Zessly

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích,
vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů v kontrolní
skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u přípravku
Zessly hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS sepse, oportunní infekce a TBCreakce, systémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární
příhody, lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity,
sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky,
některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů
jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi
časté vzácné určit
Tabulka Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh
Infekce a infestace
Velmi časté:herpes simplexČasté:Méně časté:Vzácné:[pneumocystóza, histoplazmóza, aspergilóza, kokcidioidomykóza,
kryptokokóza, blastomykóza], bakteriální infekce [atypické
mykobakteriální, listerióza, salmonelóza] a virové infekce
[cytomegalovirus]
Není známo:Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené cysty a SRO\S\

Vzácné: Lymfom, Non-Hodgkinův lymfom, Hodgkinova choroba,
leukemie, melanom, karcinom děložního krčku.
Není známo: Hepatosplenický T-lymfom dospělých mužů s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidoukarcinom Merkelových buněk, .DSRVLKRPoruchy krve a lymfatického
systému

ýDVWp 1HXWURSHQLH0pQ
9]iFQp $JUDQXORF\Wy]Din uterohemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura.
Poruchy imunitního systému
ýDVWp $OHUJLFNê0pQ
UHDNFH9]iFQp $QDI\ODNWLFNêVDUNRLG-OLNHPoruchy metabolismu a výživy
0pQ
Psychiatrické poruchy
ýDVWp 'HSUHVH0pQ
9]iFQp $SDWLH
Poruchy nervového systému
9HOPLýDVWp 9HUWLJR0pQ
Vzácné: Transverzní myelitida, demyelinizační poruchy centrálního
nervového systému a neuritida optikuGullain-Barrého syndrom, chronická zánětlivá demyelinizační
polyneuropatie a multifokální motorická neuropatie1HQtPoruchy oka
ýDVWp .RQMXQNWLYLWLGD
0pQ
9]iFQp 1HQtpo infuzi.
Srdeční poruchy
ýDVWp 7DFK\NDUGLH0pQ
V\QNRSD9]iFQp &\DQy]D1HQtCévní poruchy
ýDVWp +\SRWHQ]H0pQ
9]iFQp 2E
KRYpRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy

9HOPLýDVWp ,QIHNFHG\VSQRH0pQ
9]iFQp ,QWHUVWLFLiOQtRQHPRFQ
QtGastrointestinální poruchy
9HOPLýDVWp *DVWURLQWHVWLQiOQtUHIOX[0pQ
SDQNUHDWLWLGDPoruchy jater a žlučových cest
ýDVWp $EQRUPiOQt0pQ
9]iFQp $XWRLPXQLWQt1HQtPoruchy kůže a podkožní tkáně
ýDVWp 1RY
SVRULi]\SUXULWXValopecie.
0pQ
K\SHUNHUDWy]D9]iFQp 7R[LFNiHU\WKHPDGHUPDWy]Dpustulóza $*1HQtPoruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně

ýDVWp $UWUDOJLHPoruchy ledvin a močových
cest

Časté: Infekce močových cest.
Méně časté: Pyelonefritida.
Poruchy reprodukčního
systému a prsu

Méně časté: Vaginitida.
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace

Velmi časté: Reakce spojená s infuzí, bolest.
Časté: Bolest na prsou, únava, horečka, reakce v místě vpichu injekce,
zimnice, edém.
Méně časté: Zhoršené hojení.
Vzácné: Granulomatózní léze.
Vyšetření
Méně časté: Pozitivní autoprotilátka.
Vzácné: Abnormální faktor komplementu.
* Včetně bovinní tuberkulózy
Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se
během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích fáze III byly reakce
související s infuzí zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně
u 5 % pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci související s infuzí vyšší podíl
pacientů užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu
s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena, přičemž
všichni pacienti se uzdravili za pomoci léčby, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem,
u kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne,
zaznamenalo 27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne.
Z pacientů, u kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na
infuzi v průběhu udržovacího období 9 %.

V klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou se měly infuze podávat po dobu 2 hodin,
pokud jde o první 3 infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly závažné reakce na infuzi, mohla být
doba trvání dalších infuzí zkrácena na nejméně 40 minut. V tomto klinickém hodnocení obdrželo
šedesát šest procent pacientů a 44 % pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce související
s infuzí v 15 % případů a závažné reakce související s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.

V klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou se reakce související s infuzí objevily
u 16,6 % infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % závažná reakce související s infuzí
Po uvedení na trh byly s podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým,
včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a závažného bronchospazmu, a záchvaty křečí Byly hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během infuze nebo do dvou hodin po infuzi
infliximabu. Byly hlášeny případy v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody
v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Reakce na infuzi po opětovném podání infliximabu

Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení
účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním
režimem infliximabu Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo
u 4 % pacientů Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední
udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly
mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba infliximabu
přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s úplným vymizením známek a příznaků.

Opožděná hypersenzitivita

V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez
léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby
objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity. Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii
s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů,
dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez
léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému
riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem
V jednoroční klinické studii s opakovanými infuzemi u pacientů s Crohnovou chorobou byla incidence
reakcí, podobných sérové nemoci
Imunogenicita

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností
podání imunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.
V klinických studiích, ve kterých byly podávány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v
rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými
imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou,
kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly
protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo
podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů
původně neléčených methotrexátemléčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva
a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3násobně vyšší u
pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě
negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů
s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s
psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů
došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu hypersenzitivita“
Infekce

U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně
sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto
infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují
pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu
V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve
srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší
ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou
samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších
Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastější závažnou nežádoucí
reakcí. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly
hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů,
reprezentujících 5 494 pacientoroků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání
se žádným lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech,
reprezentující 941 pacientoroků.

