Fintepla

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika; ATC kód: N03AX26.

Mechanismus účinku

Fenfluramin je látka uvolňující serotonin, a tak stimuluje řadu podtypů 5-HT receptorů
prostřednictvím uvolnění serotoninu. Fenfluramin může snížit záchvaty působením jakožto agonista
na specifických serotoninových receptorech v mozku, včetně 5-HT1D, 5-HT2A a 5-HT2C receptorů,
a rovněž působením na receptor sigma-1. Přesný model působení fenfluraminu u syndromu Dravetové
a Lennoxova-Gastautova syndromu není znám.


Klinická účinnost

Syndromu Dravetové
Děti a mladí dospělí se syndromem Dravetové
Účinnost fenfluraminu u dětí a mladých dospělých se syndromem Dravetové byla hodnocena ve třech
randomizovaných, multicentrických, placebem kontrolovaných studiích
Studie 1 pacientů zaslepených, placebem kontrolovaných studií, ZX008-1501 a ZX008-1502. Studie 1501 a studie se prováděly paralelně a jejich design byl identický: 3ramenné, multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, paralelní skupiny, placebem kontrolované studie sestávající z 6týdenního základního
období následovaného 2týdenním obdobím titrace a 12týdenním udržovacím obdobím pro celkem
14týdenní léčbu. Pacienti užívající současně stiripentol nebyli do těchto studií zařazeni. Vhodní
pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k užívání jedné ze dvou dávek fenfluraminu
studii 3, s rozmezím 2 až 18 let. Většina pacientů byla ve věku ≥ 6 let studii 3s nebo bez stimulace vagového nervu a/nebo ketogenní diety, nejčastěji současně užívanými
antiepileptiky Ve studii 1 byla střední výchozí frekvence konvulzivních záchvatů za 28 dní 34,0, 17,5 a 21,2 ve
skupinách s placebem, fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den a fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den.
Ve studii 3 byla střední výchozí frekvence konvulzivních záchvatů za 28 dní 12,7, 18,0 a 13,0 ve
skupinách užívajících placebo, fenfluramin v dávce 0,2 mg/kg/den a fenfluramin v dávce
0,7 mg/kg/den.

Tabulka 5. Syndrom Dravetové: Výsledky studie 1 a studie 3 primárních a vybraných
sekundárních cílových parametrů účinnosti
Studie 1 Studie Placebo Fenfluramin
0,2 mg/kg/de
n
Fenfluramin
0,7 mg/kg/de
n
Placebo Fenfluramin
0,2 mg/kg/de
n
Fenfluramin
0,7 mg/kg/de
n
Frekvence
konvulzivní
ch
záchvatů

Období
udržovací
léčby
n
Medián
výchozího
stavu max.34,147,317,21,12,18,13,n
Medián na
konci
udržovací
léčby max.25,204,717,4,10,7,3,Snížení
průměrné
měsíční
frekvence
konvulzivní
ch záchvatů
upravené na
výchozí
hodnotu ve
srovnání
s placebem
- 36,7 %
p = 0,67,3 %
p < 0,- 49,3 %
p < 0,65,7 %
p < 0,
Studie 1 Studie Placebo Fenfluramin
0,2 mg/kg/de
n
Fenfluramin
0,7 mg/kg/de
n
Placebo Fenfluramin
0,2 mg/kg/de
n
Fenfluramin
0,7 mg/kg/de
n
% snížení
konvulzivní
ch
záchvatů

Období
udržovací
léčby
Počet pacientů
s ≥ 50%
snížením
počtu
konvulzivní
ch záchvatů
za měsíc -
změna
oproti
výchozímu
stavu
Velikost
efektul
Relativní
riziko
17 ES = 33,3 %
RR: 4,29 ES = 62,2 %
RR: 7,4 RR: 5,33 ES = 60,4 %
RR: 8,
Počet pacientů
s ≥ 75%
snížením
počtu
konvulzivní
ch záchvatů
za měsíc -
změna
oproti
výchozímu
stavu
Velikost
efektul
Relativní
riziko
ES = 20,5 %
RR: 5,21 ES = 47,4 %
RR: 10,2 ES = 15,4 %
RR: 4,23 ES = 43,7 %
RR: 11,
Počet pacientů
s ≥ 100%
snížením
počtu
konvulzivní
ch záchvatů
za měsíc -
změna
oproti
výchozímu
stavu
Velikost
efektul
ES = 15,4 %
ES = 15,0 %
Nejdelší interval bez
záchvatů
Titrace + udržovací
období
9,5 dne

