sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJU O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atarax 25 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje hydroxyzini dihydrochloridum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 52 mg laktózy v 1 potahované tabletě. Úplný seznam
pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bílá, podlouhlá, potahovaná tableta s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Atarax je indikován k:
- symptomatické léčbě úzkosti u dospělých od 18 let;
- symptomatické léčbě pruritu u dospělých, dospívajících a dětí od 6 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Přípravek Atarax je třeba užívat v nejnižší účinné dávce a po co nejkratší dobu.

Dospělí pacienti
- Symptomatická léčba úzkosti u dospělých od 18 let:
50 mg/den ve 3 dílčích dávkách: 12,5 mg – 12,5 mg – 25 mg. Předepisující lékař určí, zda má
být vyšší dávka užívána večer. U závažných případů může být dávka zvýšena až na
100 mg/den. Maximální denní dávka 100 mg za den.

- Symptomatická léčba pruritu u dospělých od 18 let:
Počáteční dávka 25 mg až 1 hodinu před spaním, dále dle potřeby až do dávky 25 mg 3–4×
denně. Maximální denní dávka u dopělých je 100 mg za den.

Zvláštní populace
Přesné dávkování v rámci doporučeného dávkovacího rozpětí určí lékař podle reakce pacienta na
léčbu.

Starší pacienti
Podávání hydroxyzinu u starších pacientů se nedoporučuje, avšak pokud je nezbytné, je vhodné
u starších pacientů vzhledem k prodlouženému účinku začít s polovinou obvyklé dávky. U starších
pacientů má být použita co nejnižší možná dávka. U starších pacientů je maximální denní dávka
50 mg (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (středně těžkou nebo těžkou) se obvyklá denní dávka snižuje
vzhledem ke sníženému vylučování metabolitu cetirizinu.

Podle následující tabulky nastavte dávkování dle uvedených informací.

Úprava dávkování pro dospělé pacienty s poruchou funkce ledvin
Skupina GFR
(ml/min)
Procento doporučené dávky
Lehká porucha funkce ledvin 60− < 90 100 %
Středně těžká porucha funkce
ledvin
30− < 60 50 %
Těžká porucha funkce ledvin < 30 nevyžadující dialýzu 25 %
Terminální stadium
onemocnění ledvin
< 15 vyžadující dialýzu 25 %
3× týdně

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater se obvyklá denní dávka snižuje o 33 %.

Pediatrická populace
Přípravek Atarax potahované tablety se nedoporučuje používat u dětí do 6 let, jelikož nemusí být
schopny tablety polykat.

- Symptomatická léčba pruritu:
Děti od 6 let a dospívající: 1 mg/kg/den až 2 mg/kg/den v dílčích dávkách.
Maximální denní dávka u dětí s tělesnou hmotností do 40 kg je 2 mg/kg/den. U dětí
s tělesnou hmotností nad 40 kg je maximální denní dávka 100 mg/den.

4.3 Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
na cetirizin, jiné deriváty piperazinu, aminofylin nebo etylendiamin
- porfyrie
- pacienti se známým získaným nebo vrozeným prodloužením QT intervalu
- pacienti se známým rizikovým faktorem prodloužení QT intervalu, včetně známého
kardiovaskulárního onemocnění, významné poruchy rovnováhy elektrolytů (hypokalemie,
hypomagnezemie), s rodinnou anamnézou náhlé srdeční smrti, významnou bradykardií a při
současném užívání jiných léků, o kterých je známo, že prodlužují interval QT a/nebo vedou
k indukci torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5)
- těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hydroxyzin se musí používat opatrně u pacientů se zvýšeným rizikem konvulzí.

U malých dětí snáze dochází k rozvoji nežádoucích účinků přípravku na centrální nervový systém
(viz bod 4.8). U dětí je také častěji než u dospělých popisován výskyt konvulzí.

Hydroxyzin má anticholinergní účinek. Proto je třeba opatrnosti při jeho podávání pacientům
s glaukomem, obstrukcí močových cest, sníženou gastrointestinální motilitou, myastenia gravis nebo
demencí.

