PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
Bosulif 100mg potahované tablety
Bosulif 400mg potahované tablety
Bosulif 500mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Bosulif 100mg potahované tablety
Jedna potahovaná tabletaobsahuje bosutinibum 100 mgBosulif 400mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 400 mg Bosulif 500mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 500 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bosulif 100mg potahované tablety
Žlutá oválná “Pfizer” na jedné straně a “100” na druhé straně.
Bosulif 400mg potahované tablety
Oranžová oválná nápisem “Pfizer” na jedné straně a “400” na druhé straně.
Bosulif 500mg potahované tablety
Červená oválná “Pfizer” na jedné straně a “500” na druhé straně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek Bosulif je indikován kléčbě dospělých pacientů s:
nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií
Ph+ CML vCP, akcelerovanéfáziinhibitory tyrozinkinázy [TKI] a těch, u kterých léčbaimatinibem, nilotinibem adasatinibem
není považována za vhodnouvolbu.
4.2Dávkování a způsob podání
Léčbamábýt zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi sdiagnostikou a léčbou pacientů s
chronickou myeloidní leukemií Dávkování
Nově diagnostikovaná Ph+CP CML
Doporučená dávka je 400mg bosutinibu jednou denně.
Ph+CP, AP nebo BP CML srezistencí nebo netolerancí kpředchozí léčbě
Doporučená dávka je 500mg bosutinibu jednou denně.
Vklinických studiích pokračovala léčba bosutinibem při obou indikacíchaž do progreseonemocnění
nebovzniku netolerancekléčbě.
Úprava dávky
Vklinické studii fáze I/II upacientů sCML, kteří bylirezistentní nebo netolerantní kpředchozí léčbě
aukterých byla do 8. týdne zaznamenána kompletní hematologická odpověď 12.týdne kompletní cytogenetická odpověď nebo vyššího stupně, kterémožná souviselyshodnoceným přípravkem, bylo přípustné zvýšení dávky
z500mg na600mg jednou denně sjídlem.Vklinické studii fáze III upacientů snově
diagnostikovanou CPCMLléčených bosutinibem vdávce 400mgbylo přípustné zvýšení dávky
postupně o100mg na maximálně 600mg jednou denně sjídlem, pokud pacienti ve 3. měsíci
nevykazovalitranskript genu BCR-ABL nich nežádoucí účinkystupně 3nebo 4 vdobě zvýšení dávky avšechny nehematologické toxicity
stupně 2 byly vyřešeny alespoň na stupeň 1.Vklinické studii fázeIV upacientů sPh+ CML, kteří
byli dříve léčeni jedním nebo více TKI aukterých se objevila nedostačující odpověď nebo se unich
objevily známky progrese onemocnění bez přítomnosti nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 nebo
přetrvávajících nežádoucích účinků stupně 2, bylo přípustné zvýšení dávky z500mg na 600mg
jednou denně sjídlem.
Vestudii fáze I/II upacientů sCML, kteří bylirezistentní nebo netolerantní kpředchozí léčběakteří
zahajovali léčbu na≤500mg, mělo 93Ve studii fáze III upacientů snově diagnostikovanou CPCML, kteří zahajovali léčbu bosutinibem na
dávce400mg, celkem 58pacientů pacientů vléčebné skupině sbosutinibem navíc došlo kdalšímu navýšení dávky na 600mgdenně.
Ve studii fázeIV upacientů sPh+ CML, kteří byli dříve léčeni jedním nebo více TKI aukterých byla
léčba bosutinibem zahájena vdávce 500mg denně, došlo u1pacienta 600mg denně.
Dávky vyšší než 600 mg/den nebyly hodnoceny, proto nemajíbýt podány.
Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků
Nehematologickénežádoucí účinky
Pokud se objeví klinicky významná středně těžkánebo těžkánehematologická toxicita, mábýt léčba
bosutinibem přerušena a po vyřešení toxicity může být znovu zahájena dávkousníženouo100mg
užívané jednou denně. Jestliže to je klinicky vhodné, mělo by se zvážit opětovné zvýšení dávky na
dávku užívanou před snížením jednou denně upacientů používány, ale jejich účinnostnebyla stanovena.
Zvýšené hladiny jaterních transamináz: Pokud se objevízvýšení jaterních transamináz > 5x nad
institucionální horní hranicinormy 2,5x ULN a poté může být zahájeno vdávce 400 mg jednou denně. Jestliže bude zotavování trvat déle
než 4 týdny, je třeba zvážit ukončení podávání bosutinibu. Jestliže dojde ke zvýšení hladiny
transamináz ≥ 3x ULN současně sezvýšením hladiny bilirubinu > 2x ULN a alkalické
fosfatázy<2xULN, mábýt podávání bosutinibu ukončeno Průjem:Vpřípadě průjmu stupně 3-4 podleběžných terminologických kritériíCriteria for Adverse Eventsbosutinibu přerušeno a může být znovu zahájeno vdávce 400 mg jednou denně po zotavení na
stupeň≤ 1 Hematologickénežádoucí účinky
Snížení dávky se doporučuje při těžkénebo trvalé neutropenii a trombocytopenii, jak je uvedeno
vtabulce Tabulka 1 –Úprava dávky vpřípadě neutropenie a trombocytopenie
ANCa< 1,0 x 109/l
a/nebo
trombocyty< 50 x 109/l
Pozastavte podávání bosutinibu do té doby, než dojde ke zvýšení
ANC 1,0x 109/l a trombocytů50 x 109/l.
Pokračujte vléčbě bosutinibem ve stejné dávce, jestliže dojde k
zotavení do 2 týdnů. Jestliže krevní obraz zůstane nízký po
dobu> 2 týdny, po zotavení snižte dávku o 100 mg a obnovte
léčbu.
Jestliže se bude opakovat cytopenie, snižte po zotavení dávku o
dalších 100mg a léčbu obnovte.
Dávky nižší než 300 mg/den byly používány, ale jejich účinnost
nebyla stanovena.
a ANC = absolutní počet neutrofilů
Zvláštní populace
Starší pacienti U starších pacientů nejsou nutná žádná specifická doporučení ohledně dávkování. Vzhledem
komezeným informacím je třeba opatrnosti při podávání starším pacientům.
Porucha funkce ledvin
Pacienti shodnotou kreatininu v séru >1,5xULN bylivyřazeni z CML studií. Během studií byla
pozorována zvyšující se expoziceporuchou funkce ledvin.
Nově diagnostikovanáPh+CP CML
Upacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vypočítáno podle Cockcroftova-Gaultova vzorcesjídlem Upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin Gaultova vzorceUpacientů, kteří neměli závažné nežádoucí účinky ani přetrvávající středně závažné nežádoucí
účinky,pokud nedosáhli adekvátní hematologické, cytogenetické nebo molekulární odpovědi, lze
zvážit zvýšení dávky na 400mgjednou denně sjídlem upacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin nebo na 300mg jednou denně upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin.
Ph+CP, AP nebo BP CML srezistencí nebo netolerancí kpředchozí léčbě
Upacientů se středně těžkouporuchou funkce ledvin Cockcroftova-Gaultova vzorceUpacientů stěžkouporuchou funkce ledvinGaultova vzorceUpacientů, kteří neměli závažné nežádoucí účinky anipřetrvávajícístředně závažné nežádoucí
účinky,pokud nedosáhli adekvátní hematologické, cytogenetické amolekulární odpovědi, lzezvážit
zvýšenídávky na 500mg jednou denněna400mg jednou denněSrdeční poruchy
Z klinických studií bylivyřazeni pacienti s nekontrolovanýmnebo závažnýmsrdečnímonemocněním
pectorisNedávnénebo současnéklinicky závažnégastrointestinálníonemocnění
Zklinických studií byli vyřazeni pacienti snedávnýmnebo současnýmklinicky závažným
gastrointestinálnímonemocněnímpacientů snedávnou nebo současnouklinicky závažnou gastrointestinální poruchouPediatrická populace
Bezpečnost a účinnostbosutinibuu dětí a dospívajících do18 letnebyla stanovena.Nejsou dostupné
žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Bosulif se užívá perorálně jednou denně s jídlem běžnou dávkua mezitím uběhne více než 12hodin, nemási vzít dodatečnou dávku, ale užít obvyklou
předepsanou dávku následující den.
4.3Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látkunebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou vbodě 6.Porucha funkce jater4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Abnormální funkce jate
Léčba bosutinibem je spojena se zvýšením sérových transamináz aspartátaminotransferáza [AST]Zvýšení transamináz se zpravidla objevilo brzy po zahájení léčby zvýšení transamináz jakéhokoliv stupně, bylo>80% případů během prvních 3 měsícůužívajícím bosutinib mají býtpřed zahájením léčby a během prvních 3měsíců léčby každý měsíc,a
je-li klinicky indikováno, prováděnyjaterní testy.
U pacientů, u kterých dojde kezvýšení transaminázy, lze podávání bosutinibu dočasně přerušitohledemna snížení podávané dávky pozotavení na stupeň 1 nebo výchozí hodnotubosutinibem ukončit. Zvýšení transamináz zejména při současném zvýšení bilirubinu může být časnou
indikací jaterního poškození vyvolaného lékem a tito pacienti majíbýt léčeni odpovídajícím
způsobemPrůjema zvracení
Léčba bosutinibem je spojena sprůjmem a zvracením;proto pacienti snedávnou nebo současnou
klinicky závažnou gastrointestinální poruchoumajíužívat tento léčivý přípravek s opatrností a pouze
po pečlivém zhodnocení přínosu a rizika, neboťtito pacientibyli vyřazeni zklinických studií.U
pacientů sprůjmem azvracenímmábýt použita standardní léčba včetně podávání léků proti průjmu
nebo antiemetik a/nebo doplňování tekutin. Při průjmu a zvracenílze navíc podávání bosutinibu
dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit domperidon má schopnost prodloužitQT interval je třeba se vyhnout současnému podání s domperidonem. Může být podánopouze, pokud jiné léčivé
přípravky nejsou účinné. Vtěchto situacích je nezbytné individuální hodnocení přínosu a rizika a
pacienti majíbýt monitorováni pro možný výskyt prodloužení QTc.
Myelosuprese
Léčba bosutinibem je spojena smyelosupresí, která je definována jako anémie, neutropenie a
trombocytopenie. Během prvních měsíců léčbymá býtpacientům kontrolovánkrevní obraz každý
týden a následně každý měsícnebo je-li to klinicky indikováno.Vpřípadě výskytumyelosuprese lze
podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit Retencetekutin
Léčba bosutinibem je spojena s retencítekutinvčetně perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku,
plicního edémua/nebo periferního edému. Pacienty je třeba sledovat a vpřípadě potřeby u nich
zahájit standardní léčbu. Při retencitekutinlze navíc podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit
dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit Lipáza v séru
Bylo pozorováno zvýšení hladiny lipázy vséru. U pacientů spankreatitidou vanamnéze je
doporučena opatrnost. Vpřípadě, že je zvýšení lipázy doprovázeno abdominálnímipříznaky, mábýt
přerušeno podávání bosutinibua zvážena příslušná diagnostická opatření kvyloučení pankreatitidy
Infekce
Bosutinibmůže predisponovat pacienty kbakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním
infekcím.