15,0 dnů
p = 0,25,0 dnů
p < 0,10,0 dnů 18,5 dne
p = 0,30 dnů
p < 0,

Velikost účinku
Studie 2 zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 2 rameny a paralelními skupinami sestávající
z 6týdenního výchozího období následovaného 3týdenním titračním obdobím a 12týdenním
udržovacím obdobím - celkem 15 týdnů léčby. Způsobilí pacienti byli randomizováni v poměru 1 : do skupiny s fenfluraminem v dávce 0,4 mg/kg/den přidaným k jejich stabilnímu standardnímu režimu stiripentolu a případně k dalším antiepileptikům. Průměrný studie 2 byl 9,1 a menšina ve věku < 6 let zařazené subjekty měly nedostatečnou kontrolu nemoci při léčbě alespoň jedním antiepileptikem, které
zahrnovalo stiripentol, se stimulací nervus vagus a/nebo ketogenní dietou či bez nich. Medián výchozí
frekvence konvulzivních záchvatů za 28 dní činil 10,7 ve skupině s placebem a 14,3 ve skupině
s fenfluraminem 0,4 mg/kg/den.

Tabulka 6. Syndrom Dravetové: Studie 2 primárních a vybraných sekundárních cílových parametrů účinnosti
Studie Placebo + stiripentol Fenfluramin 0,4 mg/kg/den +
stiripentol
Frekvence
konvulzivních
záchvatů

Období
udržovací
léčby
n
Výchozí hodnota. Medián max.10,14,n
Na konci období udržovací léčby.
Medián 11,3,Snížení průměrné měsíční frekvence
konvulzivních záchvatů korigované
vzhledem k výchozí hodnotě
v porovnání s placebem
- 54,9 %
p < 0,% snížení
konvulzivních
záchvatů

Období
udržovací
léčby
Počet počtu konvulzivních záchvatů za
měsíc - změna od výchozí hodnoty
Velikost účinkuRelativní riziko
ES = 45,RR: 6,
Počet počtu konvulzivních záchvatů za
měsíc - změna od výchozí hodnoty
Velikost účinkuRelativní riziko
ES = 36,0 %
RR: 8,
Počet snížením počtu konvulzivních
záchvatů za měsíc - změna od výchozí
hodnoty
Velikost účinku1
ES = 4,8 %

Nejdelší interval bez záchvatů
Období titrace + udržovací léčby
13,0 dnů 22,0 dnů
p = 0,1 Velikost účinku
Dospělí
Populace se syndromem Dravetové ve studii 1 a studii 2 byla tvořena převážně pediatrickými
pacienty, pouze 7 pacientů bylo dospělých ve věku 18–19 let údaje o účinnosti a bezpečnosti v populaci dospělých se syndromem Dravetové.


Údaje z otevřeného prodloužení
Pacienti se syndromem Dravetové, kteří se účastnili studie 1 a studie 2, se mohli účastnit otevřené
rozšířené studie fenfluraminu v dávkách 0,2 až 0,7 mg/kg/den, čímž by bylo možné dávku fenfluraminu titrovat za
účelem optimalizace léčby. Jsou hlášeny údaje pro 330 pacientů, kteří se účastnili otevřené studie
a dostávali fenfluramin po dobu až 3 let 23 % pacientů ukončilo během léčebného období v otevřeném rozšíření účast ve studii, přičemž 15 %
tak učinilo z důvodu chybějící účinnosti a 1 % kvůli nežádoucím účinkům.

Lennoxův-Gastautův syndrom

Děti a dospělí s Lennoxovým-Gastautovým syndromem
Účinnost fenfluraminu při léčbě epileptických záchvatů spojených s Lennoxovým-Gastautovým
syndromem u pacientů ve věku 2 až 35 let byla posuzována v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii
Ve studii 4, části 1 se porovnávaly dávky 0,7 mg/kg/den maximální denní dávky 26 mg/kgGastautova syndromu a nedostatečnou kontrolu nemoci při léčbě alespoň jedním antiepileptikem, se
stimulací nervus vagus nebo ketogenní dietou či bez nich. Studie zahrnovala 4týdenní výchozí období,
během kterého se u pacientů mělo vyskytnout nejméně 8 atonických záchvatů stabilní léčbě antiepileptiky. Mezi atonické záchvaty klonické, sekundárně generalizované tonicko-klonické, tonické, atonické nebo tonicko-atonické
záchvaty, u kterých bylo potvrzeno následné ochabnutí následovala randomizace do 2týdenního období titrace a poté 12týdenní udržovací období, kdy dávka
fenfluraminu zůstala stabilní.

Ve studii 4, části 1 užívalo 99 % pacientů 1 až 4 souběžná antiepileptika. Nejčastěji užívanými
souběžnými antiepileptiky a valproát
Primárním cílovým parametrem účinnosti v části 1 studie 4, byla procentuální změna oproti výchozí
hodnotě ve frekvenci atonických záchvatů za 28 dnů kombinovaného 14týdenního titračního
a udržovacího období v porovnání se skupinou s placebem. Hlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly poměrnou část
pacientů s dosaženým ≥ 50% snížením frekvence atonických záchvatů za 28 dnů oproti výchozí
hodnotě ve skupině s dávkou fenfluraminu 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem,
a poměrnou část pacientů s dosaženým zlepšením zlepšenímhlavního zkoušejícího ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou
s placebem.