V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let,
reprezentujících 6 234 pacientoroků jiného typu.

Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu
V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď
současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách
podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů
se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku
malignity se objevila v plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku
u žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými
biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let
Kromě toho byly u pacientů léčených infliximabem po uvedení na trh hlášeny případy
hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů
s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži

Srdeční selhání

Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHSS byla pozorována vyšší
incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště
u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF léčena třemi infuzemi infliximabu 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů
zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.
V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního
selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také
hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího
kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let.

Poruchy jater a žlučových cest

V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo středně
závažné zvýšení ALT a AST bez progrese k závažnému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení
ALT ≥ 5 x horní limit normálního rozmezí infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami.
Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo
déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a
abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu
nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali
infliximab, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy

Tabulka Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích
Indikace Počet pacientů3 Medián doby
sledování ≥placebomab 
placebomab
placebomab
placeboimab
Revmatoidní
㌷㔀㔸Ⰰ㄀Crohnova
choroba㌲㐀㐀 
㔳ⰀCrohnova
choroba
neuplatňuje
獥 
ᆪ獥 
㔳⸀　獥 
㐬㐀獥 
ㄬ㔀Ulcerózní
Ulcerózní
neuplatňuje
獥 
獥 
㐹Ⰰ㐀獥 
㘬獥 
ㄬAnkylozující
㜶Psoritická
㤸Psoriáza
㔀 
ᆭⰀ㄀㄀i methotrexát.
Pacienti s placebem ve dvou studiích fáze III Crohnovy choroby dostávali úvodní dávku
infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti, kteří byli
randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli při
analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III dostávali
pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým infuzím
infliximabu.
Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.
Medián doby sledování se týká léčených pacientů.

Antinukleární protilátky
V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku
ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou
pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u
přibližně 17 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů.
V posledním vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky
proti dsDNA. Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté
Pediatrická populace

Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou

Infliximab byl studován v klinické studii se 120 pacienty revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab
v dávce 3 nebo 6 mg/kg v třídávkovém indukčním režimu následovaném udržovací léčbou podávanou každých 8 týdnů, v kombinaci s methotrexátem.

Reakce na infuzi

Reakcena infuzi se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem
v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou
infliximabu 3 mg/kg byla u 4 z 60 pacientů hlášena závažná reakce na infuzi a ve 3 případech byla u
pacientů hlášena možná anafylaktická reakce reakcemi na infuziu 2 z 57 pacientů, přičemž v jednom případě se jednalo o potenciální anafylaktickou reakci

Imunogenicita

Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání
s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly
titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.

Infekce

Infekce se vyskytla u 68 % u 65 % podáváno placebo po dobu 14 týdnů
Pediatričtí pacienti s Crohnovou chorobou

Následující nežádoucí reakce chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anémie zrudnutí reakce dýchacího traktu však nebyla stanovena. Další zvláštní faktory jsou rozebírány v dalším textu.

Reakce související s infuzí

Ve studii Crohnovy choroby u pediatrických pacientů došlo u celkem 17,5 % randomizovaných
pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi. Nevyskytly se žádné závažné reakce na infuzi a 2 subjekty
měly ve studii Crohnovy choroby u pediatrických pacientů nezávažné anafylaktické reakce.

Imunogenicita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3
Infekce

Ve studii Crohnovy choroby u pediatrických pacientů byly infekce zaznamenány
u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří
dostávali infuze v 8-týdenních intervalech, oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních
intervalech skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u 4 subjektů ze skupiny s udržovací léčbou
podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a
zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie

Pediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí a
ulcerózní kolitidy u dospělých byl obecně konzistentní. V klinickém hodnocení ulcerózní kolitidy
u pediatrických pacientů mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest
dýchacích, faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo
zhoršení ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než
u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů.

Reakce související s infuzí

Celkově se u 8 infuzi, 4 z 22 a 3 z 23 žádné závažné reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně závažné.

Imunogenicita

Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4
Infekce

Infekce byly hlášeny u 31 u pediatrických pacientů a 22 antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi v klinickém hodnocení ulcerózní kolitidy
u pediatrických pacientů byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí, ale byl
vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých. Celková incidence infekcí
v klinickém hodnocení ulcerózní kolitidy u pediatrických pacientů byla 13/22 udržovací léčbou podávanou v režimu po 8 týdnech a 14/23 podávanou v režimu po 12 týdnech. Infekce horních cest dýchacích u 12 %
V této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku
malé na to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší podíl pacientů
se závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny
než u skupiny starší. Zatímco podíl pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných
infekcí byl podíl u těchto dvou skupin podobný. Celkový podíl nežádoucích účinků a reakcí na infuzi
byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Spontánně hlášené závažné nežádoucí reakce infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh
zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodné abnormality
jaterních enzymů, lupus-like syndromy a pozitivní autoprotilátky
Další informace o zvláštních populacích

Starší pacienti

V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve
věku 65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem mladších 65 let starších výskyt závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.