Pokud je hydroxyzin podáván současně s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém nebo
s léky, které mají anticholinergní vlastnosti, je třeba upravit dávkování (viz bod 4.5).

Během léčby hydroxyzinem se nemá požívat alkohol (viz bod 4.5).
Prodl oužení QT intervalu
Hydroxyzin je spojován s prodloužením QT intervalu na EKG. Během postmarketingového sledování
se u pacientů užívajících hydroxyzin objevily případy prodloužení QT intervalu a torsade de pointes.
U většiny těchto pacientů byly přítomny další rizikové faktory, abnormality elektrolytů a současně
podávané léky, které k tomu mohly přispět (viz bod 4.8).
Hydroxyzin má být užíván v nejnižší účinné dávce a po co nejkratší dobu.
Léčbu hydroxyzinem je nutno ukončit, pokud se objeví známky a příznaky, které mohou souviset se
srdeční arytmií, a pacienti musí ihned vyhledat lékařskou pomoc.
Pacienti musí být poučeni o nutnosti ihned hlásit jakékoli srdeční příznaky.

Starší pacienti
Podávání hydroxyzinu u starších pacientů se nedoporučuje z důvodu snížené eliminace hydroxyzinu
v této populaci v porovnání s dospělými pacienty a zvýšeného rizika nežádoucích účinků (např.
anticholinergních účinků) (viz body 4.2 a 4.8). U starších pacientů se doporučuje zahájit léčbu
polovinou doporučené dávky z důvodu prodlouženého účinku (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater a ledvin
U pacientů s poruchou funkce jater nebo se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se
obvyklá denní dávka přípravku snižuje (viz bod 4.2).

Tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Je třeba zvážit zvýšený účinek hydroxyzinu, pokud je lék užíván současně s látkami tlumícími
centrální nervový systém a látkami s anticholinergními vlastnostmi. V takovém případě je nutná
individuální úprava dávkování. Alkohol také zesiluje účinky hydroxyzinu.

Hydroxyzin antagonizuje účinky betahistinu a inhibitorů cholinesterázy. Léčbu přípravkem je třeba
přerušit alespoň 5 dnů před alergologickým testováním nebo před metacholinovým bronchiálním
provokačním testem, aby nebyly ovlivněny výsledky testů.
Hydroxyzin se nemá užívat současně s inhibitory monoaminooxidázy. Hydroxyzin působí proti
vazopresorickému účinku adrenalinu.
Hydroxyzin antagonizoval antikonvulzivní působení fenytoinu u potkanů.

Bylo prokázáno, že cimetidin 600 mg 2× denně zvyšuje sérovou koncentraci hydroxyzinu o 36 %
a snižuje maximální koncentraci jeho metabolitu cetirizinu o 20 %.

V pokusech in vitro je hydroxyzin inhibitorem CYP2D6 (Ki: 3,9 μM; 1,7 μg/ml) a při vysokých
dávkách může dojít k lékovým interakcím se substráty CYP2D6.

Maximální plazmatická koncentrace je po podání 50 mg hydroxyzinu u člověka asi 70 ng/ml, viz 24×
méně než Ki. Avšak ve studiích tkáňové distribuce potkanů byl pro hydroxyzin nalezen poměr jaterní
tkáň/krev asi 10. Tudíž potenciální interakce se substráty CYP2D6 se může vyskytnout v malých
násobcích doporučené terapeutické dávky, např. v případě předávkování.
Významná skupina substrátů CYP2D6 zahrnuje tricyklická antidepresiva (např. imipramin),
antipsychotika (haloperidol, risperidon) a celkové analgetikum tramadol.

