Emtricitabine/tenofovir disoproxil zentiva

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci; antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace. ATC kód: J05AR
Mechanismus účinku

Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-disoproxil je in vivo konvertován na tenofovir,
nukleosidový monofosfátový tenofovir mají specifický účinek na lidský virus imunodeficience
Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy na emtricitabin-trifosfát a tenofovir-
difosfát. Studie in vitro ukázaly, že jak emtricitabin tak tenofovir mohou být plně fosforylovány, jsou-li
společně sloučeny v buňkách. Emtricitabin-trifosfát a tenofovir-difosfát kompetitivně inhibují reverzní
transkriptázu HIV-1, což vede k ukončení DNA řetězce.

Jak emtricitabin-trifosfát tak tenofovir-difosfát jsou slabými inhibitory savčí DNA polymerázy a in vitro
ani in vivo nebyly zaznamenány žádné toxické účinky na mitochondrie.

Antivirová aktivita in vitro
Při kombinaci emtricitabinu a tenofoviru in vitro byla pozorována synergická antivirová aktivita.
Aditivní až synergický účinek byl pozorován v kombinovaných studiích s inhibitory proteázy
a s nukleosidovými a nenukleosidovými analogovými inhibitory HIV reverzní transkriptázy.

33
Rezistence

In vitro
Rezistence pozorovaná in vitro u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla způsobena vznikem
mutace M184V/I s emtricitabinem nebo mutací K65R s tenofovirem. Viry rezistentní k emtricitabinu
s mutací M184V/I byly zkříženě rezistentní k lamivudinu, ale uchovaly si citlivost na didanosin,
stavudin, tenofovir a zidovudin. Mutace K65R může být také selektována abakavirem nebo
didanosinem a vede ke snížené citlivosti na tyto látky a lamivudin, emtricitabin a tenofovir. Pacienti
s HIV-1 obsahující mutaci K65R, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky, nemají užívat tenofovir-
disoproxil. Navíc byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV-1 selektována substituce K70E, která
vede ke snížené citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir. HIV-1, který exprimoval tři
nebo více mutací spojených s thymidinovými analogy TAMscitlivost na terapii tenofovir-disoproxilem.

Léčba HIV-1 in vivo
V otevřené randomizované klinické studii byla provedena analýza genotypů na plazmatických izolátech HIV-1 všech pacientů s potvrzenou HIV
RNA > 400 kopií/ml ve 48., 96. nebo 144. týdnu nebo při předčasném přerušení studované léčby. Ve
144. týdnu byly nálezy následující:
• Mutace M184V/I se vyvinula u 2/19 skupině emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu/efavirenzu a u 10/29 analyzovaných u pacientů ve skupině lamivudinu/zidovudinu/efavirenzu Fisherův exaktní test porovnávající všechny jedince ze skupiny emtricitabinu/tenofovir-
disoproxilu se všemi jedinci ze skupiny lamivudinu/zidovudinu• Žádný analyzovaný virus neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence k efavirenzu, převážně mutace K103N, se vyvinula ve viru
• u 13/19 u 21/29
Preexpoziční profylaxe in vivo
Vzorky plazmy ze 2 klinických studií, iPrEx a Partners PrEP, jedinců neinfikovaných HIV-1 byly
analyzovány na 4 varianty HIV-1 exprimující substituce aminokyselin M184Inebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V nebo M184I v době
sérokonverze mezi jedinci, kteří byli infikovaní HIV-1 po zařazení do studie. U 3 z 10 jedinců, kteří
měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byly zjištěny mutace M184I a M184V viru HIV,
u 2 ze 2 jedinců ve skupině užívající emtricitabin/tenofovir-disoproxil a u 1 z 8 jedinců ve
skupině užívající placebo.

V klinické studii Partners PrEP nebyly zjištěny žádné varianty HIV-1 exprimující K65R, K70E, M184V
nebo M184I v době sérokonverze u jedinců, kteří byli infikovaní HIV-1 během studie.
U 2 ze 14 jedinců, kteří měli akutní infekci HIV v době zařazení do studie, byla zjištěna mutace K65R
viru HIV u 1 z 5 jedinců ve skupině užívající tenofovir-disoproxil 245 mg a mutace M184V viru HIV
disoproxil.

Klinické údaje

Léčba infekce HIV-V otevřené randomizované klinické studii režimu jednou denně jednou denně do 144. týdne emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz. Randomizované skupiny měly podobné
výchozí hodnoty mediánu plazmatické HIV-1 RNA 34
potvrzených koncentrací HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu 48 týdnů. Analýzy sekundární účinnosti
po dobu 144 týdnů zahrnovaly část pacientů s koncentracemi HIV-1 RNA < 400 nebo < 50 kopií/ml
a změny v počtu buněk CD4 v porovnání s výchozí hodnotou.

