Tagrisso

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz,ATC kód: L01EBMechanismus účinku
Osimertinibje inhibitoremtyrozinkinázy mutacemiFarmakodynamické účinky
Ve studiích in vitrobylo prokázáno, že osimertinib má vysokou účinnost a inhibiční aktivitu proti
EGFR uvšechklinicky významných aktivačních mutací a mutaceT790Mvbuněčných liniích
NSCLCrůstu, svýznamně nižší aktivitou protiEGFR vbuněčných liniích divokého typu 480nMdo1,8μM ufosforylovaného-EGFRosimertinibuke zmenšení nádoru, jak uEGFRm, tak T790M štěpu NSCLC a umodelů transgenního
myšího nádoruplic.
Elektrofyziologie srdce
Potenciálpřípravku TAGRISSO prodlužovat QTc intervalbyl hodnocenu210pacientů, kterým byl ve
studii AURA2 podáván osimertinib 80mg denně. Ke zhodnocení vlivu osimertinibu na QTc interval
byla pořízenasadazáznamů EKGpo podání jednotlivé dávky a vrovnovážnémstavu.
Farmakokineticko-farmakodynamickáanalýza předpověděla léčivem navozené prodloužení QTc
intervalu při dávce 80mg 14ms shorní hranicí 16ms Klinická účinnost a bezpečnost
Adjuvantní léčba NSCLC spozitivní mutací EGFR, po předchozí adjuvantní chemoterapiinebo bez
adjuvantní chemoterapie–studie ADAURA
Vrandomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii účinnost a bezpečnostpřípravku TAGRISSOpři adjuvantní léčběpacientů sNSCLC sprokázanou
pozitivní mutací EGFR předchozí adjuvantníchemoterapiinebo bez adjuvantní chemoterapie.
Uvhodnýchpacientůsresekovatelnými nádoryve stadiuIB-IIIA Commission onCancer [AJCC]L858Rchirurgického vzorku vcentrální laboratoři.
Pacienti byli randomizovánivpoměru 1:1 kléčbě přípravkem TAGRISSO jednou denněchemoterapii, pokud byla podána. Pacienti,kteří nedostaliadjuvantní chemoterapii,byli
randomizováni do 10týdnů,a pacienti, kteří dostávaliadjuvantní chemoterapii,do 26týdnů po
chirurgickém zákroku. Randomizace byla stratifikována podle typu mutace EGFR L858Rtransthorakální jehlové biopsie podávánaaž do recidivyonemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu 3let.
Hlavním měřítkem účinnosti bylo přežití bez onemocnění ve stadiuII-IIIA. DFSpodle hodnocení zkoušejícíhovpopulaci stadiaIB-IIIA bylo dalším měřítkemúčinnosti. Dalším měřítkemúčinnosti bylpoměrDFS, celkové přežití poměrOS a dobado zhoršení kvality života související se zdravím medián věku 63letvýkonnostní statusSvětové zdravotnické organizace 45%bylosubstituční mutace exonu21 L858R; 9pacientů T790M. VětšinaIIA; 73% IIB; 80% IIIAléčbě; ze 73 vramenisosimertinibem a 33 U37 pacientů léčenýchpřípravkemTAGRISSO došlo krecidivě onemocnění.Nejčastěji hlášenými
místyopětovnéhovýskytuonemocnění byly: plíce centrální nervový systém placebo. Nejčastěji hlášenými místy byly: plíce Studie ADAURA prokázalastatistickyvýznamné sníženírizika návratu onemocněnínebo úmrtí
upacientů léčených přípravkem TAGRISSO ve srovnání spacientyléčenými placebem vpopulaci ve
stadiuII-IIIA. Podobné výsledky byly pozorovány upopulace stadiaIB-IIIA. Údaje ocelkovém
přežití zkoušejícíhojsou shrnuty vtabulceTabulka3. Výsledky účinnosti ze studie ADAURA podle hodnocení zkoušejícího
PopulacestadiaII-IIIA PopulacestadiaIB-IIIA
Parametr účinnostiTAGRISSO
Počet příhodonemocněníCI)
NChodnota p0,17Poměr DFSveměsících97 90CI78 Výsledky DFS na základě posouzení zkoušejícího
HR <1 upřednostňuje TAGRISSO
Medián doby sledování uDFS byl 22,1měsíce upacientů užívajících přípravek TAGRISSO;
14,9měsíce upacientů užívajících placebo užívajícíchplacebo aUpraveno proprůběžnou analýzu vyžadovánahodnotap <0,bUpraveno pro průběžnou analýzu vyžadovánahodnota p <0,cPočet pacientů vrizikupo 36měsících byl 18pacientů vrameni sosimertinibem a 9pacientů
vrameni splacebemdPočet pacientů vrizikupo 36měsících byl 27pacientůvramenisosimertinibem a 20pacientů
vrameni splacebem Obrázek
1. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez onemocněníupacientů ve stadiuII-IIIA

podlehodnocení zkoušejícího
+ censorovaní pacienti.
