příhody nebo pokles tolerance alkoholu. Konzumace alkoholu v průběhu léčby
přípravkem Bupropion Neuraxpharm má být minimalizována nebo raději úplně přerušena.
Nebyly provedeny farmakokinetické studie souběžného podávání bupropionu a benzodiazepinů.
Podle in vitro metabolických procesů by nemělo dojít k takovýmto interakcím. Po současném
podání bupropionu s diazepamem zdravým dobrovolníkům byl zaznamenám nižší sedativní účinek,
než když byl diazepam podán samostatně.
Nebyly hodnoceny systémové účinky kombinace bupropionu s antidepresivy (jinými než
desipraminem a citalopramem), benzodiazepiny (jinými než diazepamem) nebo neuroleptiky.
Klinické zkušenosti s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) jsou rovněž omezené.
Souběžné používání přípravku Bupropion Neuraxpharm a nikotinových transdermálních náplastí
(nicotine transdermal systém, NTS) může mít za následek zvýšení krevního tlaku.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Některé epidemiologické studie výsledků těhotenství po expozici matky bupropionu v prvním
trimestru zaznamenaly souvislost se zvýšeným rizikem určitých vrozených kardiovaskulárních
malformací, konkrétně defektů komorového septa a výtokové části levé komory. Tyto nálezy ale
nejsou konzistentní napříč studiemi. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý
účinek z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Bupropion nemá být užíván během
těhotenství, ledaže klinický stav ženy vyžaduje léčbu bupropionem a alternativní léčba není možná.
Kojení
Bupropion a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda se zdržet
kojení nebo léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm, je třeba vzít v úvahu prospěch z kojení pro
novorozence/kojence a prospěch z léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm pro matku.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu bupropionu na fertilitu u člověka. Reprodukční studie
provedená u potkanů neprokázala negativní vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Stejně jako ostatní léčiva působící na centrální nervový systém, může bupropion nepříznivě ovlivnit
způsobilost k vykonávání činností, jež vyžadují správný a rychlý úsudek nebo pohotové motorické
a kognitivní schopnosti. Pacienti si proto musí být před řízením vozidla nebo obsluhováním strojů
dostatečně jisti, že přípravek Bupropion Neuraxpharm nepříznivě neovlivňuje jejich výkon.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických zkušeností, uspořádané podle
četnosti výskytu a třídy orgánových systémů.
Nežádoucí účinky jsou řazeny pod jednotlivými četnostmi výskytu podle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)..
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo Anemie, leukopenie a trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému* Časté
Hypersenzitivní reakce, jako např. kopřivka.
Velmi vzácné
Závažnější hypersenzitivní reakce, včetně
angioedému, dyspnoe/bronchospasmu a
anafylaktického šoku.
Artralgie, myalgie a horečka byly rovněž
hlášené společně s výskytem exantému a
jinými příznaky signalizujícími reakci
pozdní přecitlivělosti. Tyto příznaky se
mohou podobat sérové nemoci.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Anorexie
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti
Velmi vzácné Poruchy glykemie
Není známo Hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté Insomnie (viz bod 4.2)
Časté Agitovanost, úzkost
Méně časté Deprese (viz bod 4.4), zmatenost
Velmi vzácné
Agresivita, nepřátelství, podrážděnost,
neklid, halucinace, abnormální sny včetně
nočních můr, pocit odosobnění, bludy,
paranoidní představy
Není známo
Sebevražedné představy a sebevražedné
chování***, psychóza, dysfemie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Třes, závratě, chuťové poruchy
Méně časté Poruchy soustředění
Vzácné Konvulze (viz níže)**
Velmi vzácné Dystonie, ataxie, parkinsonismus, porucha
koordinace pohybů, poruchy paměti,
parestézie, synkopy
Není známo Serotoninový syndrom****
Poruchy oka Časté Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu Časté Tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté Tachykardie
Velmi vzácné Palpitace
Cévní poruchy Časté
Zvýšení krevního tlaku (v některých
případech závažné), zrudnutí (flush)
Velmi vzácné Vazodilatace, posturální hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Sucho v ústech, gastrointestinální poruchy
včetně nauzey a zvracení
Časté Bolest břicha, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů, žloutenka,
hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, svědění, pocení
Velmi vzácné
Erythema multiforme, Stevensův-
Johnsonův syndrom, exacerbace psoriázy
Není známo Zhoršení systémového lupusu
erythematodes, kožní lupus erythematodes,
akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Záškuby
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné
Zvýšená četnost potřeby močení a/nebo
retence moče, inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Horečka, bolest na hrudi, astenie
* Hypersenzitivita se může projevit jako kožní reakce. Viz „Poruchy imunitního systému“ a
„Poruchy kůže a podkožní tkáně“.
** Výskyt konvulzí představuje přibližně 0,1 % (1/1 000). Nejčastějším druhem konvulzí jsou
generalizované tonicko-klonické záchvaty. Tento druh konvulzí může vyústit v některých
případech v postiktální zmatenost nebo poruchu paměti (viz bod 4.4).
*** Během užívání bupropionu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných
myšlenek či sebevražedného chování (viz bod 4.4).
**** Serotoninový syndrom se může objevit jako důsledek interakce mezi bupropionem a
serotonergním léčivým přípravkem, jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Byla hlášena akutní ingesce dávek překračujících desetinásobek maximální terapeutické dávky.
Kromě příhod uvedených v bodě Nežádoucí účinky se při předávkování projevily příznaky jako
ospalost a ztráta vědomí, a/nebo změny na EKG, jako jsou poruchy vedení vzruchu (včetně
prodloužení QRS), arytmie a tachykardie. Prodloužení QTc bylo také hlášeno ve spojení s
prodloužením QRS a zvýšením tepové frekvence. I když se většina pacientů zotavila bez následků,
u pacientů, kteří požili značné množství přípravku, byla vzácně po předávkování bupropionem
hlášena úmrtí. Byl rovněž hlášen serotoninový syndrom.
Terapie: V případě předávkování se doporučuje hospitalizace a má být monitorováno EKG a vitální
funkce.
Je nutné zajistit volné dýchací cesty, oxygenaci a umělou ventilaci. Doporučuje se podání aktivního
uhlí. Není známé specifické antidotum. Další postup má být zvolen podle klinického obrazu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva ATC kód: N06AX12
Mechanismus účinku
Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů
(noradrenalinu a dopaminu) s minimálním účinkem na zpětné vychytávání indolaminů
(serotoninu). Bupropion neinhibuje ani monoaminooxidázu. Mechanismus antidepresivního
působení bupropionu není znám. Předpokládá se však, že tento účinek je zprostředkován
noradrenergními a/nebo dopaminergními mechanismy.