Proarytmogenní potenciál
Bylo pozorováno prodloužení automaticky odečítaného QTc bez výskytu arytmie související
sprodlouženým QTc. Bosutinibmábýt podáván sopatrností pacientům, kteří mají anamnézunebo
predispozici kprodloužení QT, kteří mají nekontrolované nebo významnésrdeční poruchyvčetně
nedávného infarktumyokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky
významnébradykardie, nebo kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodlouženíQTc
a hypomagnesemiemůže tento účinek zvýšit.
Doporučuje se sledovat účinek na QTc a záznam výchozích hodnot elektrokardiogramu zahájením léčby bosutinibem a je-li to klinicky indikováno. Hypokalemie nebo hypomagnesemie musí
být upraveny před podáním bosutinibuamusí být pravidelně sledovány vprůběhu léčby.
Porucha funkce ledvin
Upacientů sCML může léčba bosutinibem vést ke klinicky významnému snížení funkce ledvin. U
pacientů léčených bosutinibem vklinických studiích byl pozorován pokles odhadované rychlosti
glomerulární filtrace 400mg přípravku byl medián poklesu hodnoty eGFR od výchozí hodnoty v1.roce
11,1ml/min/1,73m2a v5.roce14,1ml/min/1,73m2uléčených pacientů. Dříve neléčení pacienti
sCML léčení 500mg přípravku vykazovali medián poklesu eGRF v1.roce 9,2ml/min/1,73m2,
v5.roce 12,0ml/min/1,73m2av10.roce 16,6ml/min/1,73m2uléčených pacientů. U dříve léčených
pacientůsCPaCML vpokročilém stadiu léčených500mgpřípravkubyl medián poklesueGFR
v1.roce 7,6ml/min/1,73m2, v5.roce 12,3ml/min/1,73m2a v10.roce 15,9ml/min/1,73muléčených pacientů. Upacientů sPh+ CML dříve léčených jedním nebo více TKI léčených 500mg
přípravku byl medián poklesu eGFR od výchozí hodnoty v1.roce 9,2ml/min/1,73m2a ve 4.roce
14,5ml/min/1,73m2uléčených pacientů.
Před zahájením léčby je důležité vyšetřit funkci ledvin aběhem léčby bosutinibem ji pečlivě
monitorovat avěnovat patřičnou pozornost pacientům spreexistujícím oslabením ledvin nebo
pacientům, ukterých jsou přítomny rizikové faktory dysfunkce ledvin, včetně souběžného užívání
léčivých přípravků spotenciální nefrotoxicitou, např. diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího
enzymu Ve studii spacienty sporuchou funkce ledvinbyly expozice bosutinibu usubjektů se středně těžkou
atěžkouporuchou funkce ledvin zvýšené. Upacientů se středně těžkounebo těžkouporuchou funkce
ledvin se doporučuje snížitdávkuPacienti shladinou kreatininu>1,5xULN vséru byli zklinických studiíCML vyřazeni. Na základě
farmakokinetické analýzy bylaběhem studií u pacientů se středně těžkouatěžkou poruchou funkce
ledvin vdobě zahájení léčbypozorovánazvyšující seexpoziceKlinická data upacientů sCML se středně těžkouporuchou funkce ledvin dostávajících navýšenou
dávku 600mg bosutinibujsouvelmi omezená Asijská rasa
Podle populačních farmakokinetických analýz měli Asiaté nižší clearance vedoucíke zvýšené
expozici. Tito pacienti proto majíbýt pečlivě sledováni sohledem na možný výskyt nežádoucích
účinků, zejména vpřípadě zvýšení dávky.
Závažné kožní reakce
Bosutinib může vyvolatzávažné kožní reakce jako například Stevensův-Johnsonův syndrom
atoxickou epidermální nekrolýzu. Upacientů, ukterých se během léčby vyskytlazávažnákožní
reakce, má být bosutinib trvale vysazen.
Syndrom nádorového rozpadu
Zdůvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu zahájením léčby bosutinibemdoporučeno provést korekci klinicky významné dehydratace aléčbu
vysoké hladiny kyseliny močové Reaktivace hepatitidyB
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy Bléčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily vakutní selhání jater nebo
fulminantní hepatitidu vedoucí ktransplantaci jater nebo došlo kúmrtí pacienta.
Před zahájením léčby bosutinibemmají být pacienti vyšetřenina infekci HBV. Před zahájením léčby
pacientů spozitivní sérologií HBVvprůběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu
onemocnění jater a HBV. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbubosutinibem, mají být po celou dobu
léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni sohledem na možný výskyt známek a
příznaků aktivní infekce HBV Fotosensitivita
Je nutné se vyhnout nebo minimalizovat expozici přímému slunečnímu nebo UV záření zdůvodu
rizika fotosensitivity spojené sléčbou bosutinibem. Pacienti mají být poučeni, aby používali ochranný
oděv a opalovací krém svysokým ochranným faktorem Inhibitorycytochromu P-450 Je třeba se vyvarovat současnéhopodávání bosutinibuse silnými nebo středně silnými inhibitory
CYP3A, neboť může dojít ke zvýšení koncentrace bosutinibu vplazmě Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantnímedikace sžádným nebo minimálním
potenciálem inhibice CYP3A.
Jestliže je nutné podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4 během léčby bosutinibem,
je vhodné zvážit přerušení nebosnížení dávky bosutinibu.
Induktory CYP3A
Je třeba se vyvarovat současnéhopodávání bosutinibuse silnýminebo středně silnýmiinduktory
CYP3A, protože může dojít ke snížení koncentrace bosutinibu vplazmě Účinek jídla
Je třeba se vyhnoutproduktům z grapefruitu, včetně grapefruitové šťávy a ostatním potravinám
známým inhibicíCYP3A Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol nebo 500mg. Pacienti sdietou snízkým obsahem sodíku majíbýt informováni otom, že tento
přípravek je vpodstatě „bez sodíku“.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinky jiných léčivých přípravků na bosutinib
Inhibitory CYP3A
Je třeba se vyvarovat současnéhopodávání bosutinibu se silnými inhibitory CYP3A itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu,
nefazodonu, mibefradilu,indinaviru, lopinaviru/ritonaviru, nelfinaviru,ritonaviru,sachinaviru,
bocepreviru, telapreviru,produktůzgrapefruitu včetně grapefruitové šťávya dalšíchsilnými inhibitory CYP3A verapamilu, amprenaviru, atazanaviru, darunaviru/ritonaviru, fosamprenaviru,aprepitantu,
krizotinibu, imatinibua dalšíchOpatrnosti jezapotřebí při současném podávání bosutinibu seslabými induktory CYP3A.
Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantnímedikace sžádným nebo minimálním
potenciálem inhibice enzymůCYP3A.
Jestliže je nutné podávání bosutinibu současně sesilným nebo středně silnýminhibitorem CYP3A4,
je vhodné zvážit přerušení léčby bosutinibem nebo zvážit snížení dávky bosutinibu.
Vrámci studie se 24 zdravýmisubjekty, kterým byl nalačno podáván 5xdenně ketokonazolinhibitor CYP3Aketokonazol Cmaxbosutinibu 5,2krát a AUC bosutinibu vplazmě 8,6krát vporovnání spřípadem, kdy
byl podáván pouze bosutinib.
Ve studii s20zdravými subjekty, kterým byla podána jednadávka 125mg aprepitantu silnéhoinhibitoruCYP3ACmaxbosutinibu 1,5krát aAUC bosutinibu vplazmě 2,0krát vporovnání spřípadem, kdy byl podáván
pouze bosutinib.
Induktory CYP3A
Jetřeba se vyvarovat současnéhopodávání bosutinibuse silnými induktory CYP3Akarbamazepinu,fenytoinu, rifampicinu, třezalkytečkovanéa dalšíchCYP3A ke snížení koncentrace bosutinibu vplazmě.
Vzhledem ke značnému snížení expozice bosutinibu, kněmuž došlo vpřípadě, kdy byl bosutinib
podáván současně s rifampicinem, je nepravděpodobné, že při současném podávání silnýchnebo
středně silnýchinduktorů CYP3A bude ztráta expozice dostatečně kompenzována zvýšením dávky
bosutinibu.
Opatrnost je nutná při současném podávání bosutinibusmírnými induktory CYP3A.
Po současném podávání jedné dávky bosutinibu se 6denními dávkami 600 mg rifampicinu se u zdravých jedincůsnížila expozice bosutinibu výsledky shodnotami, kdy byl podáván samotný bosutinib 500 mg ve stavu sytosti.
Inhibitory protonové pumpy Opatrnosti je třeba při podávání bosutinibusoučasně sPPI. Jako alternativa kPPI majíbýt uvažována
krátkodobě působící antacida a časy podávání bosutinibu a antacid majíbýt, pokud možno, oddělené
vzávislosti na pH.Když byla vrámci studie se24 zdravými jedincijedna perorální dávka bosutinibu
hodnota Cmaxbosutinibu na 54 % a AUC na 74% vporovnání shodnotami, kdy byl bosutinib Účinky bosutinibu na jiné léčivé přípravky
Ve studii s27zdravými subjekty, kterým byla podána jednadávka 500mgbosutinibu společně
sjednou dávkou 150mg dabigatran-etexilát-mesylátu nezvýšil bosutinib Cmaxani AUC dabigatranu vplazmě vporovnání spřípadem, kdy byl podáván
pouze dabigatran-etexilát-mesylát. Výsledky studie naznačují, že bosutinib nevykazuje klinicky
významné inhibiční účinky na P-gp.
In vitro studieukazuje, že vdůsledku indukcebosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které
jsou substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, jsou lékové interakce
vterapeutických dávkách nepravděpodobné.
In vitrostudie ukazují, že vdůsledku inhibice bosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které
jsou substráty CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5, jsou
lékové interakce vterapeutických dávkáchnepravděpodobné.
In vitrostudie ukazují, že bosutinib má nízký potenciál vklinicky relevantních koncentracích
inhibovat BCRP aniontů organických kationtů aOCTAntiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit QTinterval
Bosutinib mábýt užíván sopatrností u pacientůsprodloužením QTintervalunebou kterých se může
rozvinout, včetně pacientů užívajících antiarytmika jakoamiodaron, disopyramid, prokainamid,
chinidin a sotalol nebo jiné léčivé přípravky, které mohou vést kprodloužení QT,jako jsou
chlorochin, halofantrin, klarithromycin, domperidon, haloperidol, methadon amoxifloxacin 4.44.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce
Ženy ve fertilnímvěku je třeba upozornit, že během léčby bosutinibema alespoň po dobu 1 měsíce od
poslední dávky majípoužívat účinnou antikoncepci a majísevyhnout otěhotnění.Navíc je třeba
pacientku upozornit, že zvracení nebo průjem mohou snížit účinekperorální antikoncepce, omezením
jeho absorpce.