Hydroxyzin nemá v dávce 100 μM inhibiční účinek na izoformy UDP-glukuronyl transferázy 1Aa 1A6 v mikrozomech lidských jater. Inhibuje izoformy cytochromu P450 2C9, 2C19 a 3Av koncentracích (IC50: 103–140 μM; 46–52 μg/ml), které jsou významně vyšší než maximální
plazmatické hladiny. Proto je nepravděpodobné, že by přípravek nepříznivě ovlivňoval metabolismus
léčiv, které jsou substráty těchto enzymů.
Metabolit cetirizin nemá při koncentraci 100 μM inhibiční účinek na cytochrom lidských jater P(1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4) a izoformy UDP-glukuronyl transferázy.
Kontraindikované kombinace
Riziko srdečních arytmií se zvyšuje při současném podávání hydroxyzinu s léky, u nichž je známo,
že vedou k prodloužení QT intervalu a/nebo k indukci torsade de pointes, což jsou například
antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid) a antiarytmika třídy III (např. amiodaron,
sotalol), některá antihistaminika, některá antipsychotika (např. haloperidol), některá antidepresiva
(např. citalopram, escitalopram), některá antimalarika (např. meflochin a hydroxychlorochin),
některá antibiotika (např. erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin), některé antifungální látky
(např. pentamidin), některé gastrointestinální léky (např. prukaloprid), některé léky užívané
u zhoubných nádorů (např. toremifen, vandetanib), a methadon. Proto jsou tyto kombinace
kontraindikovány (viz bod 4.3).

Kombinace vyžaduj ící opatrnost
Hydroxyzin je metabolizován alkohol-dehydrogenázou a CYP3A4/5 a zvýšené koncentrace
hydroxyzinu v krvi jsou očekávány, pokud je hydroxyzin podáván současně s léky, o kterých je
známo, že jsou silnými inhibitory těchto enzymů. Skupina silných inhibitorů CYP3A4/5 zahrnuje:
indinavir, nelfinavir, ritonavir, klarithromycin, itrakonazol, ketokonazol a nefazodon.

Opatrnosti je třeba u přípravků, které vyvolávají bradykardii a hypokalemii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Nejsou k dispozici žádná relevantní klinická data o vlivu hydroxyzinu na fertilitu u člověka. Ženy ve
fertilním věku mají během léčby hydroxyzinem používat účinnou antikoncepci.

T ěhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu.
Hydroxyzin prochází placentární bariérou, jeho koncentrace v plodu jsou vyšší než u matky.
V současné době nejsou k dispozici relevantní epidemiologické údaje týkající se užívání hydroxyzinu
v průběhu těhotenství.
Hydroxyzin je tudíž v těhotenství kontraindikován.

Porod
U novorozenců, jejichž matkám byl v pozdních stadiích těhotenství a/nebo při porodu podáván
hydroxyzin, byly bezprostředně po narození nebo v následujících několika hodinách pozorovány tyto
účinky: hypotonie, poruchy pohybu včetně extrapyramidových poruch, klonické pohyby, deprese
CNS, hypoxické stavy novorozenců nebo retence moči.

Koj ení
Cetirizin, hlavní metabolit hydroxyzinu, je vylučován do mateřského mléka.
I když nebyly prováděny žádné oficiální studie s vylučováním hydroxyzinu do mateřského mléka,
u novorozenců kojených matkami léčenými hydroxyzinem byly pozorovány závažné nežádoucí
účinky. Podávání hydroxyzinu je proto během kojení kontraindikováno. Je-li léčba přípravkem
nezbytná, musí být kojení přerušeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Žádné studie vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Hydroxyzin může způsobit únavu, závrať, sedaci, poruchy vidění, čímž může dojít k mírnému nebo
vážnějšímu ovlivnění. Zvláště při užívání vyšších dávek nebo při současném požívání alkoholu nebo
sedativ může dojít ke zhoršení schopnosti reakce a soustředění. Pacienty je třeba na tuto možnost
upozornit a varovat je před řízením auta nebo obsluhou strojů.
Hydroxyzin nemá být současně užíván s alkoholem a jinými sedativními látkami kvůli zhoršování
těchto účinků.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinické studie
Přehled
Nežádoucí účinky jsou spojeny zejména s účinky tlumícími CNS nebo paradoxní stimulací CNS,
anticholinergním působením nebo reakcemi hypersenzitivity.