Klinická účinnost
Antidepresivní účinek bupropionu byl zkoumán v klinickém programu zahrnujícím celkový počet
155 pacientů s depresivní poruchou (MDD, Major Depressive Disorder) užívajících bupropion
(tablety s řízeným uvolňováním) a 1 868 pacientů s MDD užívajících bupropion (tablety s
prodlouženým uvolňováním). Sedm z těchto studií zkoumalo účinnost bupropionu (tablety s
řízeným uvolňováním): 3 studie byly prováděny v zemích EU s dávkami až 300 mg/den a 4 byly
provedeny v USA s flexibilním dávkovacím rozmezím až do 450 mg/den. Navíc je 9 studií u MDD
s bupropionem (tablety s prodlouženým uvolňováním) považováno za podpůrné k posouzení
účinnosti na základě bioekvivalence bupropionu (tablety s řízeným uvolňováním) (jedenkrát
denně) k bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) (dvakrát denně).
U bupropionu (tablety s řízeným uvolňováním) bylo statisticky prokázáno zlepšení účinnosti proti
placebu měřené zlepšením v celkovém skóre MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating
Scale) v 1 ze 2 stejných studií používajících dávky v rozmezí 150-300 mg. Výskyt klinické
odpovědi a remise byl rovněž statisticky významně vyšší s bupropionem (tablety s řízeným
uvolňováním) ve srovnání s placebem. Ve třetí studii u starších pacientů nebylo dosaženo
statisticky významného zlepšení účinnosti proti placebu u primárního parametru, kterým byla
průměrná změna od základního stavu MADRS (koncový ukazatel LOCF, Last Observation Carried
Forward endpoint), nicméně v sekundární analýze pozorovaných případů (Observed Case) byly
statisticky významné účinky pozorovány.
Významný přínos byl pozorován u primárního cílového parametru účinnosti ve 2 ze 4 studií
provedených v USA s bupropionem (tablety s řízeným uvolňováním) (300-450 mg). Ze pozitivních studií byla jedna kontrolována placebem u pacientů s MDD a jedna byla aktivně
kontrolovanou studií u pacientů s MDD.
Ve studii zaměřené na prevenci recidiv byli pacienti s odezvou na 8týdenní akutní léčbu
bupropionem v otevřené fázi (tablety s prodlouženým uvolňováním) (300 mg/den) randomizováni
buď k léčbě bupropionem (tablety s prodlouženým uvolňováním), nebo placebem po dobu dalších
44 týdnů. U bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) se prokázalo statisticky významné
zlepšení účinku ve srovnání s placebem (p < 0,05) podle výsledků měření primárního parametru.
Incidence udržení účinku během 44 týdnů dvojitě zaslepené fáze následného pozorování byla 64 %
u bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) a 48 % u placeba.
Klinická bezpečnost
Poměr vrozených srdečních vad prospektivně pozorovaný v mezinárodním těhotenském registru u
těhotenství s prenatální expozicí bupropionu v prvním trimestru těhotenství byl 9/675 (1,3 %).
V retrospektivní studii nebyl prokázán větší výskyt vrozených malformací nebo kardiovaskulárních
malformací u více než tisícovky žen vystavených v prvním trimestru těhotenství bupropionu ve
srovnání s ženami užívajícími jiná antidepresiva.
V retrospektivní analýze s využitím dat ze studie National Birth Defects Prevention Study byla
pozorována statisticky významná souvislost mezi výskytem defektů výtokové části levé komory u
novorozenců a matkou hlášeným užíváním bupropionu v počátku těhotenství. Nebyla pozorována
žádná souvislost mezi užíváním bupropionu matkou a jinou vrozenou srdeční vadou nebo
kombinací všech kategorií srdečních vad.
Další analýza dat ze studie Slone Epidemiology Center Birth Defects Study neshledala statisticky
významný nárůst defektů výtokové části levé komory při užívání bupropionu matkou. Statisticky
významná souvislost však byla pozorována pro defekty komorového septa po užívání samotného
bupropionu během prvního trimestru.
Na zdravých dobrovolnících nebyl ve 14denní studii s titrací dávky do ustáleného stavu prokázán
klinicky významný účinek tablet s řízeným uvolňováním bupropionu (450 mg/den) ve srovnání s
placebem na QTcF interval.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet s
řízeným uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 160 nanogramů/ml
dosaženo u zdravých dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty Cmax
a AUC hydroxybupropionu přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty Cmax a AUC
bupropionu. Cmax threohydrobupropionu v ustáleném stavu je srovnatelná s Cmax bupropionu,
zatímco AUC threohydrobupropionu je přibližně pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco
plazmatické koncentrace erythrohydrobupropionu jsou srovnatelné s těmi u bupropionu. Vrcholové
plazmatické koncentrace hydroxybupropionu jsou dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace
threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu jsou dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a
Cmax bupropionu a jeho aktivních metabolitů hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se
zvýšily proporcionálně nad dávkovací rozmezí 50-200 mg po jedné dávce a nad rozmezí 300–mg/den při chronickém dávkování.
Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí
o tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.
Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.
Distribuce
Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 l.
Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře
vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 % a
threohydrobupropion z 42 %).
Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou a
placentou. Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrovolníků ukázala, že
bupropion proniká do centrálního nervového systému a váže se na transportéry zpětného
vychytávání dopaminu v corpus striatum (přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).
Biotransformace
U člověka je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři
farmakologicky aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery:
threohydrobupropion a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam,
jelikož jejich plazmatické koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi
bupropionu stejně vysoké nebo vyšší. Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní
metabolity (některé z nich nejsou plně charakterizovány, ale mohou zahrnovat konjugáty) a
vylučovány močí.
Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit
hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9,
3A4 a 2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci
karbonylu, ale nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5).
Inhibiční potenciál threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl
studován.
Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí u
bupropionu 21 μM, u hydroxybupropionu 13,3 μM (viz bod 4.5).
U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní
metabolismus. Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u
pacientů dostávajících doporučené dávky bupropion-hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů, není
doložena.
Eliminace
U člověka se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu)
objevilo 87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky
bupropionu vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek
odpovídající extenzivnímu metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno
v moči jako aktivní metabolity.
Střední hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a střední
hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.
Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy
threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC
hodnot je 8- a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity
je dosažen během 8 dnů.
Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže
intaktní a může se vyloučit ve stolici.
Zvláštní skupina pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s
poruchou funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho
metabolitům byla zvýšená (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná
u pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní cirhózou a u zdravých dobrovolníků kromě větší
variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou jaterní cirhózou,
kde Cmax a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u Cmax a
trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Průměrný poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou (o přibližně 40 %).
Pacienti s těžkou jaterní cirhózou měli navíc Cmax metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně
70 %), průměrná AUC měla tendenci ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián tmax byl zpožděný (o
přibližně 20 hodin) a průměrný poločas hladin prodloužený (přibližně čtyřnásobně) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. U threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu měly Cmax tendenci
být nižší (o přibližně 30 %), průměrná AUC vyšší (o přibližně 50 %), medián tmax byl zpožděný (o
přibližně 20 hodin) a průměrný poločas hladin prodloužený (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Farmakokinetické studie u starších pacientů prokazují rozdílné výsledky. Studie s jednou dávkou
neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími pacienty a
mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami uvádí
pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují na
rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže
být vyloučena (viz bod 4.4).
Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro
In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně
rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí
za 2 hodiny) (viz bod 4.5).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie reprodukční toxicity provedené u potkanů při expozicích podobných expozicím dosaženým
při maximální doporučené dávce u člověka (založeno na systémových datech expozice)
neprokázaly žádný nežádoucí účinek na fertilitu, těhotenství a vývoj plodu. Studie reprodukční
toxicity provedené u králíků léčených dávkami až do 7násobku maximální doporučené dávky u
člověka na základě mg/m2 (data systémové expozice nejsou k dispozici) odhalila jen mírný nárůst
výskytu skeletálních vad (zvýšený výskyt běžných anatomických vad akcesorních hrudních žeber
a opožděná osifikace článků prstů). Navíc, při dávkách toxických pro matku, bylo u králíků hlášeno
snížení porodní váhy.
V pokusech na zvířatech dávky bupropionu několikanásobně vyšší než terapeutické dávky u
člověka způsobily mimo jiné výskyt příznaků souvisejících s dávkou: ataxie a konvulze u potkanů,
celkovou slabost, chvění a zvracení u psů a zvýšený výskyt úmrtí u obou sledovaných druhů.
Vzhledem k enzymové indukci u zvířat, ale ne u člověka, byly systémové expozice zvířat podobné
jako systémové expozice pozorované u člověka při maximální doporučené dávce.
Ve studiích na zvířatech byly pozorovány jaterní změny, které byly odrazem aktivit jaterního
enzymatického induktoru. Při doporučených dávkách se u člověka neobjevily známky enzymové
indukce, což nasvědčuje tomu, že hepatální nálezy u laboratorních zvířat mají pro hodnocení a
odhad rizika bupropionu u člověka jen omezený význam.
Údaje týkající se genotoxicity ukazují, že bupropion je slabým bakteriálním mutagenem, ale není
mutagenem u savců, proto se nejedná o humánní genotoxický faktor. Studie na myších a potkanech
potvrzují nepřítomnost kancerogenicity u těchto druhů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Povidon
Monohydrát cystein-hydrochloridu
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Glycerol-dibehenát
Magnesium-stearát (E 470b)
Potah tablety:
První vrstva Druhá vrstva
Ethylcelulóza 100 mPas Kopolymer kyseliny metakrylové a ethylakrylátu
(1:1) obsahující natrium-lauryl-sulfát a
polysorbát Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Makrogol Makrogol
Triethyl-citrát
Inkoustový potisk:
Černý inkoustový potisk obsahující šelak, černý oxid železitý (E 172) a propylenglykol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr: OPA/Al/PVC-Al blistry obsahující 10, 30, 60 nebo 90 tablet.
Také jsou dostupné OPA/Al/PVC-Al jednodávkové blistry obsahující 30x1 tabletu.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 1078/1, 110 00 Praha 1 – Nové Město, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30/274/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 3.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Bupropion Neuraxpharm 300 mg tablety s řízeným uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 300 mg bupropion-hydrochloridu, což odpovídá
260,40 mg bupropionu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s řízeným uvolňováním
Krémově bílá až světle žlutá, kulatá tableta s potiskem „GS2“ na jedné straně a bez potisku na
straně druhé. Průměr tablety je přibližně 9,3 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4. Terapeutické indikace
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je indikován k terapii depresivních epizod.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je k dispozici pouze v síle 300 mg. Pro dávku 150 mg prosím
použijte alternativní vhodný přípravek dostupný na trhu.
Užívání u dospělých
Doporučená úvodní dávka je 150 mg podávaná jednou denně. V klinických studiích nebyla
stanovena optimální dávka. Pokud po 4 týdnech léčby dávkou 150 mg nedošlo k viditelnému
zlepšení, dávka se může zvýšit na 300 mg podávaných jednou denně. Mezi dvěma po sobě
následujícími dávkami musí být nejméně 24hodinový interval.
Nástup účinku bupropionu byl pozorován již 14 dní po zahájení terapie. Plný antidepresivní účinek
přípravku Bupropion Neuraxpharm se může stejně jako u všech ostatních antidepresiv projevit až
po několika týdnech.
Pacienti s depresemi mají být léčeni dostatečně dlouhou dobu, nejméně 6 měsíců, aby se zajistil
ústup symptomů.
Velmi častým nežádoucím účinkem je insomnie, která je často přechodná. Vzniku insomnie je
možné se vyvarovat tím, že nepodáváme dávku před spaním (pokud je mezi dvěma po sobě
následujícími dávkami časový odstup nejméně 24 hodin).
Převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu:
V případě převádění pacientů z tablet s prodlouženým uvolňováním bupropionu podávaných
dvakrát denně na tablety přípravku Bupropion Neuraxpharm má být, pokud je to možné, zachováno
podání stejné celkové denní dávky.
Pediatrická populace
Přípravek Bupropion Neuraxpharm není indikován k použití u dětí a dospívajících mladších 18 let
(viz bod 4.4). Bezpečnost a účinnost přípravku Bupropion Neuraxpharm u pacientů do 18 let nebyly
stanoveny.
Starší pacienti
U starších pacientů byla účinnost přípravku nejednoznačná. V klinické studii postupovali starší
pacienti podle stejného dávkovacího režimu jako dospělí (viz Užívání u dospělých). U některých
starších jedinců nemůže být vyloučena vyšší vnímavost.
Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Bupropion Neuraxpharm musí být podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce
jater (viz bod 4.4). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je zvýšená
variabilita farmakokinetiky přípravku, proto se u těchto pacientů doporučuje dávka 150 mg jednou
denně.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Doporučená dávka u těchto pacientů je 150 mg jednou denně, jelikož bupropion a jeho aktivní
metabolity se mohou u těchto pacientů kumulovat ve větší míře než obvykle (viz bod 4.4).
Způsob podání
Tablety přípravku Bupropion Neuraxpharm se polykají celé. Nesmí se lámat, drtit nebo žvýkat,
protože to může vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků včetně konvulzí.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Ukončení léčby
Ačkoliv v klinických studiích s bupropionem nebyly pozorovány reakce z vysazení (měřeno jako
spontánně hlášené příhody spíš než na hodnotících škálách), je možné zvážit období postupného
vysazování. Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů a
znovuvzplanutí (rebound effect) nebo reakce z vysazení není možné vyloučit.
4.3 Kontraindikace
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s hypersenzitivitou na bupropion
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů, kteří užívají jiné léčivé přípravky
obsahující bupropion, jelikož výskyt konvulzí závisí na velikosti dávky, a aby se zabránilo
předávkování.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s konvulzivní poruchou nebo
s konvulzemi v anamnéze.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s prokázaným nádorem
centrálního nervového systému.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů, kteří kdykoliv během léčby náhle
přestanou konzumovat alkohol nebo vysadí jakékoli léčivé přípravky, u nichž je vysazení spojeno
se známým rizikem vzniku konvulzí (zvláště benzodiazepiny a přípravky podobné
benzodiazepinům).