Těhotenství
O podávání bosutinibutěhotným ženám existují pouze omezené údaje. Studie na zvířatechprokázaly
reprodukční toxicitužen vefertilnímvěku, které nepoužívají antikoncepci. Je-li bosutinibužíván během těhotenství nebo
jestliže pacientka otěhotní během užívání bosutinibu, mábýt informována o možném nebezpečí pro
plod.
Kojení
Není známo, zda jsou bosutinib a jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka.Studie
sradioaktivněznačeným bosutinibem[14C] na potkanechprokázala vylučování radioaktivity
pocházející z bosutinibudo mateřského mlékavyloučeno. Během léčby bosutinibem mábýt kojení přerušeno.
Fertilita
Na základě neklinických zjištění má bosutinibu člověkapotenciál pro zhoršení reprodukčních funkcí
a fertility Vzhledem k možnosti snížení fertility způsobené léčbou bosutinibem, se mužům doporučuje, abypřed
zahájením léčbyzvážili konzervaci spermatu.
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Bosutinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně
pokud se u pacientaužívajícího bosutinibobjeví závratě, únava, zrakové potíže nebo jiné nežádoucí
účinky smožným dopadem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, másezdržet těchto
činností do té doby, dokud nežádoucí účinky přetrvávají.
4.8Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Celkově užívalo alespoň 1 dávku bosutinubu samotného 1372pacientů s leukemií. Medián trvání
léčby byl 26,30měsíce na CP CML, nebo byli rezistentní nebo netolerantní kpředchozí léčbě CML vchronické,
akcelerované nebo blastické fázi nebo Ph+ akutní lymfoblastické leukemii 268neléčenou CML, 60 a16355,1měsíce 15,3měsíce Bezpečnostní analýzy zahrnovalydata zdokončenérozšířené studie.
U 1349Nejčetnějšími nežádoucími účinky hlášenými u 20 % pacientů byly průjem zvýšená hladina ALT únava účinek stupně 3 nebo 4.Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 hlášené u 5 % pacientů byly
trombocytopenie anemie Seznam nežádoucích účinků vtabulkovém formátu
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v klinických studiíchs bosutinibem Reprezentují hodnocení údajů o nežádoucích účincích od 1312pacientů buď snově
diagnostikovanou CPCML,nebo s CML vchronické, akcelerované nebo blastické fázi, kteří byli
rezistentní nebo netolerovalipředchozí léčbu,nebo sPh+ALL,kteří užilialespoň 1 dávku bosutinibu
samotného. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Kategorie
četnosti jsou definovány jako: velmi časté údajů nelze určitzávažnosti.
Tabulka2 –Nežádoucí účinky bosutinibu
Infekce a infestace
Velmi častéInfekce dýchacích cest infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích, virové infekce
horních cest dýchacíchČastéPneumonie pneumonie, nekrotizující pneumonie, streptokoková pneumonieNovotvary benigní, maligní ablíže neurčené Méně častéSyndrom nádorového rozpadu**
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi častéTrombocytopenie hemoglobinu, sníženéhopočtuerytrocytů)
ČastéLeukopenie Méně častéFebrilní neutropenie, granulocytopenie
Poruchy imunitního systému
ČastéHypersenzitivitana lék
Méně častéAnafylaktický šok
Poruchy metabolismu avýživy
Velmi častéSnížená chuť kjídlu
ČastéDehydratace, hyperkalemiehypofosfatemiePoruchy nervového systému
Velmi častéZávrať, bolest hlavy
ČastéDysgeuzie
Poruchy ucha a labyrintu
ČastéTinitus
Srdeční poruchy
ČastéPerikardiální výpotek
Méně častéPerikarditida
Cévní poruchy
ČastéHypertenze krevního tlaku, esenciální hypertenze, hypertenzní krize)
Respirační, hrudní amediastinální poruchy
Velmi častéPleurální výpotek, dyspnoe, kašel
ČastéPlicní hypertenze arteriálního tlakuMéně častéAkutní plicní edémNení známoIntersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy
Velmi častéPrůjem, zvracení, nauzea, bolest břicha v hypogastriu, bolest v epigastriu, citlivosti břicha, gastrointestinální bolest)
ČastéGastrointestinální krvácení krvácení, intestinálního krvácení, krvácení vhypogastriu, rektálního
krvácení, krvácení vhorní části gastrointestinálního traktuPoruchy jater a žlučových cest
ČastéHepatotoxicita abnormální jaterní funkce abnormálního funkčního jaterního testu, zvýšeného funkčního jaterního
testu, zvýšené transaminázy)
Méně častéPoranění jater hepatocelulárního poškození)
Poruchy kůže apodkožní tkáně
Velmi častéVyrážka vyrážky, svědící vyrážkyČastéFotosenzitivní reakce Méně častéErythema multiforme,exfoliativní vyrážka, polékový kožní výsev
Není známoStevensův-Johnsonův syndrom**, toxická epidermální nekrolýza**
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi častéArtralgie, bolest zad
ČastéMyalgie
Poruchy ledvin amočových cest
ČastéAkutní poškození ledvin, selhání ledvin, porucha funkce ledvin
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
Velmi častéEdém edému, lokalizovaného edému, periferního edému, periorbitalního edému,
periorbitalního otoku, periferního otoku, otoku, otokuočního víčkapyrexie, únava ČastéBolest na hrudi Vyšetření
VelmičastéZvýšená lipáza aspartátaminotransferáza, zvýšený kreatinin vkrvi
ČastéProdloužený QT interval na elektrokardiogramu dlouhého QTkreatinfosfokináza vkrvi, zvýšená gamaglutamyltransferáza, zvýšený
bilirubin vkrvi bilirubinu, zvýšeného nekonjugovaného bilirubinu vkrvi)
**Nežádoucí účinek léčivého přípravku zjištěný po uvedení přípravku na trh
Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy zahrnuté níže vycházejí zbezpečnostních údajůzpopulace 1372pacientů, kteří užilialespoň
dávku bosutinibu akteří měli buďnově diagnostikovanéCPCML,nebo byli rezistentní nebo
netolerovali předchozí léčbu CP, AP nebo BP CML nebo Ph+ALL.
Poruchy krevního a lymfatického systému
Z 372bosutinibu zdůvodu anemie. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl u95pacienty byl medián doby do první události 29dnůbyl 22dnů Z 209bosutinibu zdůvodu neutropenie. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl u 19pacientů stupeň2 u 45 Mezi těmito pacienty byl medián doby do první události 56dnů trvání účinku byl 15 dnů Ze 472užívání bosutinibu zdůvodu trombocytopenie. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl u114pacientů, stupeň2 u 88 1688 dnůPoruchy jater a žlučových cest
Mezi pacienty shlášeným nežádoucím účinkem zvýšení buď ALT, nebo AST pozorován medián doby nástupu 29 dnů srozmezím nástupu 1 až 3 995dnů u ALT a AST. Medián
trvání účinku byl 17dnů Dva případy odpovídající polékovému poškození jaterAST≥ 3x ULN scelkovým bilirubinem>2 x ULN a salkalickou fosfatázou <2 xULNjiné příčiny se vyskytly u 2/1711Reaktivace hepatitidyB
Vsouvislosti styrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily vakutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí ktransplantaci jater nebo došlo
kúmrtí pacienta Gastrointestinální poruchy
U 1 103účinku přerušilo léčbu bosutinibem.756 přípravky kléčbě průjmu. Maximální stupeň toxicity 1 se vyskytl u575383 pacienty s průjmem byl medián doby do první události 2 dny délka trvání průjmu všech stupňů byla 2dny Mezi 1 103pacienty s průjmem 218pacientů znovuzahájilo léčbu bosutinibem. Z těch, kteří léčbu znovu zahájili, nemělo 201 nežádoucí účinky nebo nepřerušilo užívání bosutinibu z důvodu následného nežádoucího účinku
průjmu.
Srdeční poruchy
U sedmipacientůpacientůdošlo ke zvýšeníQTcF > 60ms od výchozích hodnot. Pacienti snekontrolovaným nebo
významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně prodlouženíQTcnebylido klinických studií
zařazeni Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.
4.9Předávkování
Zkušenosti spředávkováním bosutinibem vklinických studiích byly omezeny na ojedinělé případy.
Pacienti, kteří se předávkují bosutinibem, majíbýt pozorováni a májim být nasazena vhodná
podpůrná léčba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitoryproteinkináz, ATC kód: L01EAMechanismus účinku
Bosutinib patří do farmakologické skupiny léčivých přípravkůznámých jako inhibitory kinázy.
Bosutinib inhibuje abnormální BCR-ABLkinázu, která podporuje CML.Modelové studie naznačují,
že bosutinib váže kinázové domény BCR-ABL. Bosutinib je rovněž inhibitorem kináz rodiny Src
včetně Src, Lyn a Hck,bosutinib minimálně inhibuje receptor destičkového růstového faktoru a c-Kit.
Ve studiích in vitroinhibuje bosutinib proliferaci a přežití stabilizovaných buněčných linií CML,
buněčných linií Ph+ ALL a primárně primitivních buněk CML derivovaných od pacientů. Bosutinib
inhiboval 16 z 18 forem BCR-ABLrezistentních vůči imatinibu přítomných vmyeloidníchliniích
buněku myší. Léčba bosutinibem snížila velikost nádorů CML vyvíjejících se u nahých myší a
inhibovala růst myších myeloidních nádorů obsahujících formy BCR-ABLrezistentní vůči imatinibu.
Bosutinib inhibuje rovněž receptory tyrosinkináz c-Fms, EphA a B receptory, kinázy skupinyTrk,
kinázy skupinyAxl, kinázy skupinyTec, některé členy skupinyErbB, non-receptor tyrosinkinázy Csk,
serin/threonin kinázy rodiny Ste20 a 2proteinkinázy závislé na kalmodulinu.
Farmakodynamické účinky
Vliv podávání bosutinibu v dávce 500 mg na korigovaný interval QTc byl hodnocen u zdravých
subjektů vrámci randomizované, dvojitě zaslepené dávkou kontrolované placebem a moxifloxacinem.
Údaje ztéto studie ukazují, že bosutinib neprodlužuje QTcuzdravých subjektů při dávce 500 mg
denně podávané sjídlem a za podmínek, které vyvolávají supraterapeutické koncentrace vplazmě. Po
podání jedné perorální dávky bosutinibu 500 mg vkombinaci s ketokonazolem 400 mg bosutinibuconfidence intervalpodání dávky a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky naznačující prodloužení QTc.