Hodnoty ve spodní části grafuukazují počet pacientů vriziku
NC =nelze určit.
Obrázek2.Kaplanova-Meierova křivkapřežití bez onemocnění upacientů ve stádiuIB-IIIA
+ censorovaní pacienti.
Hodnoty ve spodní části grafuukazují počet pacientů vriziku
NC =nelze určit.
Přínospřípravku TAGRISSOna DFS ve srovnání splacebem bylkonzistentní ve všech předem
definovanýchanalyzovanýchpodskupinách, včetněetnického původu, věku, pohlaví a typu mutace
EGFR TAGRISSO Placebo Poměr rizik= 0,99,06% CI Placebo
Počet pacinetů vrizikuČas od randomizace Počet pacinetů v riziku
Pra
vdě
pod
obn
ost
pře
žití
bez
on
em
ocn
ění
Časod randomizace TAGRISSO
Placebo
TAGRISSO Placebo Poměr rizik= 0,99,12% CI vdě
pod
obn
ost
pře
žití
bez
one
mo
cně
ní
TAGRISSO
Placebo
TAGRISSO
Placebo
Průzkumná analýza CNS DFS užívajícíchpřípravekTAGRISSO ve srovnání spacienty užívajícími placebo prokázala HR 0,18 CI: 0,10; 0,33; p <0,0001Výsledky hlášené pacientem
Kvalita života souvisejícíse zdravím Short Form a poté každých 24týdnů vzhledemkrandomizaci až doukončení nebo přerušení léčby. Celkově byla
HRQL hodnocenavobou ramenech po dobu až30měsíců,přičemž nejméně 70% pacientů vpopulaci
stádiaII-IIIA nezaznamenaloklinicky významné zhoršení fyzické složky SF-36 nebo úmrtí76% pro TAGRISSO vs. placeboTAGRISSO vs. placeboDříveneléčení pacienti slokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC spřítomnou mutací EGFR
–FLAURA
Účinnost a bezpečnostpřípravku TAGRISSOvléčbě pacientů slokálně pokročilým, nevhodným
kchirurgickému řešení nebo radioterapii, nebo metastazujícímNSCLCsprokázanou mutací EGFR,
kteří nebyli dříve léčeni systémověpro pokročilou nemoc, byla prokázánavrandomizované dvojitě
zaslepené studiisaktivní kontrolou kpotvrzení jedné ze dvou běžnýchmutací EGFR známých tím, že jsou citlivé na EGFR TKInebo L858RPacientibyli randomizováni vpoměru 1:1do ramenespřípravkem TAGRISSO perorálnějednoudennědenně nebo erlotinib 150mg perorálně jednou denněmutace EGFR léčba podávána,dokud ji tolerovalinebo do doby,kdy zkoušejícíurčil, žepacient již nemá
zprováděné léčby klinický prospěch. Pacientům, kterým byl podáván EGFR TKIkomparátor, bylo
dovoleno, aby po progresi onemocnění přešli do otevřenéfázeléčby přípravkem TAGRISSO za
předpokladu,že výsledkem testování jejich nádorové tkáněbyla přítomná mutace T790M.
Primárním cílovým parametremúčinnostibylo přežitíbez progrese zkoušejícího.