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů s těžkou jaterní cirhózou.
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je kontraindikován u pacientů se současnou nebo dřívější
diagnózou bulimie nebo anorexia nervosa.
Souběžná léčba přípravkem Bupropion Neuraxpharm a inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) je
kontraindikována. Od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy do zahájení
léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm musí uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě reverzibilními
inhibitory monoaminooxidázy postačí období 24 hodin.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Konvulze
Doporučená dávka tablet bupropionu s řízeným uvolňováním se nemá překročit, jelikož bupropion
je spjat s rizikem konvulzí úměrným velikosti dávky. V klinických studiích byl celkový výskyt
konvulzí u tablet s řízeným uvolňováním bupropionu s dávkami až 450 mg/den přibližně 0,1 %.
Ukazuje se, že riziko konvulzí vyskytujících se při aplikaci přípravku Bupropion Neuraxpharm
úzce souvisí s přítomností predisponujících rizikových faktorů, které snižují práh pro vznik
konvulzí. Proto má být Bupropion Neuraxpharm podáván s opatrností pacientům s jedním nebo
více predisponujícími rizikovými faktory snižujícími práh pro vznik konvulzí.
Všichni pacienti mají být posouzeni s ohledem na predisponující rizikové faktory, jako např.:
- současné podávání jiných léčivých přípravků snižujících práh pro vznik konvulzí (např.
antipsychotika, antidepresiva, antimalarika, tramadol, theofylin, systémové steroidy,
chinolony a sedativní antihistaminika)
- abusus alkoholu (viz též bod 4.3)
- kraniální trauma v anamnéze
- diabetes mellitus léčený perorálními antidiabetiky nebo inzulinem
- aplikace stimulancií nebo anorektik
Podávání přípravku Bupropion Neuraxpharm má být ukončeno a nedoporučeno pacientům, u
kterých došlo v průběhu léčby ke konvulzivnímu záchvatu.
Interakce (viz bod 4.5)
Vzhledem k farmakokinetickým interakcím mohou být změněny plazmatické hladiny bupropionu
nebo jeho metabolitů, což může zvyšovat možnost vzniku nežádoucích účinků (např. sucho v
ústech, insomnie, konvulze), proto je zapotřebí opatrnosti v případě současného podání bupropionu
s léčivými přípravky, které mohou indukovat nebo inhibovat metabolismus bupropionu.
Bupropion inhibuje metabolismus cestou izoenzymu cytochromu P4502D6. Je třeba dbát zvýšené
opatrnosti při současném podávání jiných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto
enzymem.
V literatuře bylo ukázáno, že léky, které inhibují CYP2D6, mohou vést ke snížení koncentrací
endoxifenu, což je aktivní metabolit tamoxifenu. Proto se má, pokud je to možné, zabránit užívání
bupropionu, což je inhibitor CYP2D6, v průběhu léčby tamoxifenem (viz bod 4.5).
Neuropsychiatrie
Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy
(příhod související se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné
remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby, mají
být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou
klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit.
Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti,
kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší
riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě
sledováni.
Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného
chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.
Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, mají být během léčby pečlivě sledováni, a to
především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být
upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného
chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví,
musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
Je nutné si uvědomit, že nástup některých neuropsychiatrických symptomů může souviset buď se
základním onemocněním, nebo s léčbou (viz Neuropsychiatrické příznaky, včetně mánie a
bipolární poruchy, bod 4.8).
U pacientů, u kterých se objeví sebevražedné představy/chování, se má zvážit změna léčebného
režimu včetně možnosti ukončení léčby zvláště, jsou-li tyto příznaky závažné, mají náhlý nástup,
nebo jestliže nebyly součástí stávajících příznaků pacienta.
Neuropsychiatrické příznaky včetně mánie a bipolární poruchy
Hlášen byl výskyt neuropsychiatrických symptomů (viz bod 4.8). Byla pozorována především
psychotická a manická symptomatologie, zvláště u pacientů s anamnézou psychiatrického
onemocnění. Depresivní epizoda navíc může být úvodním projevem bipolární poruchy. Obecně se
předpokládá (ačkoliv to není prokázáno v kontrolovaných studiích), že léčba takovéto epizody
samotným antidepresivem může zvýšit pravděpodobnost precipitace smíšené/manické epizody u
pacientů s rizikem bipolární poruchy. Limitované klinické údaje o použití bupropionu v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s anamnézou bipolární poruchy ukazují nízkou pravděpodobnost
přesmyku do mánie. Před začátkem léčby antidepresivy mají být pacienti odpovídajícím způsobem
vyšetřeni, aby se zjistilo, zda se u nich vyskytuje riziko bipolární poruchy. Toto vyšetření má
zahrnovat detailní údaje z psychiatrické anamnézy, včetně rodinné anamnézy ohledně výskytu
sebevražd, bipolární poruchy a deprese.
Výsledky získané na zvířatech naznačují možnost zneužívání léčiva. Studie sledující riziko zneužití
u lidí a rozsáhlé klinické zkušenosti však ukazují, že bupropion má nízký potenciál závislosti.
U pacientů, kteří podstupují elektrokonvulzivní léčbu (ECT), jsou klinické zkušenosti s
bupropionem limitované. Bupropion se má u pacientů podstupujících ECT používat s opatrností.
Hypersenzitivita
U pacientů, u kterých v průběhu léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm došlo k výskytu
hypersenzitivních reakcí, má být tento přípravek ihned vysazen. Lékař si má být vědom toho, že
příznaky se po vysazení přípravku Bupropion Neuraxpharm mohou zhoršovat nebo vrátit, a má
zajistit symptomatickou léčbu po nezbytně nutnou dobu (alespoň jednoho týdne). Typickými
příznaky jsou kožní vyrážky, svědění, kopřivky nebo bolest na hrudi, ale závažné reakce mohou
zahrnovat angioedém, dyspnoe/bronchospasmus, anafylaktický šok, erythema multiforme nebo
Stevensův-Johnsonův syndrom. Artralgie, myalgie a horečka byly rovněž hlášeny společně s
vyrážkou a jinými příznaky připomínajícími opožděný typ hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). U
většiny pacientů se příznaky po zastavení podávání bupropionu a zahájení léčby antihistaminiky
nebo kortikosteroidy zlepšily a postupně časem vymizely.
Kardiovaskulární poruchy
Jsou dostupné jen limitované klinické údaje o léčbě deprese bupropionem u pacientů s
kardiovaskulárním onemocněním. U této skupiny pacientů má být postupováno opatrně. Ve studii
odvykání kouření u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním onemocněním však byl bupropion
obecně dobře snášen (viz bod 5.1).
