Fulvestrant vipharm

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a
maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg
je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po
podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml).
V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až
3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po intramuskulárním podání je expozice v
rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss)
přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární.
Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteiny velmi nízké
hustoty (VLDL), nízké hustoty (LDL) a vysoké hustoty (HDL). Nebyly provedeny interakční studie
kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin,
SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech
buď méně účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a
rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 jako
jediný P450 izoenzym; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají P450. Údaje in vitro
naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí
absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve
farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo
rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku
fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A a B). Byla použita vysoká intramuskulární
dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u
zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno.
Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) nebyly hodnoceny.

Pediatrická populace
V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCuneAlbright
Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pediatrické pacientky byly
ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Geometrický
průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml,
resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, minimální ustálené koncentrace fulvestrantu
u dětí se zdají být konzistentní s koncentracemi u dospělých.