Vstupní demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění vcelé studijní populaci byly:
medián věku 64let nekuřáciskeletu vstupu jako CNSléze, podle lékařskéanamnézy, a/nebo předchozí chirurgický zákrok, a/nebo
předchozí radioterapie cílená na metastázy vCNSPřípravek TAGRISSO prokázalklinicky relevantnía statisticky významné zlepšení PFS ve srovnání
skomparátory EGFR TKI p<0,0001vtabulce4a Kaplanova-Meierova křivka proPFS je zobrazena na obrázku3. Závěrečnáanalýza
celkového přežití randomizovaných do větvespřípravkemTAGRISSO ve srovnání sEGFR TKIkomparátory
TAGRISSO naživu komparátoryukázala, že PFS prospěch byl zachován i vnásledujících liniích léčby.
Tabulka4. Výsledky účinnostive studiiFLAURA dleposouzení zkoušejícího
ParametrúčinnostiTAGRISSOPočet příhodPočet úmrtíMedián, měsíceHRHR=poměr rizik; CI=intervalspolehlivosti; NC=nelze vypočítat
Výsledky PFS, ORR, DoR a PFS2jsou založeny na posouzení zkoušejícího dlepravidel RECIST
*Na podkladě nepotvrzenéodpovědi
Medián sledováníbyl 15,0měsíců upacientů, kterým byl podávánpřípravek TAGRISSOa 9,7měsíceupacientů, kterým byl
podávánEGFR TKI komparátor
Mediánsledování doby přežití byl35,8 měsíců upacientů,kteří užívalipřípravekTAGRISSO,a 27,0 měsíců upacientů,
kteřídostávali EGFR TKIkomparátor.
Výsledky PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST aTSST jsouaktualizoványkedni12. června 2017. VýsledkyOS jsouaktualizovány
ke dni25.června HR<1 upřednostňujeTAGRISSO, poměr šancí †Upravenona prozatímní analýzupři 25% úplnosti údajů musíbýt hodnota p<0,0495, aby bylo dosaženo statistické
významnosti
1ORR výsledky podlezaslepenéhonezávisléhocentrálního hodnocenízkoušejícím;ORR podle posouzení BICR byla78% 65, 76Obrázek3: Kaplanova-Meierova křivka pro přežití bez progresedle posouzení zkoušejícího ve
studii FLAURA
Počet pacientů, kterým byla podávána první
následnáléčba nebo zemřeliPočet pacientů, kterým byla podávána druhá
následnáléčbanebo zemřeliHR TAGRISSOSoCPoměr rizik=0,95% CI SoC Poměr rizik=0,95,05% CI všech analyzovaných předem definovaných podskupináchzahrnujících etnickoupříslušnost, věk,
pohlaví, anamnézu kouření, status metastáz do CNS při vstupu do studie a typmutace EGFR exonu 19nebo L858RÚdaje oúčinnosti na metastázy vCNS ve studiiFLAURA
Pacienti smetastázami, ukterých nebylo vyžadováno podávání steroidů ase stabilním neurologickým
nálezem po dobu nejméně 2týdnů po ukončení léčby a podávánísteroidů,mohli být zařazeni do
studie FLAURA. Z556pacientů byl u200pacientůkdispozici vstupní sken mozku. Po posouzení
skenů BICR vznikla skupina 128/556 vtabulce5. Účinnost na CNCpodle RECIST v1.1 vestudii FLAURAprokázala statisticky významné
zlepšení uCNS PFSTabulka5. CNSúčinnost podle BICR upacientů smetastázami vCNS podle vstupního skenu
mozku ve studii FLAURA
ParametrúčinnostiTAGRISSO
n=EGFR TKI komparáto
n=CNS přežitíbez progresePočet příhodHR 6měsících87 12měsících77 HR<1 upřednostňuje TAGRISSO, odds ratio >1 upřednostňuje TAGRISSO
1CNS PFS určenýpodle RECISTv1.1 CNS BICRTAGRISSO an=67pro EGFR TKI komparátor; odpovědi nejsou potvrzeny
Předem specifikovaná PFS podskupina na základě statusu metastáz vCNS léze při vstupu, podle lékařské anamnézy, a/nebopředchozíhochirurgickéhozákroku, a/nebo
předchozí radioterapie cílenéna metastázy vCNSobrázku5.Bez ohledu na statusCNS lézí při vstupudo studie bylo prokázáno, že pacienti léčení