Brugadův syndrom
Bupropion může demaskovat Brugadův syndrom, vzácné dědičné onemocnění srdečního
sodíkového kanálu s charakteristickými změnami na EKG (blokáda pravého Tawarova raménka a
elevace ST úseku v pravostranných prekordiálních svodech), které může vést k srdeční zástavě
nebo náhlé smrti. Opatrnost se doporučuje u pacientů s Brugadovým syndromem nebo s rodinnou
anamnézou srdeční zástavy nebo náhlé smrti.
Krevní tlak
Ve studiích u pacientů bez depresivní poruchy s hypertenzí I. stupně se neprokázalo, že by
bupropion signifikantně zvyšoval krevní tlak. Nicméně u pacientů, kteří užívali bupropion, byl v
klinické praxi pozorován výskyt hypertenze, která mohla být v některých případech i závažná (viz
bod 4.8) a vyžadující akutní léčbu. Toto bylo pozorováno u pacientů s již existující hypertenzí i bez
ní.
Výchozí krevní tlak má být získán při vstupním vyšetření před léčbou a pravidelně monitorován
zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí. Dojde-li ke klinicky signifikantnímu vzestupu
krevního tlaku, má být zváženo ukončení léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm.
Společné použití bupropionu s nikotinovými transdermálními náplastmi může vést ke zvýšení
krevního tlaku.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Léčba antidepresivy u dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými
poruchami je spojená se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek a chování.
Pacienti s poruchou funkce jater
Bupropion se v játrech metabolizuje na aktivní metabolity, jež jsou dále metabolizovány. Nebyly
pozorovány statisticky významné rozdíly mezi farmakokinetikou bupropionu u pacientů s lehkou
až středně těžkou jaterní cirhózou a zdravými dobrovolníky. Plazmatické hladiny bupropionu
vykazují větší variabilitu mezi jednotlivými pacienty, a proto má být přípravek Bupropion
Neuraxpharm podáván se zvýšenou opatrností pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou
funkce jater (viz bod 4.2).
Všichni pacienti s poruchou funkce jater musí být pravidelně monitorováni pro možný výskyt
nežádoucích účinků (např. insomnie, sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou
hladinu léčiva nebo metabolitů.
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Bupropion je převážně vylučován do moči ve formě metabolitů. U pacientů s poruchou funkce
ledvin se proto bupropion a aktivní metabolity mohou kumulovat ve vyšší míře, než je obvyklé.
Pacient má být pravidelně monitorován pro možný výskyt nežádoucích účinků (např. insomnie,
sucho v ústech, konvulze), které můžou naznačovat zvýšenou hladinu léčiva nebo metabolitů (viz
bod 4.2).
Starší pacienti
Účinnost je u starších pacientů nejednoznačná. V klinické studii starší pacienti následovali stejný
léčebný režim jako dospělí (viz body 4.2 - Užívání u dospělých a 5.2). Větší citlivost některých
starších pacientů však nelze vyloučit.
Interference s testováním moči
Protože bupropion má chemickou strukturu podobnou amfetaminu, interferuje s testy, které se
používají k rychlému stanovení léků v moči, což může vést k falešně pozitivním výsledkům,
zejména u amfetaminů. Pozitivní výsledek má být vždy potvrzen přesnější metodou.
Nevhodné způsoby podání
Přípravek Bupropion Neuraxpharm je určen pouze k perorálnímu podání. Byly hlášeny případy
inhalace drcených tablet nebo injekce rozpuštěného bupropionu, což může vést k rychlému
uvolnění, rychlejší absorpci a potenciálnímu předávkování. Konvulze a/nebo případy úmrtí byly
hlášeny v případě, že byl bupropion podáván intranasálně nebo parenterální injekcí.
Serotoninový syndrom
Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího
stavu, při současném podávání bupropionu se serotonergním léčivem, jako jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5). Pokud je souběžná léčba jinými serotonergními
látkami klinicky oprávněná, musí být pacient pečlivě sledován, zejména během zahájení léčby a
zvyšování dávky.
Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace,
kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, kolísavý krevní tlak, hypertermii),
neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexii, poruchy koordinace, rigiditu) a/nebo
gastrointestinální příznaky (např. nauzeu, zvracení, průjem). Pokud existuje podezření na
serotoninový syndrom, je potřeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby v závislosti na
závažnosti příznaků.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Jelikož inhibitory monoaminooxidázy A a B rovněž posilují katecholaminergní procesy, i když
jiným mechanismem než bupropion, je vzhledem ke zvýšené možnosti výskytu nežádoucích účinků
současné podávání přípravku Bupropion Neuraxpharm a inhibitorů monoaminooxidázy
kontraindikováno (viz bod 4.3). Od ukončení léčby ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy
do zahájení léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm má uplynout nejméně 14 dnů. Při léčbě
reverzibilními inhibitory monoaminooxidázy postačí období 24 hodin.
Účinek bupropionu na jiné léčivé přípravky
Třebaže není metabolizován izoenzymem CYP2D6, bupropion a jeho hlavní metabolit
hydroxybupropion jsou inhibitory biotransformační cesty CYP2D6. Současné podávání
bupropionu a desipraminu zdravým dobrovolníkům, o kterých je známo, že jsou rychlými
metabolizátory substrátů izoenzymu CYP2D6, vedlo ke zvýšení (2- až 5násobnému) Cmax a AUC
desipraminu. Inhibice CYP2D6 přetrvávala nejméně 7 dní od poslední dávky bupropionu.
Souběžná léčba s jinými přípravky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou převážně
metabolizovány cestou CYP2D6, se má zahájit na spodní hranici jejich dávkovacího rozmezí. Tyto
přípravky zahrnují některá antidepresiva (např. desipramin, imipramin), antipsychotika (např.
risperidon, thioridazin), beta-blokátory (např. metoprolol), selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a antiarytmika typu 1C (např. propafenon, flekainid). Pokud se
přípravek Bupropion Neuraxpharm přidává do léčebného režimu pacienta, který již tato léčiva
dostává, je třeba uvážit potřebu snížení dávkování původní medikace. V tomto případě má být
očekávaný léčebný přínos přípravku Bupropion Neuraxpharm pečlivě zvážen ve srovnání s
možnými riziky.
Po uvedení na trh byly hlášeny případy serotoninového syndromu, potenciálně život ohrožujícího
stavu, při současném podávání bupropionu se serotonergním léčivem jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.4).
Léky, které vyžadují metabolickou aktivaci pomocí CYP2D6, aby byly účinné (např. tamoxifen),
mohou mít sníženou účinnost, pokud jsou podávány současně s inhibitory CYP2D6, jako je
bupropion (viz bod 4.4).
Ačkoliv citalopram (SSRI) není primárně metabolizován cestou CYP2D6, v jedné studii bupropion
zvýšil Cmax citalopramu o 30 % a AUC o 40 %.