Ve 48. týdnu údaje týkající se primárního cílového parametru ukázaly, že kombinace emtricitabinu,
tenofovir-disoproxilu a efavirenzu vykazuje lepší antivirovou účinnost ve srovnání s fixní kombinací
dávek lamivudinu a zidovudinu s efavirenzem, jak je uvedené v tabulce 4. Údaje týkající se
sekundárního cílového parametru ze 144. týdne jsou rovněž uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Údaje účinnosti ve 48. a 144. týdnu, získané ze studie GS-01-934, ve které pacienti
s infekcí HIV-1 dosud neléčení antiretrovirotiky užívali emtricitabin, tenofovir-disoproxil
a efavirenz

GS-01-léčbaGS-01-léčba Emtricitabin/
tenofovir-disoproxil/
efavirenz
Lamivudin/
zidovudin/
efavirenz
Emtricitabin/
tenofovir-
disoproxil/efavirenz*
Lamivudin/
zidovudin/
efavirenz
HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml
84 % 71 % p-hodnota 0,002** 0,004**
rozdíl v % HIV-1 RNA
< 50 kopií/ml
80 % 64 % p-hodnota 0,021** 0,082**
rozdíl v % PrůměrnáCD4 v porovnání
s výchozím počtem
+190 +158 +312 +p-hodnota 0,002a 0,089a
Rozdíl *Pacientům užívajícím emtricitabin, tenofovir-disoproxil a efavirenz byl od 96. do 144. týdne podáván
emtricitabin/tenofovir-disoproxil a efavirenz.
**p-hodnota na základě testu Cochran-Mantel-Haenszel stratifikovaná pro výchozí hodnotu počtu buněk
CD4 TLOVR = Time to Loss of Virologic Response a:Van Elterenův test

V randomizované klinické studii rovněž podáván jednou denně emtricitabin a tenofovir-disoproxil v kombinaci
s lopinavirem/ritonavirem podávaným jednou nebo dvakrát denně. Ve 48. týdnu bylo u 70 % a 64 %
pacientů prokázáno < 50 kopií/ml HIV-1 RNA u režimů s jednou nebo dvakrát denně podávaným
lopinavirem/ritonavirem. Průměrné změny v počtu buněk CD4 ve srovnání s výchozí hodnotou byly
+185 buněk/mm3 a +196 buněk/mm3.
Omezené klinické zkušenosti u pacientů se souběžnou HIV a HBV infekcí naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v kombinované antiretrovirové terapii ke kontrole HIV
infekce vede k redukci HBV DNA
35
Preexpoziční profylaxe
Studie iPrEx 499 mužů předpokládá vysoké riziko infekce HIV. Pacienti byli sledováni po dobu 4 237 osobo-roků. Základní
charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Studovaná populace, studie CO-US-104-0288
Placebo
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Věk Rasa, N Černoch/Afroameričan 97 Běloch 208 Míšenec/jiné 878 Asiat 65 Hispánci/Latinoameričané, N Sexuální rizikové faktory při screeningu 
Počet partnerů za uplynulých 12 týdnů, průměr URAI za uplynulých 12 týdnů, N URAI s partnerem infikovaným HIV stavu1009 Účast na transakčním sexu za posledních 6 měsíců, N
510 Partner s potvrzenou infekcí HIV+ za posledních
měsíců, N 32 Syfilis - séroreaktivita, N 164/1240 Infekce herpes simplex virem 2 v séru, N 458/1241 Aktivita leukocytární esterázy v moči, N URAI = nechráněný receptivní anální styk
Incidence sérokonverze HIV celkově a ve skupině jedinců s hlášeným nechráněným receptivním
análním stykem jsou uvedeny v tabulce 6. Účinnost silně souvisela s dodržováním léčby při
vyhodnocení plazmatických nebo intracelulárních hladin léků ve studii případů a kontrol
Tabulka 6: Účinnost ve studii CO-US-104-0288
Placebo
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
P-hodnotaa,
b
Analýza účinnosti mITT  
Sérokonverze/N 83/1217 48/1224 0,Relativní snížení rizika URAI během 12 týdnů před screeningem, analýza mITT
Sérokonverze/N 72/753 34/732 0,Relativní snížení rizika a P-hodnoty podle logrank testu. P-hodnoty pro URAI se vztahují k nulové hypotéze, že se účinnost
lišila mezi vrstvami podskupiny b Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze, tj. vyskytující se na
počátku léčby až po první návštěvu
36
Tabulka 7: Účinnost a dodržování léčby ve studii CO-US-104-0288 studie případů a kontrol
Skupina Lék zjištěn刀⠀خي㉳HIV-pozitivní jedinci 4 HIV-negativní jedinci s vyváženou
kontrolou 63 a Relativní snížení rizika na základě incidentní sérokonverze, periody léčby až po periodu 8 týdenního sledování. K vyhodnocení detekovatelných plazmatických
nebo intracelulárních hladin léků tenofovir-disoproxilu-DP byly použity pouze vzorky subjektů
randomizovaných do skupiny užívajících emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Klinická studie Partners PrEP tenofovir-disoproxil 245 mg nebo placebo u 4 758 jedinců neinfikovaných HIV-1 z Keni a Ugandy
v serodiskordantních heterosexuálních párech. Jedinci byli sledováni po dobu 7 830 osobo-roků.
Základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8: Studovaná populace, studie CO-US-104-0380

Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Věk Pohlaví, N Muži 963 Ženy 621 Klíčové párové charakteristiky, N Vdaná/ženatý za partnera
účastnícího se studie
1552 Doba účastnícím se studie
7,1 13,57,1 Doba diskordantní stav
0,4 2,00,4
Incidence sérokonverze HIV je uvedena v tabulce 9. Míra sérokonverze HIV-1 u mužů byla 0,osobo-roků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu a míra sérokonverze HIV-1 u žen byla
0,95/100 osobo-roků expozice emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu. Účinnost silně souvisela
s dodržováním léčby při vyhodnocení hladin léků v plazmě nebo intracelulárních hladin léků a byla
vyšší mezi účastníky podstudie, kterým bylo poskytnuto poradenství o adherenci, jak je uvedeno v
tabulce 10.

Tabulka 9: Účinnost ve studii CO-US-104-0380
Placebo
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sérokonverze/Na 52/1578 17/1579 Výskyt na 100 osobo-roků 1,99 2,620,65 1,050,50 Relativní snížení rizika 81 %75 % a Relativní snížení rizika vypočtené pro mITT na základě incidentní sérokonverze Porovnání aktivních skupin a placeba.
37
Tabulka 10: Účinnost a adherence ve studii CO-US-104-0380
y Kvantifikace léku
Počet se zjištěným tenofovirem /
celkový počet vzorků
Odhad rizika k ochraně před
Zjištěný tenofovir oproti
nezjištěnému tenofoviru
3
tSDG Kohorta
Relativní snížení
rizika p-
hodnota
Skupina
FTC/tenofovir-
disoproxila
90 % 98 %disoproxila
86 % 95 %Adherence
Účastníci podstudie adherencePlacebo
Tenofovir-disoproxil
245 mg+emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Relativní snížení
rizika p-
hodnota
Sérokonverze / Nb 14/404 disoproxilem 245 mg a s emtricitabin/tenofovir-disoproxil. K vyhodnocení detekovatelné plazmatické
hladiny tenofoviru byly použity pouze vzorky ze skupin Případ nebo Kohorta od subjektů
randomizovaných buď do skupiny užívající tenofovir-disoproxil 245 mg nebo do skupiny užívající
emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
b Účastníci podstudie byli aktivně sledováni ohledně adherence, např. prováděním nečekaných návštěv
v domácnosti a počítáním prášků a bylo jim poskytováno poradenství za účelem dodržování studijní
léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu u dětí mladších než 12 let nebyly stanoveny.

Léčba infekce HIV-1 u pediatrické populace
U pediatrické populace s infekcí HIV-1 nebyly provedeny žádné klinické studie
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem.

Klinická účinnost a bezpečnost emtricitabinu/tenofovir-disoproxilu byla stanovena na základě studií s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem podávanými samostatně.

Studie s emtricitabinem
U kojenců a dětí starších 4 měsíců dosáhla, nebo si udržela, většina pacientů užívajících emtricitabin
kompletní supresi HIV-1 RNA v plazmě po dobu 48 týdnů dosáhlo ≤ 50 kopií/ml
Studie s tenofovir-disoproxilem
V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 12 až
< 18 let tenofovir-disoproxil režimem základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán přínos tenofovir-disoproxilu oproti
placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě extrapolace údajů u dospělých a
srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změna ve 48. týdnu bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil,
resp. ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině užívající
38
tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem, došlo k poklesu Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí a léčených režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno, buď na náhrazení
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl v poměru pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po vyloučení
chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a u 94 %
pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem, nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
v 48. týdnu a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48. týdnu
byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin.
Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti skupině užívající
stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován u žádného z pacientů
léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro bederní páteř a o -0,pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre
nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Preexpoziční profylaxe u pediatrické populace
Předpokládá se, že účinnost a bezpečnost přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva při
preexpoziční profylaxi u dospívajících, kteří dodržují denní dávkovací schéma, budou podobné jako u
dospělých, kteří dodržují stejné denní dávkovací schéma. Možné účinky dlouhodobého užívání
přípravku Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva na ledviny a kosti při preexpoziční profylaxi u
dospívajících nejsou jisté