Ve studii se subjekty sporuchou funkce jater byla pozorována zvýšená četnost prodloužení QTc
>450ms se snižující se funkcí jater. Vklinické studii fázeI/IIu pacientů sdříve léčenou Ph+ leukemií
léčených bosutinibem vdávce 500mg bylou 9intervalu >60ms od výchozích hodnot. Vklinické studii fáze IIIupacientů snově diagnostikovanou
CPCML léčenou bosutinibem 400mgnebyli žádní pacienti vléčebné skupině sbosutinibem
z 248 pacientů užívajících bosutinib snově diagnostikovanouPh+ CP CMLléčenou bosutinibem
500mgpozorovánozvýšeníQTcF>60ms od výchozích hodnot. Vklinické studii fázeIV upacientů
sPh+ CML dříve léčenýchjedním nebo více TKI léčených bosutinibem vdávce 500mg bosutinibu nemůže být vyloučen.
Klinická účinnost
Klinická studie sdříve neléčenou CPCML
Studie bosutinibu400mg
Dvouramennáotevřenámulticentrická studiesuperiority fáze III bylaprovedenake zhodnocení
účinnosti abezpečnosti samotného bosutinibu 400mg podávaného jednou denně ve srovnání se
samotným imatinibem 400mg podávaným jednou denně udospělých pacientů snově
diagnostikovanou Ph+CP CML. Ve studii bylo randomizováno 536pacientů skupině487pacientů sPh+ CML mající transkripty b2a2 a/nebo b3a2 avýchozí kopie genu BCR-ABL >Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl prokazujícíhlavní molekulární odpověďve 12.měsíci simatinibem vmITT populaci. Hlavní molekulární odpověď byla definována jako poměr BCR-
ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnicevýchozí hodnotyHlavní sekundární cílové parametry zahrnovaly kompletní cytogenetickou odpověď 12.měsíce, trvání CCyR, trvání MMR, přežití bez příhod 12.měsíce byla definována jako absence Ph+ metafáze vanalýze pruhování chromozomů ≥metafází odvozených zaspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo kdispozici adekvátní
cytogenetické hodnocení. P-hodnoty pro cílové parametry jiné než MMR ve12.měsíci aCCyR do
12.měsíce nebyly upraveny pro vícenásobné porovnání.
Vstupní charakteristiky populace mITT byly vyrovnaně rozděleny mezi 2léčebné skupiny sohledem
na věk pacientů ve věku 65let nebo starších pro skupinu sbosutinibem a17,4% pro skupinu simatinibempohlaví78,0%a 77,6%, Asiaté 12,2% a12,4%, černoši nebo Afroameričané 4,1% a4,1% aostatní rasy
5,7% a 5,4% a 1neznámá veskupiněsimatinibem39,4%, střední riziko43,5% a38,2%, vysoké riziko 21,5% a 22,4%Po době sledování 60měsíců upopulace mITT60,2% pacientů léčených bosutinibem a59,8% pacientů léčených imatinibem Po minimální době sledování 60měsíců upopulace mITT bylo přerušení léčby kvůli progresi
onemocnění na AP nebo BP CML upacientů léčených bosutinibem 0,8%, zatímco upacientů
léčených imatinibem 1,7%. Ušesti léčených imatinibem došlo ktransformacina AP CML nebo BPCML. Kpřerušení léčby kvůli
nedostatečné odpovědi nebo selhání léčby podle hodnocení zkoušejícího došlo u5,3% pacientů ve
skupině léčené bosutinibem au15,5% pacientů ve skupině léčené imatinibem. Dvanáct pacientůléčenýchbosutinibem a 14Kžádným dalším transformacím u ITT populace nedošlo; vrameni sbosutinibem došlo u populace
ITT ke 2dalším úmrtím.
Výsledky účinnostiMMR a CCyRjsou shrnuty vtabulceTabulka3 –Souhrnhlavní molekulární odpovědi cytogenetickáodpověď Odpověď
bosutinib
CIHlavní molekulární odpověď
MMR v12.měsíci, n 116 MMR v18.měsíci, n 140 Kompletní cytogenetická
odpověď
CCyR do 12.měsíce, n 190 Poznámka: MMR byla definována jako poměr BCR-ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnice
vanalýze pruhování chromozomů ≥20 metafází odvozených zaspirátu kostní dřeně nebo MMR, pokud nebylo
kdispozici adekvátní cytogenetické hodnocení.
Zkratky:BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson;CI=interval spolehlivosti; CMH=Cochran-Mantel-
Haenszel;CCyR=kompletní cytogenetická odpověď;mITT=modifikovaná Intent-to-Treat;MMR=hlavní
molekulární odpověď; n=počet pacientů; Ph+=Philadelphia chromozom pozitivní.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
bStatisticky významné srovnání při předem určené hladině významnosti, na základě CMH testu
stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
cNa základě CMH testu stratifikovaného při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Ve 12.měsíci byla míra MMRod standardizované výchozí hodnoty] sminimálně 9800transkripty ABLsbosutinibem ve srovnání sléčebnou skupinousimatinibem vpopulaci mITT 15,7%;25,8%] versus 12,0% [95% CI: 7,9%;16,1%], poměr pravděpodobností CI: 1,15;3,08], 1stranná p-hodnota=0,0052Ve3., 6. a9.měsícibyl podíl pacientů sMMR vyšší uléčebné skupiny sbosutinibem ve srovnání
sléčebnou skupinou simatinibem Tabulka4 –Porovnání hlavní molekulární odpovědi ve3., 6. a 9.měsícipodle léčby upopulace
mITT
Čas
Počet Poměr šancíCIbosutinib
10 86 104 poměr BCR-ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnice výchozí hodnotyZkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelsond; CI=interval spolehlivosti; CMH=Cochran-Mantel-
Haenszel; mITT=modifikovaná Intent-to-Treat; MMR=hlavní molekulární odpověď;n= počet pacientů.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
bNa základě CMH testu stratifikovaném při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Do 60.měsíce byl u populace mITT podíl pacientů s MMR, MR4a MR4,5 vyšší ve skupině
sbosutinibem vporovnání se skupinou s imatinibem podskupinami podle Sokalova rizika jsou shrnuty vtabulce6.
Tabulka 5–Souhrn molekulární odpovědi do 60.měsíce u populace mITT
OdpověďBosutinib
CIMolekulární odpověď
do 60.měsíce, n MMR182 mezinárodní stupnice3000/9800/30990transkriptyABLZkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson; CI=intervalspolehlivosti; mITT=modifikovaná
Intent-to-Treat; MMR=hlavnímolekulární odpověď; MR=molekulární odpověď; n=počet pacientů.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Tabulka6–SouhrnMMR do 60.měsíce podle Sokalova skóre rizika v populacimITT
OdpověďBosutinibImatinibPoměr šancí
Nízké riziko dle Sokala
MMR, n n=67 MMR, n n=79 MMR, n n=36 poměrBCR-ABL/ABL ≤0,1% podle mezinárodní stupnice výchozí hodnotyZkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson; CI=interval spolehlivosti; mITT=modifikovaná
Intent-to-Treat;MMR=hlavní molekulární odpověď; n=počet pacientů.
Kumulativní incidence CCyR upravená prokompetitivní riziko přerušení léčby bez CCyR byla
vpopulaci mITT v60.měsícivyšší uléčebné skupiny sbosutinibem ve srovnání sléčebnou skupinou
simatinibemrizik [HR] zmodelu stratifikovaných proporcionálních subdistribučních rizik:1,35, [95%CI: 1,11,
1,64]sbosutinibem ve srovnání s24,3týdneMedián doby do MMR, MR4a MR4.511,9 až 241,9uléčebné skupiny sbosutinibemoproti47,7týdneKumulativní incidence MMR, MR4a MR4,5 upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez
příhodybyla vyšší u bosutinibu ve srovnání simatinibem, jak je znázorněno na obrázcích1 ažObrázek1–Kumulativní incidence MMR Obrázek2–Kumulativní incidence MR4Obrázek3–Kumulativní incidence MR4,5Vpopulaci mITTbyloupacientů, u kterých bylo dosaženo CCyR, zachování odpovědi dle Kaplan-
Meierova odhadu ve skupině s bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4.roce 97,4% 93,9%, 98,9%kterých bylo dosaženo MMR, bylozachování odpovědi dle Kaplan-Meierova odhadu ve skupině s
bosutinibem a ve skupině s imatinibem ve 4.roce 92,2% CI: 85,9%, 95,5%Do 60.měsíce byla vpopulaci mITT u 43,9% 44,7%období 1roku.
Kumulativníincidence příhod EFS při léčbě byla v populaci mITT v60.měsíci 6,9% 4,2%, 10,5%0,64, 95% CI: 0,35;1,17Dle Kaplan-Meierova odhadu bylo OS v60.měsícivpopulaci mITT upacientů léčených bosutinibem
94,9% Vretrospektivní analýze bylo mezi hodnotitelnými pacienty v populaci ITT dosaženo časné
molekulární odpovědi bosutinibem 200/248 shrnuty vtabulceTabulka7–Výsledky v60.měsíci u pacientů sbosutinibem sBCR-ABL ≤10% vporovnání s
>10% ve3.měsíci v populaciITT
Bosutinib ≤10% ve 3.měsíci
>10% ve 3.měsíci
Kumulativní incidence
MMR, % 84,0 příhod EFS, %
5,5 MMR=hlavní molekulární odpověď; EFS=přežití bez příhod; n=počet pacientů s ≥3000kopií ABL ve
3.měsíci.
aUpraveno při randomizaci podle zeměpisné oblasti apodle Sokalova skóre.
Nově detekovatelné mutace vpopulaci mITT v60. měsíci mělo méně pacientů vrameni s bosutinibem
[6 Klinická studiefáze I/II rezistence nebo nesnášenlivosti imatinibu uCMLv CP, APaBP
Jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze I/IIbyla provedena ke zhodnocení účinnosti a
bezpečnosti bosutinibu500mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní
vůčiimatinibunebo léčbu netolerující,vsamostatných podskupinách schronickou, akcelerovanou a
blastickou fází onemocnění dříve léčeného 1inhibitorem tyrozinkinázynež 1TKI 570 pacientů léčených bosutinibemvtéto klinické studii zahrnovalo pacientys CP CML dříve léčené
pouze 1TKI jedním TKI Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylvýskythlavní cytogenetické odpovědi cytogenetic response –MCyRléčenýchpouze 1TKI výskytkumulativní cytogenetické amolekulární odpovědi, dobu do odpovědi atrvánícytogenetických
amolekulárních odpovědí, odpovědi při výchozím stavu mutací, transformaci naakcelerovanou
fázi/blastickou fázi Pacienti, kteří na konci studie fáze I/II stále užívali bosutinib avykazovali prospěch zléčby
bosutinibempodle hodnocení zkoušejícího,ataké pacienti, ukterých bylo podávání bosutinibu
přerušeno vrámci studie fáze I/II apodstupovali dlouhodobé sledování zhlediska přežití nebo
dokončili studii fáze I/II, byli způsobilí pro zařazení do rozšířené studie. Každý pacient setrval
vrozšířené studii buď sléčbou bosutinibem, nebo vrámci dlouhodobé doby sledování, dokud
poslední pacient nedosáhl doby 10let sledování, počítáno od data jeho první dávky bosutinibu podané
ve studii fáze I/II.