Současné podávání digoxinu s bupropionem může snižovat hladiny digoxinu. AUC 0-24 h dioxinu
byla ve studii se zdravými dobrovolníky snížená a renální clearance byla zvýšená, podle srovnání
mezi studiemi. Ošetřující lékaři si musí být vědomi toho, že hladiny digoxinu se při ukončení
podávání bupropionu mohou zvyšovat a u pacientů je nutno monitorovat možnou toxicitu digoxinu.
Účinek jiných léčivých přípravků na bupropion
Bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit hydroxybupropion primárně
prostřednictvím izoenzymu cytochromu P450 CYP2B6 (viz bod 5.2). Souběžné podávání
přípravků, které mohou ovlivnit metabolismus bupropionu prostřednictvím izoenzymu CYP2B(např. CYP2B6 substráty: cyklofosfamid, ifosfamid a CYP2B6 inhibitory: orfenadrin, tiklopidin,
klopidogrel), může vést ke zvýšení plazmatických hladin bupropionu a snížení hladin aktivního
metabolitu hydroxybupropionu. Klinické důsledky této inhibice metabolismu bupropionu
prostřednictvím enzymu CYP2B6 a následné změny poměru bupropion-hydroxybupropionu nejsou
v současné době známy.
Protože bupropion je ve velké míře metabolizován, jeho klinickou účinnost a bezpečnost mohou
ovlivnit léčiva, o nichž je známo, že indukují biotransformaci jiných léčiv (např. karbamazepin,
fenytoin, ritonavir, efavirenz), nebo ji naopak inhibují (např. valproát), a proto je při současném
použití bupropionu s těmito přípravky doporučeno postupovat s opatrností.
V řadě studií se zdravými dobrovolníky se prokázalo, že ritonavir (100 mg dvakrát denně nebo mg dvakrát denně) nebo 100 mg ritonaviru plus 400 mg lopinaviru dvakrát denně snižovaly
expozici bupropionu a jeho hlavních metabolitů způsobem závislým na dávce přibližně o 20 až % (viz bod 5.2). Podobně efavirenz (600 mg jednou denně po dobu dvou týdnů) snížil u zdravých
dobrovolníků expozici bupropionu přibližně o 55 %. Klinické důsledky této snížené expozice jsou
nejasné, ale mohou zahrnovat sníženou účinnost při léčbě deprese. Pacienti užívající některý z
těchto léků společně s bupropionem mohou potřebovat vyšší dávky bupropionu, ale maximální
doporučená dávka bupropionu nemá být překročena.
Jiné interakce
Přípravek Bupropion Neuraxpharm má být podáván pacientům, kteří užívají současně buď
levodopu nebo amantadin se zvláštní opatrností. Omezené klinické údaje svědčí o větším výskytu
nežádoucích účinků (např. nauzea, zvracení a neuropsychiatrické příhody – viz bod 4.8) u pacientů
léčených zároveň bupropionem a buď levodopou nebo amantadinem.
Třebaže klinická data neukazují farmakokinetické interakce mezi bupropionem a alkoholem, u
pacientů konzumujících alkohol v průběhu léčby bupropionem byly vzácně hlášené
neuropsychiatrické příhody nebo pokles tolerance alkoholu. Konzumace alkoholu v průběhu léčby
přípravkem Bupropion Neuraxpharm má být minimalizována nebo raději úplně přerušena.
Nebyly provedeny farmakokinetické studie souběžného podávání bupropionu a benzodiazepinů.
Podle in vitro metabolických procesů by nemělo dojít k takovýmto interakcím. Po současném
podání bupropionu s diazepamem zdravým dobrovolníkům byl zaznamenám nižší sedativní účinek,
než když byl diazepam podán samostatně.
Nebyly hodnoceny systémové účinky kombinace bupropionu s antidepresivy (jinými než
desipraminem a citalopramem), benzodiazepiny (jinými než diazepamem) nebo neuroleptiky.
Klinické zkušenosti s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) jsou rovněž omezené.
Souběžné používání přípravku Bupropion Neuraxpharm a nikotinových transdermálních náplastí
(nicotine transdermal systém, NTS) může mít za následek zvýšení krevního tlaku.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Některé epidemiologické studie výsledků těhotenství po expozici matky bupropionu v prvním
trimestru zaznamenaly souvislost se zvýšeným rizikem určitých vrozených kardiovaskulárních
malformací, konkrétně defektů komorového septa a výtokové části levé komory. Tyto nálezy ale
nejsou konzistentní napříč studiemi. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý
účinek z hlediska reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Bupropion nemá být užíván během
těhotenství, ledaže klinický stav ženy vyžaduje léčbu bupropionem a alternativní léčba není možná.
Kojení
Bupropion a jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Při rozhodování, zda se zdržet
kojení nebo léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm, je třeba vzít v úvahu prospěch z kojení pro
novorozence/kojence a prospěch z léčby přípravkem Bupropion Neuraxpharm pro matku.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu bupropionu na fertilitu u člověka. Reprodukční studie
provedená u potkanů neprokázala negativní vliv na fertilitu (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Stejně jako ostatní léčiva působící na centrální nervový systém, může bupropion nepříznivě ovlivnit
způsobilost k vykonávání činností, jež vyžadují správný a rychlý úsudek nebo pohotové motorické
a kognitivní schopnosti. Pacienti si proto musí být před řízením vozidla nebo obsluhováním strojů
dostatečně jisti, že přípravek Bupropion Neuraxpharm nepříznivě neovlivňuje jejich výkon.
4.8 Nežádoucí účinky
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné v rámci klinických zkušeností, uspořádané podle
četnosti výskytu a třídy orgánových systémů.
Nežádoucí účinky jsou řazeny pod jednotlivými četnostmi výskytu podle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)..
Poruchy krve a lymfatického
systému
Není známo Anemie, leukopenie a trombocytopenie.
Poruchy imunitního systému* Časté
Hypersenzitivní reakce, jako např. kopřivka.
Velmi vzácné
Závažnější hypersenzitivní reakce, včetně
angioedému, dyspnoe/bronchospasmu a
anafylaktického šoku.