přípravkem TAGRISSO mají větší prospěch zléčby ve srovnání sEGFR TKI komparátorem a
vtomto ramenibylo méně pacientů snovou lézívCNS ve srovnání sramenemEGFR TKI
komparátor Vpodskupině pacientů bez metastáz vCNS při vstupudostudie bylo vrameniTAGRISSO méně
nových metastáz vCNS ve srovnání sramenemEGFR TKI komparátor Obrázek5.CelkovýPFS dleposouzení CNS metastáz zkoušejícímpřivstupu do studie,
Kaplanova-MeierovakřivkaCNS metastázy =ano
TAGRISSOSoC Poměr rizik = 0,95% CI Symptomy hlášenépacienty a kvalita života závislá na zdraví velektronické podobě za použití dotazníku EORTC QLQ-C30 ajehomodulu proplicníkarcinom
pakkaždé 3týdny před a po progresi. C30 byl posuzován každých6týdnůpřed apo progresi. Na
počátku nebyly zaznamenány žádné rozdílyvsymptomechhlášených pacienty, funkčních
charakteristikáchnebo HRQLve studijních ramenech spřípravkem TAGRISSO a EGFR TKI
komparátorem vysoká Klíčové analýzy symptomů plicníhokarcinomu
Údaje shromážděné od vstupudo studie až do 9. měsíce prokázaly podobné zlepšení vrameni
spřípravkem TAGRISSO a EGFR TKI komparátoremupěti předem definovanýchprimárních PRO
symptomechdosáhlo stanovenou klinicky významnouúroveň. Až do 9. měsíce nebyl ve skupináchspřípravkem
TAGRISSO a EGFR TKI komparátoremzjištěnklinicky významný rozdíl vsymptomechhlášených
pacienty HRQL a analýza zlepšení fyzické výkonnosti
Vobou skupináchbylohlášenopodobné zlepšení ve většině funkčních charakteristik acelkového
stavu zdraví/HRQL, což ukazuje,že celkový stav zdraví pacientů se zlepšil. Vobdobído 9. měsíce
nebyly zjištěny ve skupinách spřípravkem TAGRISSO asEGFR TKI komparátorem klinicky
významné rozdíly vefunkčníchnebo HRQL charakteristikách.
Předléčení pacienti sNSCLC spozitivní mutací T790Mve studii AURAVrandomizované otevřenéstudii fáze 3saktivní kontroloubezpečnost přípravku TAGRISSO vléčběpacientů slokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC
T790M, ukterých došlokprogresi onemocnění při léčbě nebo po léčbě EGFR TKI. Všichni pacienti
mělipřed randomizací prokázanou mutaciT790MEGFRidentifikovanouvcentrální laboratoři za
pomocidiagnostického testu „cobasEGFR mutation test“.Status T790Mmutacebyl téžhodnocen
pomocí ctDNA extrahované ze vzorku plazmy odebrané vprůběhu screeningu. Primárním cílovým
parametrem účinnostibylo přežití bez progrese parametry účinnosti bylyORR, DoRa celkové přežití Pacienti byli randomizováni vpoměru 2:1 platinyvramenispřípravkemTAGRISSO dostávali přípravekTAGRISSO 80mg perorálně jednou denně
dokud léčbu tolerovalinebo dokud měla léčba podlezkoušejícíhoklinickýpřínospropacienta.
Chemoterapie sestávala zkombinacepemetrexedu 500mg/m2a karboplatiny AUC5 nebo
pemetrexedu 500mg/m2a cisplatiny75mg/m2vždy 1.den každého 21denního cyklu po dobu až
6cyklů. Pacientibezprogreseonemocnění po čtyřech cyklech chemoterapie na bázi platiny mohli
pokračovatudržovací léčboupemetrexedemcykluléčbupřípravkemTAGRISSO.
Výchozí demografické charakteristiky a charakteristikyonemocnění celkové populace ve studii byly
následující: medián věku 62,≥75let mělo mimohrudní viscerální metastázy, včetně 34% pacientů smetastázami vCNS vstupu do studie jakoléze vCNS, anamnesticky a/nebo verifikované předchozí operacía/nebo dřívější
radioterapiímetastáz vCNSmělo metastázy ve skeletu.