Výpis nežádoucích účinků
Perorální podání hydroxyzinu: Níže jsou v tabulce uvedeny nežádoucí účinky hlášené v placebem
kontrolovaných klinických studiích, jejichž četnost byla nejméně 1 % po podání hydroxyzinu.
Jednalo se o 735 subjektů, kterým byl podáván hydroxyzin až do dávky 50 mg denně, a 630 subjektů,
kterým bylo podáváno placebo.

Nežádoucí účinky (NÚ) % NÚ po hydroxyzinu % NÚ po placebu
Somnolence 13,74 % 2,70 %
Bolest hlavy 1,63 % 1,90 %
Únava 1,36 % 0,63 %
Sucho v ústech 1,22 % 0,63 %

Popis vybraných nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány po cetirizinu, hlavním metabolitu hydroxyzinu,
a mohou potenciálně vyskytnout po hydroxyzinu: trombocytopenie, agresivita, deprese, tiky,
dystonie, parestezie, okulogyrická krize, průjem, dysurie, enuréza, astenie, otok, zvýšená tělesná
hmotnost.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh
Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky podle systémového působení a jejich četnosti na základě
zkušeností s přípravkem po uvedení na trh.
Vyjadřování frekvence: velmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až
<1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

• Poruchy imunitního systému
vzácné: hypersenzitivita
velmi vzácné: anafylaktický šok.

• Psychiatrické poruchy
méně časté: agitovanost, zmatenost
vzácné: dezorientace, halucinace.

• Poruchy nervového systému
časté: sedace
méně časté: závrať, nespavost, třes
vzácné: konvulze, dyskineze
není známo: synkopa.

• Poruchy oka
vzácné: poruchy akomodace, rozmazané vidění.

• Srdeční poruchy
vzácné: tachykardie
není známo: komorové arytmie (např. torsade de pointes), prodloužení QT intervalu (viz bod 4.4).

• Cévní poruchy
vzácné: hypotenze.

• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
velmi vzácné: bronchospasmus.

• Gastrointestinální poruchy
méně časté: nauzea
vzácné: zácpa, zvracení.

• Poruchy jater a žlučových cest
vzácné: abnormální výsledky jaterních testů
není známo: hepatitida.

• Poruchy kůže a podkožní tkáně
vzácné: pruritus, erytematózní vyrážka, makulopapulózní vyrážka, kopřivka, dermatitida
velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, multiformní erytém, akutní generalizovaná
exantematózní pustulóza, angioedém, fixní lékový exantém, zvýšené pocení
není známo: jiné bulózní stavy (např. toxická epidermální nekrolýza, pemfigoid).

• Poruchy ledvin a močových cest
vzácné: retence moči.

• Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
méně časté: malátnost, pyrexie.

• Vyšetření
není známo: zvýšení tělesné hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky zjištěné po značném předávkování jsou spojeny zejména s nadměrným anticholinergním
účinkem, útlumem nebo paradoxní stimulací CNS. Patří mezi ně nauzea, zvracení, tachykardie,
pyrexie, ospalost, narušený reflex zornic, třes, zmatenost a halucinace. Může následovat porucha
vědomí, respirační deprese, křeče, hypotenze nebo srdeční arytmie, včetně bradykardie. Mohou vést
až k prohlubujícímu se kómatu a kardiorespiračnímu kolapsu.
Je třeba soustavně sledovat základní životní funkce, monitorovat EKG a zajistit dostatečný přívod
kyslíku. Ve sledování srdeční činnosti a krevního tlaku je třeba pokračovat tak dlouho, dokud není
pacient po dobu 24 hodin bez příznaků. U pacientů se změnami mentálního stavu je třeba
kontrolovat, zda nedošlo k současnému požití jiných léků nebo alkoholu, a v případě potřeby jim
podat kyslík, naloxon, glukózu a thiamin.

Je-li třeba podat látku s vazopresorickým působením, podejte norepinefrin (noradrenalin) nebo
metaraminol. Epinefrin (adrenalin) nesmí být podáván.