Artralgie, myalgie a horečka byly rovněž
hlášené společně s výskytem exantému a
jinými příznaky signalizujícími reakci
pozdní přecitlivělosti. Tyto příznaky se
mohou podobat sérové nemoci.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Anorexie
Méně časté Snížení tělesné hmotnosti
Velmi vzácné Poruchy glykemie
Není známo Hyponatremie
Psychiatrické poruchy
Velmi časté Insomnie (viz bod 4.2)
Časté Agitovanost, úzkost
Méně časté Deprese (viz bod 4.4), zmatenost
Velmi vzácné
Agresivita, nepřátelství, podrážděnost,
neklid, halucinace, abnormální sny včetně
nočních můr, pocit odosobnění, bludy,
paranoidní představy
Není známo
Sebevražedné představy a sebevražedné
chování***, psychóza, dysfemie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Třes, závratě, chuťové poruchy
Méně časté Poruchy soustředění
Vzácné Konvulze (viz níže)**
Velmi vzácné Dystonie, ataxie, parkinsonismus, porucha
koordinace pohybů, poruchy paměti,
parestézie, synkopy
Není známo Serotoninový syndrom****
Poruchy oka Časté Poruchy vidění
Poruchy ucha a labyrintu Časté Tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté Tachykardie
Velmi vzácné Palpitace
Cévní poruchy Časté
Zvýšení krevního tlaku (v některých
případech závažné), zrudnutí (flush)
Velmi vzácné Vazodilatace, posturální hypotenze
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Sucho v ústech, gastrointestinální poruchy
včetně nauzey a zvracení
Časté Bolest břicha, zácpa
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení jaterních enzymů, žloutenka,
hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Vyrážka, svědění, pocení
Velmi vzácné
Erythema multiforme, Stevensův-
Johnsonův syndrom, exacerbace psoriázy
Není známo Zhoršení systémového lupusu
erythematodes, kožní lupus erythematodes,
akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Velmi vzácné Záškuby
Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné
Zvýšená četnost potřeby močení a/nebo
retence moče, inkontinence moči
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté Horečka, bolest na hrudi, astenie
* Hypersenzitivita se může projevit jako kožní reakce. Viz „Poruchy imunitního systému“ a
„Poruchy kůže a podkožní tkáně“.
** Výskyt konvulzí představuje přibližně 0,1 % (1/1 000). Nejčastějším druhem konvulzí jsou
generalizované tonicko-klonické záchvaty. Tento druh konvulzí může vyústit v některých
případech v postiktální zmatenost nebo poruchu paměti (viz bod 4.4).
*** Během užívání bupropionu nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných
myšlenek či sebevražedného chování (viz bod 4.4).
**** Serotoninový syndrom se může objevit jako důsledek interakce mezi bupropionem a
serotonergním léčivým přípravkem, jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRIs) (viz bod 4.5).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Byla hlášena akutní ingesce dávek překračujících desetinásobek maximální terapeutické dávky.
Kromě příhod uvedených v bodě Nežádoucí účinky se při předávkování projevily příznaky jako
ospalost a ztráta vědomí, a/nebo změny na EKG, jako jsou poruchy vedení vzruchu (včetně
prodloužení QRS), arytmie a tachykardie. Prodloužení QTc bylo také hlášeno ve spojení s
prodloužením QRS a zvýšením tepové frekvence. I když se většina pacientů zotavila bez následků,
u pacientů, kteří požili značné množství přípravku, byla vzácně po předávkování bupropionem
hlášena úmrtí. Byl rovněž hlášen serotoninový syndrom.
Terapie: V případě předávkování se doporučuje hospitalizace a má být monitorováno EKG a vitální
funkce.
Je nutné zajistit volné dýchací cesty, oxygenaci a umělou ventilaci. Doporučuje se podání aktivního
uhlí. Není známé specifické antidotum. Další postup má být zvolen podle klinického obrazu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná antidepresiva ATC kód: N06AX12
Mechanismus účinku
Bupropion je selektivní inhibitor neuronálního zpětného vychytávání katecholaminů
(noradrenalinu a dopaminu) s minimálním účinkem na zpětné vychytávání indolaminů
(serotoninu). Bupropion neinhibuje ani monoaminooxidázu. Mechanismus antidepresivního
působení bupropionu není znám. Předpokládá se však, že tento účinek je zprostředkován
noradrenergními a/nebo dopaminergními mechanismy.
Klinická účinnost
Antidepresivní účinek bupropionu byl zkoumán v klinickém programu zahrnujícím celkový počet
155 pacientů s depresivní poruchou (MDD, Major Depressive Disorder) užívajících bupropion
(tablety s řízeným uvolňováním) a 1 868 pacientů s MDD užívajících bupropion (tablety s
prodlouženým uvolňováním). Sedm z těchto studií zkoumalo účinnost bupropionu (tablety s
řízeným uvolňováním): 3 studie byly prováděny v zemích EU s dávkami až 300 mg/den a 4 byly
provedeny v USA s flexibilním dávkovacím rozmezím až do 450 mg/den. Navíc je 9 studií u MDD
s bupropionem (tablety s prodlouženým uvolňováním) považováno za podpůrné k posouzení
účinnosti na základě bioekvivalence bupropionu (tablety s řízeným uvolňováním) (jedenkrát
denně) k bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) (dvakrát denně).
U bupropionu (tablety s řízeným uvolňováním) bylo statisticky prokázáno zlepšení účinnosti proti
placebu měřené zlepšením v celkovém skóre MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating
Scale) v 1 ze 2 stejných studií používajících dávky v rozmezí 150-300 mg. Výskyt klinické
odpovědi a remise byl rovněž statisticky významně vyšší s bupropionem (tablety s řízeným
uvolňováním) ve srovnání s placebem. Ve třetí studii u starších pacientů nebylo dosaženo
statisticky významného zlepšení účinnosti proti placebu u primárního parametru, kterým byla
průměrná změna od základního stavu MADRS (koncový ukazatel LOCF, Last Observation Carried
Forward endpoint), nicméně v sekundární analýze pozorovaných případů (Observed Case) byly
statisticky významné účinky pozorovány.
Významný přínos byl pozorován u primárního cílového parametru účinnosti ve 2 ze 4 studií
provedených v USA s bupropionem (tablety s řízeným uvolňováním) (300-450 mg). Ze pozitivních studií byla jedna kontrolována placebem u pacientů s MDD a jedna byla aktivně
kontrolovanou studií u pacientů s MDD.
Ve studii zaměřené na prevenci recidiv byli pacienti s odezvou na 8týdenní akutní léčbu
bupropionem v otevřené fázi (tablety s prodlouženým uvolňováním) (300 mg/den) randomizováni
buď k léčbě bupropionem (tablety s prodlouženým uvolňováním), nebo placebem po dobu dalších
44 týdnů. U bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) se prokázalo statisticky významné
zlepšení účinku ve srovnání s placebem (p < 0,05) podle výsledků měření primárního parametru.
Incidence udržení účinku během 44 týdnů dvojitě zaslepené fáze následného pozorování byla 64 %
u bupropionu (tablety s prodlouženým uvolňováním) a 48 % u placeba.
Klinická bezpečnost
Poměr vrozených srdečních vad prospektivně pozorovaný v mezinárodním těhotenském registru u
těhotenství s prenatální expozicí bupropionu v prvním trimestru těhotenství byl 9/675 (1,3 %).
V retrospektivní studii nebyl prokázán větší výskyt vrozených malformací nebo kardiovaskulárních
malformací u více než tisícovky žen vystavených v prvním trimestru těhotenství bupropionu ve
srovnání s ženami užívajícími jiná antidepresiva.