Cílové parametry účinnostirozšířené studie zahrnovaly dobu trvání cytogenetické amolekulární
odpovědi, transformace na AP/BP, přežití bez progrese onemocnění aOS.
Analýzy účinnosti zahrnovaly údaje ztéto dokončené rozšířené studie.
Pacienti sCPCML
Výsledky účinnosti u pacientů sPh+ CP CML dříve léčenéimatinibem a alespoň jednímdalším TKI
apodílpacientů léčených ještě v60.měsíci 20,2%ave 120.měsíci 7,6%Ph+ CP CML dříve léčené pouzeimatinibemléčby26měsícůVýsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML v akcelerovanéfázi120měsíců,mediándobyléčby 10 měsícůještě v60.měsíci 12,7%ave 120.měsíci 7,6%120měsíců,mediándobyléčby 2,8měsícůještě v60.měsíci 3,1%ave 120.měsíci 0%Ph+ CP CML
dříve léčená
pouze
imatinibem
Ph+ CP CML
s dřívější
léčbou
imatinibem
adasatinibem
nebo
nilotinibem
Akcelerovaná
fáze dříve
léčená alespoň
imatinibem
Blastická fáze
dříve léčená
alespoň
imatinibem
Kumulativní cytogenetická
odpověďa
MCyR, %
CCyR, %
n=59,odpověďa
MMR, % MR4, % n=42,13,respondérůb, medián
12, K-M po 5letech,%
K-M po10letech,%
Medián času, týdny
n=70,n=66,n=40,n=21,29,urespondérůb, medián
24,K-M po5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián času, týdny
n=69,63,4 72,8N/R
n=54,n=40,n=24,20,urespondérůb, medián
35,K-M po5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián času, týdny
n=74,N/R
n=70,n=66,n=60,N/R
Čas do MR4pouze
urespondérůb, medián
28,dříve léčená
pouze
imatinibem
Ph+ CP CML
s dřívější
léčbou
imatinibem
adasatinibem
nebo
nilotinibem
Akcelerovaná
fáze dříve
léčená alespoň
imatinibem
Blastická fáze
dříve léčená
alespoň
imatinibem
Délka trvání MR4b,e
K-M po5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián času, týdny
n=74,N/R
N/AN/AN/A
Transformace na AP/BPc
Transformace při léčbě, n
n=n=n=N/A
Přežití bez progresec
CumIncpo 5letech, %
CumIncpo 10letech, %
n=19,23,n=24,41,N/E
Celkové přežitíc
K-M po 5letech, %
K-M po 10letech, %
Medián, měsíce
n=83,n=74,n=58,n=22,pozitivní buňkyz fluorescenční in situ hybridizace 35%mezi≥20 vzorky buněk kostní dřeně. FISH analýza cytogenetická hodnocení, pokud≥20 metafází nebylo k dispozici.Vrozšířené studii byl CCyRimputován
zMMR, pokud nebylo kurčitému datu kdispozici platné cytogenetické vyhodnocení.
Kritéria molekulární odpovědi: Ve studii fáze I/II byla MMR/MR4definována jako ≤0,1/0,01% transkriptů
BCR-ABL, jak bylo vyhodnoceno centrální laboratoří respondéřivzáznamu opřípadu vyznačeno MMR/MR4dle vyhodnocení místní laboratoří.
Zkratky: AP=akcelerovaná fáze; BP=blastická fáze; Ph+=Philadelphia chromozom pozitivní; CP=chronická
fáze; CML=chronická myeloidní leukemie; K-M=Kaplan-Meier; n=počet pacientů; N/A=neuplatňuje se;
N/R=nedosaženopřiminimální době sledování; N/E=nehodnotitelné; CI=interval spolehlivosti; MCyR=
hlavní cytogenetická odpověď; CCyR=kompletní cytogenetická odpověď;CumInc=kumulativní incidence;
MMR=hlavní molekulární odpověď; BCR-ABL=tzv. breakpoint cluster region-Abelson.
aZahrnuje pacientynepochází zČíny, Jižní Afriky, Indie nebo Ruska zmolekulárního hlediska, protože vzorky nebylo možné
vtěchto zemích expedovat na molekulární vyhodnocení. Analýzy umožňují respondérům zpočátku léčby, kteří
si odpověď udrží i vprůběhu léčby, aby byly respondéry. Minimální doba sledování posledního pacienta do data přerušeníbZahrnuje pacientycZahrnuje pacienty dAnalýza kumulativní incidence upravená pro kompetentníriziko přerušení léčby bez příhody
eNeanalyzováno uskupin somezenými počty.
Celkové přežití ukohort CP, AP aBP je graficky znázorněno na obrázkuObrázek4–Odhad celkového přežití Na základě omezených klinických informací zestudie fázeI/IIbyly pozorovány určité důkazy klinické
aktivity u pacientů s BCR-ABLmutacemi Tabulka9–odpověďpodle výchozího stavuBCR-ABLmutaceu hodnotitelné populace s CP
CML:
předcházející imatinib adasatiniba/nebo nilotinib výchozí stav BCR-ABLmutace
Výchozí výskytn
Dosažení nebo udržení
MCyR
Resp/Evalbn=Hodnocená mutace98Zkratky: BCR-ABL=breakpoint cluster region-Abelson; CP=chronická fáze; CML=chronická myeloidní
leukemie; MCyR = hlavní cytogenetická odpověď, n=počet pacientů; Resp=respondér;Eval = hodnotitelné.
aprocentuální zastoupeníje založeno na počtu pacientů s úvodním hodnocením mutací.
bHodnotitelná populace zahrnuje pacienty, kteří měli validní hodnocení výchozího stavu.
c2pacienti mělivíce než 1 mutaci v této kategorii.
Jeden pacient sE255V mutacídříve léčenýnilotinibem dosáhlCHR jako nejlepší odpovědi.
In vitrotestováníukázalo, žebosutinib měl omezenou aktivitu vůči mutaci T315I nebo V299L.
Klinická aktivita seproto u pacientů stěmito mutacemi neočekává.
Klinická studie fáze IVs Ph+ CML dříve léčenou 1 nebo více TKI
Jednoramenná otevřená nerandomizovaná multicentrická studie fázeIV byla provedena ke
zhodnocení účinnosti abezpečnosti bosutinibu vdávce 500mg podávaného jednou denně upacientů
sCML rezistentní kTKI nebo intolerantní kTKI se samostatnými kohortami pro onemocnění vCP,
AP nebo BP dříve léčené 1nebo více TKI.
Vtomto klinickém hodnocení bylo 163pacientů léčených bosutinibem, včetně 46pacientů sPh+
CML vCP adříve léčených 1TKI dříve léčených 2TKI léčených 3TKI 1TKI léčeníalespoň 1TKI.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla kumulativně potvrzená MCyR v1roce upacientů sPh+ CML vCP dříve léčených 1nebo 2TKI aupacientů sPh+ CML vCP dříve
léčených 3TKI. Upacientů sPh+ CML vAP nebo BP sjakoukoli dřívější terapií TKI byl cílový
parametr účinnosti kumulativně potvrzená celková hematologická odpověď cytogenetickou amolekulární odpověď, trvání cytogenetických amolekulárních odpovědí, odpovědi
při výchozím stavu mutací, transformaci na AP/BP, PFS aOS. Další cílové parametry vkohortě Ph+
vAP/BP zahrnují výskyt kumulativní cytogenetické amolekulární odpovědi, PFS aOS.
Pacienti sCML vCP
Primární cílový parametr kumulativně potvrzenéhovýskytu MCyR 76,5%léčených 3TKI.
Další výsledky účinnosti při uzavření studie po minimálně době sledování 3roky upacientů sPh+ CP
CML dříve léčených 1 TKI stále na léčběléčbějsou uvedeny vtabulceTabulka 10 –Výsledky účinnosti udříve léčených pacientů sPh+ CML vchronické fázi
Ph+ CP CML
dříve léčená
1TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
2TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
3TKI
Celková kohorta
Ph+ CP CML
Kumulativně potvrzená
MCyRav1roce, % CI)
n=83,7odpověďa,b
MCyR, % CCyR, % n=88,4 96,86,0 94,n=85,73,3 odpověďa,b
MMR, % MR4, % MR4,5, % n=82,6 92,73,9 85,58,7 73,n=76,4 odpovědi pouze
urespondérůb, medián
MCyR
CCyR
3,0 odpovědib
MCyR, K-M ve 3letech, %
CCyR, K-M ve 3letech, %
96,6 99,94,4 95,6 dříve léčená
1TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
2TKI
Ph+ CP CML
dříve léčená
3TKI
Celková kohorta
Ph+ CP CML
99,100,Čas do molekulární
odpovědi pouze
urespondérů, medián
MMR
MRMR4,3,0odpovědib
MMR, K-M ve 3letech,%
MR4, K-M ve 3letech, %
90,796,89,596,81,5 K-M= Kaplan-Meier; n= počet pacientů; CI= interval spolehlivosti; MCyR= hlavní cytogenetická odpověď;
CCyR=kompletní cytogenetická odpověď; MMR= hlavní molekulární odpověď; MR4= snížení ≥4log ve
transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu; MR4,5 = snížení ≥4,5log ve transkriptech BCR-
ABL ze standardizovaného výchozího stavu.
Kritéria kumulativně potvrzené MCyR: Odpověď je potvrzena pomocí 2po sobě jdoucích hodnocení sodstupem
alespoň 28dnů. Aby byl pacient považován za respondéra, musí si udržet výchozí odpověď po dobu alespoň
52týdnů nebouněj musí dojít ke zlepšeníoproti výchozímu stavu. Pacienti sčástečnou cytogenetickou odpovědí
salespoň MMR ahlubší molekulární odpovědí, než je výchozí stav, se počítají jako potvrzené CCyR.
Kritéria kumulativní cytogenetickéodpovědi: Hlavní cytogenetická odpověď zahrnovala kompletní [0% Ph+
metafáze zkostní dřeně nebo <1% pozitivní buňky zfluorescenční in situ hybridizace hybridization založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi ≥20 buňkami v metafázivkaždém vzorkukostní
dřeně. FISH analýza kdispozici. Pacienti bez validníkostní dřeně nebo hodnocení FISH asalespoň MMR se počítají jako CCyR.