Studie AURA3 prokázala statisticky významné zlepšení PFS upacientů léčenýchpřípravkem
TAGRISSO ve srovnání schemoterapií.Výsledky účinnosti ve studiiAURA3 dle posouzení
zkoušejícíhojsoushrnuty vtabulce6aKaplanova-Meierova křivkaproPFS je znázorněnana
obrázku6.Přikonečné analýze OS nebyl mezi léčebnými rameny pozorován žádný statisticky
významný rozdíl.
Tabulka6.Výsledky účinnostidle posouzení zkoušejícíhove studiiAURAParametr účinnostiTAGRISSO
nebo
pemetrexed/karboplatina)
Počet příhodPočet úmrtí Všechny výsledky účinnosti jsou založeny na posouzení zkoušejícím podle kritériíRECIST
1KonečnáanalýzaOS byla provedenapři 67% úplnostidat.CI pro HR byl upraven podle předchozíinterim analýzy.Analýza
OS nebyla upravena propotenciálně zavádějícívlivy tzv. „cros-overu“následněléčbuosimertinibem2ORRa DoRvýsledky dle posouzení zkoušejícíhobylykonzistentnísvýsledky podlezaslepenéhonezávisléhocentrálního
hodnocení2,9;4,3Obrázek6.Kaplanova-Meierova křivka propřežití bez progrese podle hodnocení zkoušejícího
ve studii AURAAnalýza senzitivityPFS byla provedenazaslepenýmnezávislýmcentrálním hodnocenímmedián PFS byl 11,0měsícůupřípravkuTAGRISSO ve srovnání s4,2měsíceuchemoterapie. Tato
TAGRISSOChemoterapiePoměr rizik=0,95% CI Bylo pozorováno klinicky významné zlepšení PFSspoměryrizik pacientů užívajících přípravek TAGRISSO vporovnání spacienty, kteří dostávali chemoterapiive
všech předemdefinovaných analyzovaných podskupinách, včetně etnického původu, věku, pohlaví,
anamnézykouřenía mutaceEGFR Údaje oúčinnosti umetastáz vCNS ve studii AURAPacienti sasymptomatickými stabilními mozkovými metastázami nevyžadujícímiléčbusteroidy po
dobu alespoň 4týdnů před zahájením studijní léčby bylivhodní krandomizacidostudie. Posouzení
účinnosti na CNS podle kritérií RECIST v1.1hodnocené BICR vpodskupiněu116/419 pacientů sprokázanými metastázami podle vstupního skenumozku jsou uvedenyvtabulceTabulka7.Účinnost na CNS podle BICR upacientů smetastázami vCNSpodle vstupního
skenu mozkuve studii AURAParametr účinnostiTAGRISSOChemoterapie
nebo
pemetrexed/karboplatina)
Výskyt objektivní odpovědivCNSVýskytodpovědivCNS% 70% Poměr šancí Hodnota p5,1 Výskytkontroly onemocněnívCNS
Výskytkontroly onemocněnívCNS
87% Hodnota p
2Nazákladě pouzepacientůsodpovědí; DoR definovánajako doba od data první doložené odpovědi nebo částečnáodpověďnebo částečná odpověď3Přežití bez progrese vCNS stanoveno BICR podlekritérií RECISTv1.1 vúplnéanalýze souborua neměřitelné lézevCNSpři vstupu do studiepodle BICRHR<1favorizujepřípravekTAGRISSO
Ve studii AURA3 byla provedena předem plánovaná analýzaPFS vpodskupináchna základě statusu
metastáz vCNS při vstupu do studiea je znázorněnana obrázkuObrázek7.CelkovéPFS podle hodnocení zkoušejícího na základě statusumetastáz vCNS při
vstupu dostudie, Kaplanova-Meierova křivkaTAGRISSO ve srovnání spacienty, kterým byla podávánachemoterapiebezohledunastatus metastáz
vCNS přivstupu do studie.