V retrospektivní analýze s využitím dat ze studie National Birth Defects Prevention Study byla
pozorována statisticky významná souvislost mezi výskytem defektů výtokové části levé komory u
novorozenců a matkou hlášeným užíváním bupropionu v počátku těhotenství. Nebyla pozorována
žádná souvislost mezi užíváním bupropionu matkou a jinou vrozenou srdeční vadou nebo
kombinací všech kategorií srdečních vad.
Další analýza dat ze studie Slone Epidemiology Center Birth Defects Study neshledala statisticky
významný nárůst defektů výtokové části levé komory při užívání bupropionu matkou. Statisticky
významná souvislost však byla pozorována pro defekty komorového septa po užívání samotného
bupropionu během prvního trimestru.
Na zdravých dobrovolnících nebyl ve 14denní studii s titrací dávky do ustáleného stavu prokázán
klinicky významný účinek tablet s řízeným uvolňováním bupropionu (450 mg/den) ve srovnání s
placebem na QTcF interval.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet s
řízeným uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 160 nanogramů/ml
dosaženo u zdravých dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty Cmax
a AUC hydroxybupropionu přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty Cmax a AUC
bupropionu. Cmax threohydrobupropionu v ustáleném stavu je srovnatelná s Cmax bupropionu,
zatímco AUC threohydrobupropionu je přibližně pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco
plazmatické koncentrace erythrohydrobupropionu jsou srovnatelné s těmi u bupropionu. Vrcholové
plazmatické koncentrace hydroxybupropionu jsou dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace
threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu jsou dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a
Cmax bupropionu a jeho aktivních metabolitů hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se
zvýšily proporcionálně nad dávkovací rozmezí 50-200 mg po jedné dávce a nad rozmezí 300–mg/den při chronickém dávkování.
Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí
o tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.
Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.
Distribuce
Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 l.
Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře
vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 % a
threohydrobupropion z 42 %).
Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou a
placentou. Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrovolníků ukázala, že
bupropion proniká do centrálního nervového systému a váže se na transportéry zpětného
vychytávání dopaminu v corpus striatum (přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).
Biotransformace
U člověka je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři
farmakologicky aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery:
threohydrobupropion a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam,
jelikož jejich plazmatické koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi
bupropionu stejně vysoké nebo vyšší. Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní
metabolity (některé z nich nejsou plně charakterizovány, ale mohou zahrnovat konjugáty) a
vylučovány močí.
Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit
hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9,
3A4 a 2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci
karbonylu, ale nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5).
Inhibiční potenciál threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl
studován.
Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí u
bupropionu 21 μM, u hydroxybupropionu 13,3 μM (viz bod 4.5).
U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní
metabolismus. Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u
pacientů dostávajících doporučené dávky bupropion-hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů, není
doložena.
Eliminace
U člověka se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu)
objevilo 87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky
bupropionu vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek
odpovídající extenzivnímu metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno
v moči jako aktivní metabolity.
Střední hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a střední
hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.
Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy
threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC
hodnot je 8- a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity
je dosažen během 8 dnů.
Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže
intaktní a může se vyloučit ve stolici.
Zvláštní skupina pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s
poruchou funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se
středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho
metabolitům byla zvýšená (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná
u pacientů s lehkou až středně těžkou jaterní cirhózou a u zdravých dobrovolníků kromě větší
variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou jaterní cirhózou,
kde Cmax a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u Cmax a
trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Průměrný poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou (o přibližně 40 %).
Pacienti s těžkou jaterní cirhózou měli navíc Cmax metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně
70 %), průměrná AUC měla tendenci ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián tmax byl zpožděný (o
přibližně 20 hodin) a průměrný poločas hladin prodloužený (přibližně čtyřnásobně) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. U threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu měly Cmax tendenci
být nižší (o přibližně 30 %), průměrná AUC vyšší (o přibližně 50 %), medián tmax byl zpožděný (o
přibližně 20 hodin) a průměrný poločas hladin prodloužený (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Farmakokinetické studie u starších pacientů prokazují rozdílné výsledky. Studie s jednou dávkou
neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími pacienty a
mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami uvádí
pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují na
rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže
být vyloučena (viz bod 4.4).
Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro
In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně
rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí
za 2 hodiny) (viz bod 4.5).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie reprodukční toxicity provedené u potkanů při expozicích podobných expozicím dosaženým
při maximální doporučené dávce u člověka (založeno na systémových datech expozice)
neprokázaly žádný nežádoucí účinek na fertilitu, těhotenství a vývoj plodu. Studie reprodukční
toxicity provedené u králíků léčených dávkami až do 7násobku maximální doporučené dávky u
člověka na základě mg/m2 (data systémové expozice nejsou k dispozici) odhalila jen mírný nárůst
výskytu skeletálních vad (zvýšený výskyt běžných anatomických vad akcesorních hrudních žeber
a opožděná osifikace článků prstů). Navíc, při dávkách toxických pro matku, bylo u králíků hlášeno
snížení porodní váhy.
V pokusech na zvířatech dávky bupropionu několikanásobně vyšší než terapeutické dávky u
člověka způsobily mimo jiné výskyt příznaků souvisejících s dávkou: ataxie a konvulze u potkanů,
celkovou slabost, chvění a zvracení u psů a zvýšený výskyt úmrtí u obou sledovaných druhů.
Vzhledem k enzymové indukci u zvířat, ale ne u člověka, byly systémové expozice zvířat podobné
jako systémové expozice pozorované u člověka při maximální doporučené dávce.
Ve studiích na zvířatech byly pozorovány jaterní změny, které byly odrazem aktivit jaterního
enzymatického induktoru. Při doporučených dávkách se u člověka neobjevily známky enzymové
indukce, což nasvědčuje tomu, že hepatální nálezy u laboratorních zvířat mají pro hodnocení a
odhad rizika bupropionu u člověka jen omezený význam.
Údaje týkající se genotoxicity ukazují, že bupropion je slabým bakteriálním mutagenem, ale není
mutagenem u savců, proto se nejedná o humánní genotoxický faktor. Studie na myších a potkanech
potvrzují nepřítomnost kancerogenicity u těchto druhů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Povidon
Monohydrát cystein-hydrochloridu
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Glycerol-dibehenát
Magnesium-stearát (E 470b)
Potah tablety:
První vrstva Druhá vrstva
Ethylcelulóza 100 mPas Kopolymer kyseliny metakrylové a ethylakrylátu
(1:1) obsahující natrium-lauryl-sulfát a
polysorbát Povidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Makrogol Makrogol
Triethyl-citrát
Inkoustový potisk:
Černý inkoustový potisk obsahující šelak, černý oxid železitý (E 172) a propylenglykol
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr: OPA/Al/PVC-Al blistry obsahující 10, 30, 60 nebo 90 tablet.
Také jsou dostupné OPA/Al/PVC-Al jednodávkové blistry obsahující 30x1 tabletu.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 1078/1, 110 00 Praha 1 – Nové Město, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30/274/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 3.
Více o léku Bupropion neuraxpharm
Bupropion neuraxpharm
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 135 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 69 CZK |