Emetika nemají být podána u pacientů s obluzeným vědomím nebo křečemi kvůli riziku aspirace.
Může být proveden výplach žaludku po předchozí endotracheální intubaci. Po výplachu může být
v žaludku ponecháno aktivní uhlí, avšak nejsou dostatečná data podporující účinnost tohoto opatření.
Hemodialýza a hemoperfuze má diskutabilní účinek. Specifické antidotum není k dispozici.

Údaje z literatury uvádějí, že v případě závažných, život ohrožujících anticholinergních účinků,
nereagujících na jinou léčbu, může být užitečná terapeutická dávka fysostigminu. Fysostigmin by
neměl být používán k pouhému udržení pacienta při vědomí. Při současném požití cyklických
antidepresiv může použití fysostigminu vyvolat záchvaty a neodvratnou zástavu srdce. Fysostigmin
rovněž nepodávejte pacientům s poruchami srdečního vedení.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anxiolytika, deriváty difenylmethanu
ATC kód: NO5BBO
Léčivá látka hydroxyzin-dihydrochlorid je derivátem difenylmethanu, který je chemicky odlišný od
fenothiazinů, reserpinu, meprobamatu nebo benzodiazepinů.

Mechanismus úči nku
Hydroxyzin-dihydrochlorid netlumí činnost mozkové kůry, ale jeho účinek je způsoben potlačením
aktivity určitých klíčových oblastí subkortikální části centrálního nervového systému.

Farmakodynamické účinky
Antihistaminové a bronchodilatační účinky byly prokázány experimentálně i potvrzeny klinicky.
Antiemetický účinek byl potvrzen apomorfinovým i veriloidovým testem. Z farmakologických
a klinických studií vyplývá, že hydroxyzin v terapeutických dávkách nezvyšuje žaludeční sekreci ani
aciditu a ve většině případů má mírné antisekretorické působení. Po intradermálním podání histaminu
nebo antigenů se prokázalo zmenšení otoku a zarudnutí u zdravých dospělých dobrovolníků a u dětí.
Hydroxyzin také účinně tlumí pruritus u různých forem kopřivky, ekzému a dermatitidy.
Při poruše jaterních funkcí může antihistaminové působení jedné dávky přetrvávat až 96 hodin po
podání.

EEG záznamy ukazují u zdravých dobrovolníků anxiolytické a sedativní působení. Anxiolytický
účinek byl potvrzen pomocí různých standardních psychometrických testů. Polysomnografické
záznamy pacientů trpících úzkostí a nespavostí prokázaly nárůst celkové doby spánku, snížení
celkového trvání noční bdělosti a zkrácení latence usnutí buď po jedné dávce nebo po opakovaných
denních dávkách 50 mg. U úzkostných pacientů docházelo při dávce 3× 50 mg denně ke snížení
svalového napětí. Nebyly pozorovány žádné poruchy paměti. Po skončení 4týdenní léčby pacientů
s úzkostí se neobjevily žádné abstinenční příznaky.

Nástup účinku
Antihistaminový účinek nastupuje po perorálním podání přibližně za 1 hodinu. Sedativní účinky se
projevují po 30–45 minutách po podání tablet.
Hydroxyzin má také spasmolytické a sympatolytické účinky. Má slabou afinitu k muskarinovým
receptorům. Hydroxyzin vykazuje také mírné analgetické působení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Hydroxyzin se z gastrointestinálního traktu rychle vstřebává. Maximální plazmatické hladiny (Cmax) je
po perorálním podání dosaženo přibližně za dvě hodiny. U dospělých je po podání jedné perorální
dávky 25 mg Cmax koncentrace obvykle 30 ng/ml a při podání dávky 50 mg je Cmax 70 ng/ml. Při
opakovaném podávání jednou denně se koncentrace zvyšuje o 30 %. Biologická dostupnost
hydroxyzinu po perorálním podání je asi 80 %.