Kritéria kumulativní molekulární odpovědi: MMR, MR4aMR4,5 byly definovány jako ≤0,1%, ≤0,01%
a≤0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku standardizovaného výchozího stavu, vdaném pořadívdaném pořadí, hodnocených centrální laboratoří.
aZahrnuje pacienty posledního pacienta do data přerušeníbZahrnuje pacienty Kumulativní incidence MMR, MR4aMR4,5 upravená pro kompetitivní riziko přerušení léčby bez
příhody, jak je znázorněno na obrázkuObrázek 5–Kumulativní incidence molekulární odpovědi Dosažené molekulární odpovědi dle linie léčby jsou znázorněny vtabulceTabulka11–Dosažené molekulární odpovědi
Ph+CPCML
dříve léčená
1TKI
Ph+CPCML
dříve léčená
2TKI
Ph+CPCML
dříve léčená
3TKI
Celková kohorta
Ph+ CPCML
Pacienti bez MMR
kvýchozímu stavua
n=25n=28n=26n=MMR, % 90,64,3 81,38,5 n=37n=38n=37n=MR4, % 84,55,3 71,32,4 n=42n=46n=43n=MR4.5, % 70,43,5 58,30,2 kvýchozímu stavua
n=21n=27n=22n=HlubšíMR, % CI)
85,7 97,66,7 83,63,6 n= počet pacientů; CI= interval spolehlivosti; MMR= hlavní molekulárníodpověď;MR=molekulární
odpověď;MR4= snížení ≥4log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu;MR4,5 =
snížení ≥4,5log ve transkriptech BCR-ABL ze standardizovaného výchozího stavu.
aZahrnuje pacienty musí dosáhnout lepší odpovědi oproti výchozímu stavu. Kritéria molekulární odpovědi: MMR, MR4a MR4,5byly
definovány jako ≤0,1%, ≤0,01% a≤0,0032% poměr BCR-ABL/ABL na mezinárodním měřítku snížení ≥3, ≥4 a≥4,5log ze standardizovaného výchozího stavu, vdaném pořadíUpacientů vCP nedošlo během léčby kprogresi do CML vAP nebo BP.
Pacienti sCML vAP
Upacientů sPh+ AP CML byl medián trvání léčby 22,1měsíce kumulativní potvrzená OHR k1rokukumulativní výskyt CCyR. Uvšech 3pacientů byla během léčba zachována CCyR.
Odpověď dle mutace BCR-ABL kvýchozímu stavu
Deset pacientů vkohortě CP mělo kvýchozímu stavu mutace Q252H, L298V [n=1 pro každou], Y253F aG250E [n=2 pro každou]. Jeden pacient vkohortě CP
měl mutaci F359I identifikovanou 8.den studie. Jeden pacient vkohortě AP měl kvýchozímu stavu
2mutace odpovědi u4/11 F359I, Y253F aA365V dosáhli MR4,5. Pacient smutacemi vkohortě AP nedosáhl žádné odpovědi.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odkladpovinnostipředložit výsledky studií s
přípravkem Bosulif u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML dětíviz bod4.25.2Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po podání jedné perorální dávky bosutinibu zdravých pacientů34%. Absorpce bylarelativně pomalá, kdy vrcholné koncentrace dosaženo po 6 hodinách. Bosutinib vykazuje zvýšení AUC a Cmax úměrnédávce nad rozsah dávky až 600 mg. Jídlo navýšilo Cmaxbosutinibu 1,8krát a AUC bosutinibu 1,7krát vporovnání se stavem
nalačno. Upacientů sCML vustáleném stavu byla hodnota Cmax variace [CV]%denním podávání 400mg bosutinibu sjídlem. Po podávání 500mg bosutinibu denně sjídlem byla
Cmax200absorpce je snížena při zvýšení pHvžaludkuDistribuce
Popodání jedné intravenózní dávky 120 mg bosutinibu zdravým dobrovolníkům,měl bosutinib
průměrný distribuován do extravaskulární tkáně.
Bosutinib byl vysoce vázán na lidské plazmatické bílkoviny in vitrosubjektů Biotransformace
In vitroa in vivostudie naznačily, že bosutinib převážně v játrech.Po podání jedné nebo několika dávek bosutinibu zdálo, že hlavní cirkulující metabolity jsou oxydechlorovaným bosutinibem s N-oxidem bosutinibu expozice N-demetylovaného metabolitu byla 25 % zmateřské sloučeniny, zatímco vpřípadě
oxydechlorovaného metabolitu to bylo 19 % zmateřské sloučeniny. Všechny 3 metabolity vykazovaly
aktivitu, která byla 5 % vporovnání sbosutinibem u Src-tranformovaných fibroblastů při zkoušce
proliferace bez závislosti na ukotvení. Ve stolici byly bosutinib a N-demetylovaný bosutinib hlavními
složkami souvisejícími s léčivem. Invitrostudie mikrozomů lidských jater prokázaly, že hlavním
CYP450 isoenzymem podílejícím se na metabolismu bosutinibu je CYP3A4a interakční studie
ukázaly, že ketokonazol a rifampicin měly významný vliv na farmakokinetiku bosutinibu 4.5metabolismus.
Eliminace
U zdravých dobrovolníků byl po podání intravenózní dávky 120 mg bosutinibu průměrný terminální eliminační poločas35,5 Vmass-balance studiisperorálněpodaným bosutinibem bylo v průměru 94,6% celkové podané
radioaktivně značené dávkynalezeno za 9 dní, hlavní cestou vylučování byla stolice 3,29% dávky bylo nalezeno v moči. Sedmdesát pět procentdávky bylo znovu vstřebánodo 96 hodin.
Vylučování nezměněného bosutinibu vmoči bylo nízké, přibližně 1% zpodané dávky, a to jak u
zdravých subjektů, tak u pacientů spokročilými maligními solidními tumory.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jate
Ve studii spodáváním jedné perorální dávky byl bosutinib vkohortě 18 pacientů sporuchou funkcejater 2násobně vetřídě B a 1,5násobně ve třídě C dle Child-Pughovy klasifikace a hodnota AUC bosutinibu
vplazmě se zvýšila 2,3krát vetřídě A, 2krát vetřídě B a 1,9krát ve třídě C. Hodnota t1/2bosutinibu se
u pacientů sporuchou funkce jater vporovnání se zdravými subjekty zvýšila.
Porucha funkce ledvin
Ve studii spacienty s poruchoufunkce ledvin byla sjídlem podána jedna dávka 200mg bosutinibu
26subjektům slehkou, středně těžkounebo těžkouporuchou funkce ledvin a8odpovídajícím
zdravým dobrovolníkům. Porucha funkce ledvin byla založena na hodnotě CLCrCockcroftova-Gaultova vzorceSubjekty se středně těžkouporuchou funkce ledvin měly nárůsthodnoty AUC oproti zdravým
dobrovolníkům o35%, subjekty stěžkouporuchou funkce ledvinpak o60%. Maximální hodnota
expozice Cmaxse zvýšila o28% ve skupině se středně těžkouporuchou funkce ledvin ao34% ve
skupině stěžkouporuchou funkce ledvin. Expozice bosutinibu nebyla zvýšená usubjektů slehkou
poruchou funkce ledvin. Eliminační poločasbosutinibu usubjektů sporuchou funkce ledvin byl
podobnýjakouzdravých subjektů.
Dávka upacientů sporuchou funkce ledvin byla upravena na základě výsledků této studie aznámé
lineární farmakokinetiky bosutinibu vrozmezí dávky od 200do 600mg.
Věk, pohlaví a rasa
Nebyly prováděny žádné formální studie hodnotící účinky těchto demografických faktorů. Populační
farmakokinetické analýzy u pacientů sPh+ leukemií nebo maligními solidními tumoryauzdravých
subjektůnaznačují, že neexistují žádné klinicky významné účinky věku, pohlavíčitělesné hmotnosti.
Populační farmakokinetické analýzy odhalily, že Asiaté měli o18% nižší clearanceodpovídající
přibližně 25% zvýšení expozice bosutinibu Pediatrická populace
Přípravek Bosulifnebyl studován u dětí a dospívajíchdo18 let.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Bosutinib byl hodnocen ve studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity, reprodukční toxicity a fototoxicity.
Farmakologická bezpečnost
Bosutinib neměl vliv na respiračnífunkce. Ve studii centrálního nervového systému vykazovali potkani léčení bosutinibem sníženou velikost zornic a poruchy chůze. Hladina žádného
pozorovaného účinku chůze nastala při expozicích přibližně 11násobných, než byly expozice učlověkavyplývající
zklinické dávky400mg, a8násobných, než byly expozice učlověka vyplývající zklinické dávky
500mg vtestech hERG možnost prodloužení srdeční ventrikulární repolarizace podávání bosutinibu u psů nezpůsoboval bosutinib změny krevního tlaku, abnormální ani
ventrikulární arytmie, ani prodloužení intervalu PR, QRS nebo QTc v 3násobných, než byly expozice učlověka vyplývající zklinické dávky400mg, a2násobných, než
byly expozice učlověka vyplývající zklinické dávky 500mg druhůpozorováno přechodné zrychlení srdečního tepu a pokles krevního tlaku a minimální prodloužení QTc
vyplývající zklinické dávky 400mg a4násobkudo 15násobkuexpozice učlověka vyplývající
zklinické dávky 500mg účinky a medikamentózní léčbou se neprokázal.
Toxicita po opakovaném podání
Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů v délce trvání do 6měsíců a u psů a délce trvání do
9měsíců odhalily, že primárním cílovým orgánem toxicity bosutinibu byl gastrointestinální systém.
Mezi klinické znaky toxicity patřily změny stolice a tyto znaky byly spojeny se sníženou spotřebou
potravin a úbytkem tělesné hmotnosti, které příležitostně vedly kúmrtí nebo volitelnému utracení.
Histopatologicky byly pozorovány luminální dilatace, hyperplazie pohárkových buněk, krvácení,
eroze a otokintestinalního traktu,sinusoidní erytrocytózaakrvácení vlymfatických uzlinách
mezenteria. U potkanů byla identifikována játra jako cílový orgán. Toxicity byly charakterizovány
zvýšenou hmotností jater v korelacishepatocelulární hypertrofií, která se objevila při absenci
zvýšených jaterních enzymů nebo mikroskopickými známkami hepatocelulární cytotoxicity, význam
pro člověkanení znám. Porovnání expozic naznačuje, že expozice, která nevyvolala nežádoucí
příhodyve studiích 6měsíční toxicity u potkanů a 9měsíční toxicity u psů, byla podobná expozici u
člověka vyplývající zklinické dávky 400mg nebo500 mgdruhůGenotoxicita
Studie genotoxicity na bakteriálních systémech in vitroa na savčích modelech in vitroa in vivo
smetabolickou aktivací a bez ní nepřinesly žádný důkaz mutagenního potenciálu bosutinibu.