V části 1 studie 4, byl medián procentuální změny oproti výchozí hodnotě atonických záchvatů za 28 dnů podstatně vyšší ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den
v porovnání se skupinou s placebem bylo pozorováno snížení výskytu atonických záchvatů a tento účinek si zachoval konsistenci po
14týdenním období léčby.

U subjektů, u nichž došlo k ≥ 124 atonickým záchvatům za 28 dnů během výchozího období, se
jednalo o snížení DSF v hodnotě -19,98 % u subjektů ve skupině s fenfluraminem v dávce
0,7 mg/kg/den, -7,37 % u subjektů ve skupině s fenfluraminem v dávce 0,2 mg/kg/den a -11,21 %
u subjektů ve skupině s placebem


Tabulka 7. Lennoxův-Gastautův syndrom: výsledky vybraných cílových parametrů v části studie 4
Placebo
Fenfluramin
0,7 mg/kg/den
Primární cílový parametr: Procentuální změna v DSF oproti BL během M
Souhrnná statistika DSF a
Medián v BL 53,00 82,Medián během M 47,33 55,Medián procentuální změny oproti BL
během M
-7,28 -27,Neparametrický model b
p-hodnota pro porovnání s placebem — 0,HL odhad pro rozdíl v mediánu Odhad 95% CI — -31,61, -8,Klíčový sekundární cílový parametr: Procento pacientů s ≥ 50% snížením DSF oproti BL
≥ 50% snížení DSF, n p-hodnota pro porovnání s placebem c 0,Klíčový sekundární cílový parametr: Procento pacientů se zlepšením d na škále CGI-I podle
posouzení zkoušejícího na konci M
Subjekty se skóre 1, 2 nebo 3, n hodnota p v porovnání s placebem e 0,ANCOVA = analýza kovariance; A-P = skupina s aktivní léčbou–skupina s placebem; BL = výchozí období I = Celkový klinický dojem – zlepšení záchvatů a BL, T+M a procentuální změna oproti BL v hodnotách frekvence záchvatů za 28 dnů během M jsou prezentovány v původním měřítku.
b Výsledky jsou založeny na neparametrickém modelu ANCOVA s léčebnou skupinou ≥ 37,5 kgzáchvatů během léčby c Na základě logistického regresního modelu, který zahrnoval kategoriální proměnnou odpovědi nebo ned Minimální, značné nebo velmi značné zlepšení
e Na základě Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu porovnávajícího aktivní léčbu s placebem, po úpravě pro úroveň tělesné
hmotnosti

Medián procentuálního snížení frekvence atonických záchvatů za 28 dnů oproti výchozí hodnotě pro
nižší dávku fenfluraminu významnosti v porovnání s placebem 0,2 a placebem, co se týče procentuální změny oproti výchozí hodnotě během udržovacího období -
11,48 [95% CI -26,61, 3,31]
Typem záchvatu s nejvyšším mediánem procentuální změny oproti výchozí hodnotě ve skupině
s fenfluraminem v dávce 0,7 mg/kg/den v porovnání se skupinou s placebem byly generalizované
tonicko-klonické záchvaty 3,7 % ve skupině s placebem [n = 38]
Pacienti s Lennoxovým-Gastautovým syndromem, kteří dokončili část 1 studie 4, se mohli zúčastnit
části 2, otevřené, 52týdenní, rozšířené studie s flexibilní dávkou pro pacienty. Primárním cílem
studie 4, části 2 bylo posoudit dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost fenfluraminu v dávkách
0,2 mg/kg/den až 0,7 mg/kg/den. Všichni pacienti dostávali jeden měsíc fenfluramin v dávce
0,2 mg/kg/den, a pak byla dávka titrována za účelem optimalizace léčby.


Ze 172 subjektů s LGS léčených přípravkem Fintepla po dobu ≥ 12 měsíců dostávalo 46,5 % subjektů
střední denní dávku 0,4 až <0,6 mg/kg/den, 33,7 % subjektů dostávalo střední denní dávku
≥ 0,6 mg/kg/den a 19,8 % subjektů dostávalo střední denní dávku >0 až <0,4 mg/kg/den.

Jsou hlášeny údaje pro 247 pacientů zařazených do studie 4, části 2, kteří dostávali fenfluramin po
medián období 364 dnů účast ještě probíhala a 85 subjektů bylo vyřazeno. Nejčastějším důvodem ukončení účasti byla
nedostatečná účinnost subjektu
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Fintepla u jedné nebo více podskupin pediatrické populace se syndromem Dravetové