Distribuce
Hydroxyzin se v organismu dobře distribuuje a obvykle dosahuje vyšší koncentrace ve tkáních než
v plazmě. Zdánlivý distribuční objem je u dospělých 7 až 16 l/kg. Hydroxyzin proniká po perorálním
podání do kůže. Koncentrace hydroxyzinu v kůži je vyšší než v séru jak po jednorázovém, tak i po
opakovaném podání. Hydroxyzin přestupuje přes hematoencefalickou a placentární bariéru, jeho
koncentrace v plodu je vyšší než v těle matky.

Biotransformace
Hydroxyzin je intenzivně metabolizován. Tvorba hlavního metabolitu cetirizin-derivátu karboxylové
kyseliny (asi 45 % po perorální dávce), je zprostředkována alkohol-dehydrogenázou. Tento metabolit
je silným periferním antagonistou H1 receptorů. Bylo nalezeno i několik dalších metabolitů včetně N-
dealkylovaného metabolitu a O-dealkylovaného metabolitu s plazmatickým poločasem 59 hodin.
Hlavním enzymem této metabolické cesty je CYP3A4/5.

Eliminace
Eliminační poločas hydroxyzinu u dospělých je přibližně 14 hodin (rozmezí 7–20 hodin). Celková
clearance vypočtená z výsledků studií je 13 ml/min/kg. Pouze 0,8 % dávky se vylučuje nezměněno
močí. Hlavní metabolit cetirizin je vylučován převážně nezměněn močí (25 % z perorální dávky
hydroxyzinu).

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické vlastnosti hydroxyzinu byly zjišťovány ve skupině 9 zdravých starších subjektů
(69,53,7 roku) po podání jedné perorální dávky 0,7 mg/kg. Poločas eliminace hydroxyzinu se
prodloužil na 29 hodin a distribuční objem se zvýšil na 22,5 l/kg. U starších pacientů se proto
doporučuje snížit denní dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Farmakokinetika hydroxyzinu se hodnotila ve skupině 12 pediatrických pacientů (6,14,6 roku,
22,012,0 kg) po podání jedné perorální dávky 0,7 mg/kg. Plazmatická clearance dosahovala
přibližně 2,5násobku v porovnání s dospělými. Eliminační poločas byl kratší než u dospělých -
přibližně 4 hodiny u 1ročního pacienta a 11 hodin u 14letého pacienta. V dětském věku je tedy nutná
úprava dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s jaterní dysfunkcí způsobenou primární biliární cirhózou byla celková clearance přibližně
66% ve srovnání se zdravými jedinci. Eliminační poločas se zvýšil na 37 hodin a sérová koncentrace
karboxylového metabolitu cetirizinu byla vyšší než u mladých pacientů s normální funkcí jater.
U pacientů s poruchou funkce jater je nutno snížit dávku nebo počet denních dávek (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika hydroxyzinu byla sledována u 8 pacientů s těžkou poruchou renálních funkcí
(clearance kreatininu 247 ml/min). Plocha pod křivkou (AUC) se nezměnila výrazným způsobem
u hydroxyzinu, ale zvětšila se pro karboxylový metabolit cetirizin, který se z organismu
hemodialýzou dostatečně neodstraňuje. Aby se zabránilo výraznější kumulaci cetirizinu po
opakovaném podání hydroxyzinu, je nutno u pacientů s poruchou renálních funkcí denní dávkování
hydroxyzinu snížit (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie akutní, subakutní a chronické toxicity u hlodavců, psů a opic neposkytly
žádné závažné signály. Letální dávka 50 (LD50) byla u potkanů po perorálním podání 690 mg/kg,
u myší 550 mg/kg, po intravenózním podání u potkanů 81 mg/kg a u myší 56 mg/kg.