Reprodukční toxicita a vývojová toxicita
Ve studii fertility u potkanů byla fertilita mírně nižší u samců. U samic byla pozorována vyšší
embryonální resorpce a nižší vpřípadě implantací a životaschopných embryí. Dávka, při které nebyly
u samců reprodukce, měla za následek expozice odpovídající u samců 0,6násobku ausamic 0,3násobku
expozice učlověka vyplývající zklinické dávky 400mg ausamců 0,5násobku a u samic 0,2násobku
expozice vyplývající u člověka zklinické dávky 500 mg druhůExpozice plodu vlivu radioaktivity spojené sbosutinibem během těhotenství byla prokázána ve studii
průniku placentou u březíchpotkanůSprague-Dawley. Ve studii pre-a postnatálního vývoje potkanů
byl zjištěn sníženýpočet narozených mláďat při ≥30mg/kg/den; při 70mg/kg/den došlo ke zvýšení
incidence celkové ztráty vrhu a zpomalení růstu potomků po narození. Dávka, při které nebyly
pozorovány žádné nežádoucí účinky na vývoj expozice u člověka vyplývající z klinické dávky 400mg a 500mg v uvedeném pořadí nevázané AUC u příslušných druhůpro matku pozorovány anomálie plodu postiženíexpozice učlověka vyplývající zklinické dávky 400mga500 mgvuvedeném pořadínevázané AUC u příslušných druhůPo jednom perorálním potkanů Sprague-Dawley byla radioaktivita vylučována do mléka již po půlhodině po podání dávky.
Koncentrace radioaktivity vmléce byla až 8násobně vyšší než vplazmě.To umožnilo, že se měřitelné
koncentrace radioaktivityobjevily vplazmě kojených mláďat.
Kancerogenita
V2leté studii kancerogenity u potkanů av6měsíční studii kancerogenity umyší rasH2 nebyl
bosutinib kancerogenní.
Fototoxicita
Bosutinib prokázal absorpci světla vrozsahu UV-B a UV-A a je distribuován do kůže a uveálního
traktu pigmentovaných potkanů. Nicméně neprokázal potenciál fototoxicity kůže či očí u
pigmentovaných potkanů vystavených účinkům bosutinibu při UV radiaci při expozicích až 3násobku
a2násobku expozice učlověka vyplývající zklinické dávky 400mga500mg vuvedeném pořadí základě nevázané Cmaxu příslušných druhů6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
MikrokrystalickácelulosaPotahová vrstvatablety
Bosulif 100 mg potahované tablety
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitýŽlutý oxid železitý Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý Červený oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
roky
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tentoléčivýpřípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Bílý neprůhledný třívrstvý PVC/Polychlorotrifluoroethylen/PVC blistr se zatavenou foliíobsahuje
buď 14,nebo 15 tablet.
Bosulif 100mg potahované tablety
Jedna krabička obsahuje 28,30 tablet nebo 112 tablet.
Bosulif 400mg potahované tablety
Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet.
Bosulif 500mg potahované tablety
Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30 tablet.
Na trhu nemusí býtvšechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine1050 Bruxelles
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Bosulif100mg potahované tablety
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/Bosulif 400mg potahované tablety
EU/1/13/EU/1/13/Bosulif 500mg potahované tablety
EU/1/13/EU/1/13/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27.březnaDatum posledního prodloužení registrace: 3
1. března10.DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědnýchza propouštění šarží
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstӓtte Freiburg
Mooswaldallee79090 Freiburg
Německo
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKYREGISTRACE
PravidelněaktualizovanézprávyobezpečnostiPožadavky propředkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedenyvseznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněnyna evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
TOHOTO LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schválenémRMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválenýchnásledných aktualizacíchRMP.
Aktualizovaný RMP jetřeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení význačného
milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bosulif 100mg potahované tablety
bosutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahujebosutinibum 100 mg3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet.
30 potahovaných tablet.
112 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
Použitelné do:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/818/001EU/1/13/818/002EU/1/13/818/00513.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Bosulif 100mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR–DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bosulif 100mg potahované tablety
bosutinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfize
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bosulif 400mg potahované tablety
bosutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 400 mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet.
30 potahovaných tablet.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
Použitelné do:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/818/006EU/1/13/818/00713.ČÍSLO ŠARŽE
č. š.:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Bosulif 400mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bosulif 400mg potahované tablety
bosutinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfize
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bosulif 500mg potahované tablety
bosutinibum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 500 mg3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
28 potahovaných tablet.
30 potahovaných tablet.
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorálnípodání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
Použitelné do:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte vsouladu smístními požadavky.
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine1050 Bruxelles
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/818/003EU/1/13/818/004 13.ČÍSLO ŠARŽE
č.š.:
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
Bosulif 500mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód sjedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR–DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECHNEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Bosulif 500mg potahované tablety
bosutinibum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Pfize
3.POUŽITELNOST
EXP
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Bosulif100mg potahované tablety
Bosulif 400mg potahované tablety
Bosulif500mg potahované tablety
bosutinibum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékařenebolékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Viz bod Co naleznete v tétopříbalové informaci
1.Co je přípravekBosulifa kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnetepřípravekBosulifužívat
3.Jak se přípravekBosulifužívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravekBosulifuchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravekBosulifa kčemu se používá
Přípravek Bosulif obsahuje léčivou látku bosutinib.Používá se k léčbě dospělých pacientů, kteří mají
typ leukemienazývanýPh-pozitivníchronická myeloidní leukemie Philadephia chromozomunebyla účinná,nebo vhodná. Ph-pozitivníCML je zhoubné onemocnění krve, kterézpůsobuje, žetělo
produkuje příliš mnoho specifického typubílých krvinek nazývaných granulocyty.
Pokud máte jakékoliv dotazy ohledně toho, jak přípravekBosulif účinkuje nebo proč Vám byl tento
lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Bosulifužívat
NeužívejtepřípravekBosulif
-jestliže jste alergický-jestliže Vám lékař řekl, že máte poškozenájátra a nefungují normálně
Upozornění a opatření
Před užitím přípravkuBosulifse poraďtese svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:
-Pokud máte nebo jste dříve mělmělměločního bělmanebo kůže, tmavoumoč a bolest nebo nepříjemný pocit v pravé horní oblasti
břicha. Lékař Vám má provést krevní testy kvůli kontrole funkce jater před zahájením během
prvních3měsícůléčby přípravkem Bosulif a pokud je klinicky vhodné.
-Pokud máte průjem a zvracíte.Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde krozvoji
následujících známek a příznaků:zvýšenípočtustolicza den než normálně, zvýšení počtu
zvracení,krev ve zvratcích, krev ve stolici nebo v moči, nebo máte černou dehtovitou stolici.
Zeptejte se svého lékaře,zdaužívání lékůproti zvracenímůže vést květšímu riziku
nepravidelného srdečního rytmuužívat léky obsahující domperidon kléčbě pocitu na zvracenía/nebo zvracení. Léčba pocitu na
zvracenínebo zvracení takovými léky společně spřípravkem Bosulif může vést květšímu
riziku nebezpečí srdeční arytmie.
-Pokud trpíte problémy s krvácením. Sdělte svému lékaři,pokud se u Vás rozvinoukterékoliv
znásledujících známek a příznaků,jako je abnormální krvácení nebo tvorba modřin bez
předchozího úrazu.
-Pokud máte infekci.Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás rozvinoukterékoliv znásledujících
známek nebo příznaků,jakoje horečka, problémy smočí,jako je pálení při močení, objeví se
kašel nebo bolest v krku.
-Pokud máte problémy se zadržováním tekutin.Sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde
během léčbypřípravkem Bosulif krozvoji kterýchkoliv znásledujících známek a příznaků
zadržování tekutin,jako jsou otokykotníků, chodidel nebo nohou, obtížné dýchání, bolest na
hrudi nebo kašel -Pokud máte problémy se srdcem. Sdělte svému lékaři, pokud máte srdeční poruchu,jako je
arytmie nebo abnormální záznam EKG nazývaný “prodlouženíQT intervalu”. Toto je důležité
vždy,ale zejména,pokud se u Vás vyskytne častý nebo dlouhodobý průjem,jak je popsáno
výše. Informujte svého lékaře okamžitě, pokud omdlítenepravidelný srdeční rytmus během užívání přípravku Bosulif, protože toto mohou být známky
vážného srdečního onemocnění.
-Pokud jste mělčastěji a větší množství světle zbarvenémoči nebo močíte méně často menší množství tmavě
zbarvené moči. Také sdělte svému lékaři, pokud hubnetenebo Vám otékají chodidla, nohy,
kotníky, ruce nebo obličej.
-Pokud jste někdy mělmáte vsoučasné době. Přípravek Bosulif může hepatitidu B znovu aktivovat, což může
vněkterých případech vést kúmrtí. Před zahájením léčby lékař pacienty pečlivě vyšetří
sohledem na možný výskyt známek této infekce.
-Pokud máte nebo jste mělVás rozvinebolest nebo nepříjemný pocitvoblasti břicha.
-Pokud máte kterýkoli znásledujících příznaků: závažnékožní vyrážky.Sdělte svému
lékaři, pokud uVás dojde krozvoji kterýchkoli znásledujících známek apříznaků:šířící se
bolestivá vyrážka červené nebo nachové barvy apuchýře a/nebo léze na sliznici ana rtech-Pokud máte kterýkoli znásledujících příznaků: bolest vbedrech, krev vmoči nebo menší
objem moči.Pokud máVašeonemocněnívelmi závažnýprůběh, tělo nemusí být schopné
vyloučit veškeré odpadní látky zodumírajícíchnádorových buněk. Jde otzv. syndrom
nádorového rozpadu, který můžedo 48hodin od podání první dávky přípravku Bosulif vést
kselhání ledvin akproblémům se srdcem. Váš lékař otomto riziku ví azajistí, abyste byldostatečně hydratovánsyndromu zabránit.
Ochrana před sluncem a UV zářením
Během užívání přípravku Bosulif můžete být citlivější na sluneční paprsky nebo UV záření. Je
důležité, abyste si zakrývalsvysokým ochranným faktorem Děti a dospívající
Přípravek Bosulif není doporučen osobám do18 let. Tento lék nebyl u dětí a dospívajících studován.
Další léčivé přípravky a přípravekBosulif
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, kteréjste vnedávné době
užívalpředpisu, vitamínůa rostlinnýchpřípravků. Některé léky mohou ovlivňovat koncentrace přípravku
Bosulif ve Vašem těle. Informujtesvého lékaře, jestliže užíváte léky, které obsahují léčivé látky
uvedenéníže:
Následující léčivé látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků přípravku Bosulif:
-ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol a flukonazol,používané kléčbě
mykotických-klarithromycin, telithromycin,erythromycinaciprofloxacinpoužívanékléčbě bakteriálních
infekcí.
-nefazodon, používaný kléčbě deprese.
-mibefradil, diltiazem averapamil, používané ke snížení krevního tlaku u lidí svysokým krevním
tlakem.
-ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir, atazanavir, amprenavir,
fosamprenavir adarunavir, používané kléčbě HIV infekcí/AIDS.
-boceprevir atelaprevir, používané kléčbě žloutenky typuC.
-aprepitant, používanýk prevenci a kontrole pocitu na zvracení -imatinib,používaný kléčbě leukemie.
-krizotinib používaný kléčbě určitého typu rakoviny plic zvaného nemalobuněčný karcinom plic.