Výsledky podle hlášenípacientů
Symptomyhlášené pacienty a HRQLbyly elektronicky shromážděnyza pomociEORTC QLQ-C30 a
jeho modulupro nádoryplic dobu prvních 6týdnů, pak každé 3týdny před a po progresinemoci. C30 byla hodnocena každých
6týdnů před a po progresi.
Analýzaklíčovýchsymptomů nádoruplic
PřípravekTAGRISSO zlepšil symptomy nádoru plic podle hlášení pacientů ve srovnání
schemoterapiítím, že prokázalstatisticky významný rozdíl vprůměrnézměně od výchozího stavu ve
srovnání schemoterapií vrámcicelkového časového období od randomizace aždo6měsíců pro předem definovaných primárních PRO symptomůúnavazměnaoproti výchozímu stavu upacientůužívajících přípravek TAGRISSO ve srovnání
schemoterapií
Ztráta chuti k jídluKašelBolest na hrudiDušnostÚnava
VětveTAGRISSOterapie
terapie
terapie
terapie
TAGRISSO ChemoterapiePoměr rizik = 0,95% CI TAGRISSO Chemoterapie Poměrrizik = 0,95% CI průměr
-5,512,73-12,22-6,69-5,150,22-5,611,48-5,684,Odhadovaný
rozdíl
-8,zahrnuje pacienta, léčbu,návštěvu, léčbupodle interakce přinávštěvě,vstupnískóre symptomů, vstupní skóresymptomů
podle interakce vprůběhu návštěvya používánestrukturovanoukovarianční matrix.
HRQL a analýza zlepšení fyzickévýkonnosti
Pacienti užívajícípřípravek TAGRISSOměli významně větší šancina dosaženíklinicky významného
zlepšení, které bylovětší nebo rovno 10bodům na celkové škálezdravotníhostavu a fyzické
výkonnostipodle dotazníku EORTC-C30 ve srovnání schemoterapií během trvání studie spoměrem
šancí2,79 Předléčení NSCLC pacienti spozitivní mutací T790M-studie AURAex a AURADvě jednoramenné otevřenéklinické studie AURAexnebo více předchozích systémových léčbách, včetně inhibitorů tyrozinkinázy EGFR. Uvšech pacientů
sevyžadovalo, aby měli NSCLC sprokázanou mutacíT790 EGFRidentifikovanou před léčbou
vcentrální laboratoři pomocí„cobas EGFR mutation test“.Status mutace T790M byl také hodnocen
retrospektivněpomocíctDNA extrahované ze vzorku plazmyodebranéhovprůběhu screeningu. Všem
pacientům bylpodáván přípravek TAGRISSO vdávce 80mg jednoudenně. Primárním parametrem
účinnosti vtěchto dvoustudiích byla ORR podle kritérií RECIST v1.1 hodnocená zaslepeným
nezávislým centrálním hodnocením parametrem účinnostibylo trvání odpovědi Vstupní charakteristiky celé studijní populace 63let, 13% pacientů bylo ≥75let, ženy dříveléčeni alespoň jednou linií léčby. Třicetjednaprocent předcházející linií léčby léčby.Sedmdesátdva procentpodle WHO 0 nebo1.Padesát devět procent včetně 39% smetastázami vCNSanamnézou,a/nebopři předchozímchirurgickémzákroku,a/nebo připředchozí radioterapiimetastáz
vCNSskeletu.Medián sledování PFS byl 12,6měsíce.
U411předléčených pacientů sprokázanoumutací T790M EGFRbyl ORR podle zaslepeného
nezávislého centrálního hodnocenípodleBICR byl mediánDoR 12,5měsícebyl 62% 95% CI Objektivní výskytodpovědi podle BICR vyšší než50% bylpozorována ve všech předem
definovaných podskupinách včetně linie léčby, etnika, věku a regionu.
Vhodnotitelnépopulaci na odpověď mělo85% pacientů prvního skenu skenu Údaje oúčinnosti na metastázy vCNS ve studiích fáze 2 50pacientůpozorován ORRCNS 54%úplnýchodpovědí.
Klinické studie nebyly prováděny upacientů sde novo prokázanou T790M EGFR mutací.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledkystudií
spřípravkemTAGRISSOuvšechpodskupin pediatricképopulace vindikaci NSCLCopoužití udětí viz bod4.2