Jednorázové perorální podání dávky 80 mg/kg a výše vyvolávalo u psů příznaky deprese, ataxie, křečí
a třesu. U opic se po podání perorálních dávek přesahujících 50 mg/kg objevovalo zvracení bez
jiných dalších příznaků až do dávky 400 mg/kg a intravenózní dávky 15 mg/kg vyvolávaly
přechodnou ataxii a křeče s úplným uzdravením během 5 minut po dávce. Intraarteriální injekce
vedla u králíků k závažnému lokálnímu tkáňovému poškození.
V izolovaných Purkyňových vláknech psů hydroxyzin při koncentraci 3 μM zvýšil potenciální dobu
účinku s náznaky možné interakce s draslíkovými kanály podílejícími se na repolarizační fázi.
Ve vyšší koncentraci 30 μM docházelo k výraznému poklesu potenciální doby účinnosti, což může
svědčit o možné interakci s vápníkovými a/nebo sodíkovými kanály. Hydroxyzin způsobil inhibici
draslíkových proudů kanálů Ikr kódovaných hERG (human-Ether-a-go-go) v savčích buňkách
s IC50 0,62 μM, což je koncentrace 10−60× vyšší než terapeutické koncentrace. Koncentrace
hydroxyzinu potřebné k vyvolání účinků na srdeční elektrofyziologii jsou kromě toho 10× až
100× vyšší než koncentrace potřebné k blokování receptorů H1 a 5-HT2. U psů, kteří byli při vědomí,
jejichž pohyb nebyl omezen a byli sledování telemetrií, vyvolal hydroxyzin a jeho enantiomery
obdobné kardiovaskulární profily, i když existovaly některé drobné rozdíly. V rámci první studie
s použitím telemetrie u psů hydroxyzin (21 mg/kg p.o.) mírně zvýšil srdeční frekvenci a zkrátil
intervaly PR a QT. Podobné účinky na srdeční frekvenci interval PR byly pozorovány v druhé studii
s použitím telemetrie u psů, kdy byla absence účinku na QTc interval potvrzena až do jednotlivé
perorální dávky 36 mg/kg.

Hydroxyzin podávaný potkanům po dobu 30 dnů byl velmi dobře tolerován při dávkách
20 mg/kg/den s.c., při dávkách 200 mg/kg/den per os se objevila nějaká mortalita.

Chronická toxicita se testovala u potkanů v perorálních dávkách do 50 mg/den ve 100 g potravy po
dobu 24 týdnů, aniž by se objevily nějaké příznaky nebo histopatologické odchylky. Dávky
10 mg/kg/den po dobu 70 dní snižovaly koncentraci a životnost spermií u samců potkanů. Perorální
dávky do 20 mg/kg/den po dobu 6 měsíců nebyly u psů spojeny s žádnými histopatologickými
změnami.

Teratogenita se posuzovala u březích hlodavců. K výskytu fetálních malformací a potratů docházelo
při dávkách nad 50 mg/kg hydroxyzinu vlivem kumulace metabolitu norchlorcyklizinu.
Teratogennídávky jsou mnohem vyšší než terapeuticky užívané dávkování u člověka. Amesovým
testem nebyla prokázána žádná mutagenní aktivita. Výzkum na myším lymfomu prokázal
v přítomnosti S9 a při koncentraci 15 g/ml malé zvýšení mutací nízkého rozsahu. Tato dávka byla
blízká maximální úrovni toxicity v dané studii. Studie mikronukleové indukce u potkanů vyzněla
negativně. Vzhledem k tomu, že při výzkumu in vitro byly zjištěny jen nepatrné účinky a výzkum in
vivo byl negativní, nepovažuje se hydroxyzin za mutagen.

Výzkumy kancerogenního účinku nebyly s hydroxyzinem na zvířatech provedeny. Přípravek však
není mutagenní a během několika desetiletí klinického používání s ním nebylo spojeno žádné zřejmé
riziko vzniku nádorů.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktózy,
mikrokrystalická celulóza,
magnesium-stearát,
koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Potahová vrstva:
potahová soustava Opadry Y-1-7000 bílá (hypromelóza 2910/5, oxid titaničitý (E 171), makrogol
400).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.
10

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 oC. Uchovávejte blistr v krabičce, aby byl přípravek chráněn
před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení: 25 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Pharma SA, Allée de la Recherche 60, B-1070 Brusel, Belgie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

70/891/92-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 1.