Následující léčivé látkymohou snížit účinnost přípravku Bosulif:
-rifampicin používanýk léčbě tuberkulózy.
-fenytoinakarbamazepinpoužívané k léčbě epilepsie.
-bosentan, používaný ke snížení vysokého krevního tlakuvplicích -nafcillin, antibiotikum používané kléčbě bakteriálních infekcí.
-třezalka tečkovanádeprese.
-efavirenz a etravirin, používaný kléčbě infekcí HIV/AIDS.
-modafinil používaný kléčbě určitých typů poruch spánku.
Těmto lékům je třeba se vyhnout během užívání přípravku Bosulif. Jestliže je užíváte, sdělte to svému
lékaři. Lékař může změnit dávku těchto léků, změnit dávku přípravkuBosulifnebo Vás převést na
jiný lék.
Následující léčivé látky mohou mít vliv na srdeční rytmus:
-amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin asotalol,používané kléčbě poruchy srdečního
rytmu.
-chlorochin, halofantrin,používané kléčbě malárie.
-klarithromycin a moxifloxacin,antibiotika používaná kléčbě bakteriálních infekcí.
-haloperidol, používaný kléčběpsychotických chorob,jako je schizofrenie.
-domperidon, používaný kléčbě pocitu na zvracenía zvracení nebo ke stimulaci tvorby
mateřského mléka.
-methadon, používaný kléčbě bolesti.
Tyto léky se majíužívat sopatrností během léčby přípravkemBosulif. Jestliže je užíváte, sdělte to
svému lékaři.
Léky uvedené vtéto informaci nemusí být jediné, které se mohou spřípravkem Bosulif vzájemně
ovlivňovat.
PřípravekBosulif s jídlem a pitím
Přípravek Bosulif neužívejte s grapefruitem nebograpefruitovou šťávou, protože to může zvýšit
možnost nežádoucíchúčinků.
Těhotenství,kojenía plodnost
Přípravek Bosulif se nemá užívat během těhotenství, pokud to není nezbytné, protože by mohl
poškodit nenarozené dítě. Zeptejte se svého lékaře předtím, než začnete užívat přípravek Bosulif,
pokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět.
Ženy užívající přípravek Bosulif by se měly poradit na užívání účinné antikoncepce během léčbya po
dobu alespoň 1měsíce po poslední dávce.Zvracení nebo průjem mohousnížit účinnost perorální
antikoncepceVzhledem k riziku,že přípravek Bosulif může způsobit snížení plodnosti, můžete před zahájením
léčby zvážit uschování spermatu.
Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři. Během léčby přípravkem Bosulif nekojte, protože by to mohlo
poškodit Vaše dítě.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Jestliže se u Vás objeví závratě, rozmazané vidění nebo pocit neobvyklé únavy, vyhněte se řízení nebo
obsluze strojů,dokud tyto nežádoucí účinkyneodezní.
Přípravek Bosulif obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol nebo 500mg, to znamená, že je vpodstatě „bez sodíku“.
3.Jak se přípravekBosulif užívá
Vždy užívejtetento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýse svým lékařem nebo lékárníkem.
Přípravek Bosulif Vám smípředepsatpouze lékař se zkušenostmi sléky kléčběleukemie.
Dávkování a způsob podání
Doporučená dávkaje 400mg jednou denně upacientů snově diagnostikovanou CML. Doporučená
dávka je 500mg jednou denněupacientů, u kterých předcházející léčba CML buď nebyla účinná,
nebo není vhodná. Vpřípadě, že máte středně těžkounebo těžkouporuchu funkce ledvin, sníží Váš
lékařdávku o100mg denně poruchy funkce ledvinzdravotnímstavu, na Vaší odpovědi na léčbu a/nebo na jakémkoliv nežádoucím účinku, kterýse u Vás
může objevit. Tablety užívejte jednou denněsjídlem. Polykejte je celé, zapíjejte vodou.
Jestliže jste užilPokud náhodně užijete příliš mnoho tablet přípravku Bosulif nebo vyšší dávku,než potřebujete,
informujte o tom ihned svého lékaře. Je-li to možné,ukažte lékaři balení nebo tuto příbalovou
infomaci. Budete možná potřebovat lékařskou péči.
Jestliže jste zapomnělPokud jste vynechalPokud jste vynechalVašeho pravidelného času následující den. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanétablety.
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravekBosulif,dokud Vám to lékař neřekne. Pokud nejste schopenpřípravek tak,jak Vám lékař předepsal, nebo máte pocit, že ho již nepotřebujete, obraťte se ihned na
svého lékaře.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Okamžitě kontaktujte svého lékaře,pokud zaznamenáte tyto závažné nežádoucí účinkyOnemocněníkrve.Sdělte svému lékaři ihned, jestliže máte některý znásledujících příznaků:
krvácení, horečkunebo snadnoutvorbumodřinsystémuOnemocněníjater.Sdělte svému lékaři ihned, pokud máte kterýkoliv znásledujících příznaků:
svědění, zažloutlé oči nebo kůži, tmavou moč a bolest nebo nepříjemné pocityvpravé horní oblasti
břichanebo horečku.
Onemocněnížaludku/střev.Sdělte svému lékaři, pokud se objeví bolest břicha, pálení žáhy, průjem,
zácpa, pocit na zvracení a zvracení.
Problémy se srdcem. Sdělte svému lékaři, pokud máte problémy se srdcem,jako jeabnormální
záznam na EKG,tzn.“prodloužení QT intervalu”. Pokud omdlíte nepravidelný srdeční rytmus během užívání přípravkuBosulif.
Reaktivace hepatitdyB.Recidiva onemocnění Závažná kožní vyrážka.Sdělte svému lékařiihned, pokud máte kterýkoli znásledujících příznaků:
šířící sebolestivá vyrážka červené nebo nachové barvy apuchýře a/nebo léze na sliznici vústech ana rtechNežádoucí účinky přípravku Bosulif mohou zahrnovat:
Velmi časté nežádoucí účinky -snížení počtu: krevních destiček, červených krvinek a/nebo neutrofilů-průjem, zvracení, bolest břicha, pocit na zvracení.
-horečka, otokyrukou, nohou nebo obličeje, únava, slabost.
-infekce dýchacích cest.
-zánět nosohltanu.
-změny vkrevních testech kvyšetření, zda přípravek Bosulif má vliv na Vaše játraa/nebo
slinivkubřišní, ledviny.
-snížená chuť k jídlu.
-bolest kloubů, bolest zad.
-bolest hlavy.
-kožní vyrážka, která může být svědící a/nebo celková.
-kašel.
-dušnost.
-pocit nestability -tekutinana plicích -svědění.
Časté nežádoucí účinky-nízký počet bílých krvinek -podrážděný žaludek -bolest na hrudi, bolest.
-toxické poškození jater, abnormálnífunkce jater,včetně poruchy jater.
-plicní infekce -porucha srdečního rytmu, která zvyšuje pravděpodobnost vzniku mdlob, závratía bušení srdce.
-zvýšení krevního tlaku.
-vysoká hladina draslíku v krvi, nízká hladina fosforu v krvi, nadměrná ztráta tělesných tekutin
-bolest svalů.
-změny chuti -akutní selhání ledvin, selhání ledvin, poruchafunkce ledvin.
-tekutina okolo srdce -zvonění vuších -kopřivka,akné.
-fotosensitivníreakce-alergická reakce.
-abnormálně vysoký tlak krve v plicních tepnách -akutní zánět slinivky břišní -selhání dýchání.
Méně časté -horečka spojená snízkým počtem bílých krvinek -poškození jater.
-život ohrožující alergická reakce -abnormální hromaděnítekutiny v plicích -kožní erupce.
-zánět osrdečníku –obalu, vněmž je uloženo srdce -výrazné snížení počtu granulocytů -závažné kožní projevy-pocit na zvracení, dušnost, nepravidelný srdeční tep, svalové křeče, epileptické záchvaty,
zakalená moč aúnava spojená sneobvyklými výsledky laboratorních testů draslíku, kyseliny močové afosforu anízké hladiny vápníku vkrvizměnám funkce ledvin aakutnímu selhání ledvin Není známo -závažné kožní projevy zdůvodu alergické reakce epidermální nekrolýza-intersticiální plicní onemocnění zahrnují kašel, potíže s dýcháním, bolestivé dýchání.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,lékárníkovinebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného vDodatku V.Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Bosulifuchovávat
-Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
-Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na fólii blistru a krabičce
za „EXP“nebo „Použitelné do:“.Doba použitelnosti se vztahuje kposlednímu dni uvedeného
měsíce.
-Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
-Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že obal je poškozený nebo vykazuje známky
porušení.
-Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Bosulifobsahuje
- Léčivou látkou je bosutinibum. Bosulif potahované tablety se dodává v různých silách.
Bosulif 100 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum100 mg monohydricumBosulif 400 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 400 mg monohydricumBosulif 500 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 500 mgmonohydricum-Dalšími složkami jsoumikrokrystalická celulosapoloxamer 188, povidon obsahuje polyvinylalkohol, oxid titaničitýželezitý Bosulif400mg a 500mgJak přípravek Bosulifvypadá a co obsahuje toto balení
Bosulif 100mg potahované tablety jsou žluté oválné bikonvexní svyraženým nápisem “Pfizer” na
jedné straně a “100” na druhé straně.
Bosulif100mg je dostupný vblistrech obsahujících buď 14,nebo 15potahovanýchtablet. Jedna
krabička obsahuje 28 nebo 30potahovaných tabletnebo 112potahovaných tablet.
Bosulif 400mg potahované tablety jsou oranžové oválné bikonvexní svyraženým nápisem “Pfizer”
na jedné straně a “400” na druhé straně.
Bosulif400mg je dostupný vblistrech obsahujících buď 14,nebo 15potahovaných tablet. Jedna
krabička obsahuje 28 nebo 30potahovaných tablet.
Bosulif 500mg potahované tablety jsou červené oválné bikonvexní svyraženým nápisem “Pfizer” na
jedné straně a “500” na druhé straně.
PřípravekBosulif 500 mg je dostupný vblistrech obsahujících buď 14 nebo 15potahovanýchtablet.
Jedna krabička obsahuje 28 nebo 30potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Držitel rozhodnutí o registraci
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine1050 Bruxelles
Belgie
Výrobce
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstӓtte Freiburg
Mooswaldallee 79090 Freiburg
Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel.: +Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 Deutschland
PFIZER PHARMAGmbH
Tel: +49 Pfizer BV
Tel: +31 Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel.: +372 666 Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 Ελλάδα
Pfizer ΕλλάςA.E.
Τλ: +30 210 6785 Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 Pfizer, S.L.
Tél: +34 91 490 99 Polska
Pfizer Polska Sp.zo.o.
Tel:+48 22 335 61 France
Pfizer
Tél: +33 Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 +44 Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.: + 421 2 3355 Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 Pfizer Ελλάς Α.Ε. Tηλ+357 22 Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 United KingdomPfizer Limited
Tel: +44 agentury pro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu.