Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Fulvestrant Vipharm 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.
Pomocné látky se známým účinkem (v 5 ml)
Ethanol (96%) 500 mg
Benzylalkohol (E1519) 500 mg
Benzyl-benzoát 750 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok bez viditelných částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Fulvestrant je indikován:
- v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními
receptory u postmenopauzálních žen:
o které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou nebo
o při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi
onemocnění při léčbě antiestrogeny.
- v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u žen s
pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální růstový
faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).
U pre- nebo perimenopauzálních žen, má být kombinovaná léčba s palbociklibem doprovázena podáváním
agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg podanou po dvou týdnech od
zahajovací dávky.
Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si prosím také souhrn údajů o přípravku
pro palbociklib.
Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být pre-
/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí.
Zvláštní skupiny pacientek
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávky (clearance
kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla bezpečnost a účinnost
prokázána (clearance kreatininu <30 ml/min), a proto se u těchto pacientek doporučuje postupovat s opatrností
(viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávky.
Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, fulvestrant se má u těchto pacientek používat s
opatrností. Údaje od pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. Dostupné údaje jsou uvedeny v
bodech 5.1 a 5.2, ale nelze z nich však učinit doporučení pro dávkování.
Způsob podání
Fulvestrant má být podáván jako dvě následné 5ml injekce a aplikován pomalou intramuskulární injekcí (1-minuty/injekci), jedna injekce do každé hýždě (gluteální oblast).
Opatrnosti je zapotřebí při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsogluteální oblasti vzhledem k blízkosti
probíhajícího sedacího nervu.
Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Fulvestrant má být podáván s opatrností u pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz
body 4.2, 4.3 a 5.2).
Fulvestrant má být podáván s opatrností u pacientek s pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <30 ml/min).
Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat fulvestrant s opatrností při léčbě pacientek s
krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.
U žen s pokročilou rakovinou prsu se často vyskytují tromboembolické příhody, které byly pozorovány v
klinických hodnoceních s fulvestrantem (viz bod 4.8). Na to je třeba brát ohled při předepisování fulvestrantu
rizikovým pacientkám.
Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující ischias, neuralgii,
neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Opatrnosti je zapotřebí při aplikaci injekce fulvestrantu v
dorsogluteální oblasti vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu (viz body 4.2 a 4.8).
Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem k mechanismu účinku
fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.
Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány u
pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.
Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si prosím také souhrn údajů o přípravku pro
palbociklib.
Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu může fulvestrant ovlivnit testy na stanovení
protilátek proti estradiolu a může tak vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.
Ethanol
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekci, což odpovídá 100 mg/ml (10%
w/v). Množství alkoholu v jedné injekci tohoto přípravku odpovídá 13 ml piva nebo 5 ml vína.
Dávka 500 mg tohoto léku (dvě stříkačky) podaná dospělé ženě s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici
14,3 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi (BAC) asi na 2,4 mg/ml (viz
Příloha I zprávy EMA/CHMP/43486/2018). Pro srovnání, pokud dospělý vypije sklenici vína nebo 500 ml
piva, BAC bude pravděpodobně činit asi 50 mg/100 ml.
Souběžné podávání s léčivými přípravky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést ke
kumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky.
Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol jako pomocnou látku, která může způsobit alergickou reakci.
Pediatrická populace
Fulvestrant se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť bezpečnost a účinnost u této skupiny
pacientek nebyla stanovena (viz bod 5.1).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant není inhibitorem
CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4)
neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Tudíž u pacientek, kterým je podáván
fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Fulvestrant Vipharm
a ještě 2 roky po podání poslední dávky.
Těhotenství
Fulvestrant je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové
intramuskulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3).
Dojde-li v průběhu podávání fulvestranu k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku
pro plod a potenciálním riziku potratu.
Kojení
V průběhu léčby fulvestrantem musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského
mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k možnosti závažných
nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Fulvestrant nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu léčby
fulvestrantem však byla velmi často hlášena astenie, proto je zapotřebí opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů
u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
V tomto bodě jsou shrnuty informace shrnující všechny nežádoucí účinky z klinických hodnocení,
postmarketingových studií a spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v
monoterapii byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené
jaterní enzymy (ALT, AST, ALP).
V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě souhrnné analýzy
bezpečnostních údajů ve skupině léčené fulvestrantem 500 mg ve studiích, které porovnávaly fulvestran mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo ze samostatné studie FALCON (studie
D699BC00001), která porovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Pokud se liší frekvence výskytu
ve studii FALCON a v souhrnné analýze bezpečnostních údajů, uvedena je nejvyšší frekvence. Frekvence
uvedené v následující tabulce jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na
hodnocení kauzality zkoušejícím lékařem. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg v rámci
souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů. Frekvence
jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥
1/1000 až < 1/100). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snižený počet krevních destičeke
Poruchy imunitního systému
Velmi časté Hypersenzitivní reakcee
Méně časté Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexiea
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae
Časté Žilní tromboembolismusa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT,
AST, ALP)愀
Časté Zvýšená hladina bilirubinu愀
Méně časté Selhání jaterc, f, hepatitidaf, zvýšená
hladina gamaⴀ䝔f
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka攀
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální
bolestd
ý D V W p % R O H V W ] D Ga
3 R U X F K \ U H S U R G X N þ Q t K R V \ V W p P X D S U V X ý D V W p 9 D J L Q i O Q t N U Y i F H Q te
0 p Q þ D V W p 9 D J L Q i O Q t P R Q L O L i ] D I O H X N R U H D I
& H O N R Y p S R U X F K \ D U H D N F H Y P t V W
D S O L N D F H
Velmi časté Astenie愀, reakce v místě injekceb
Časté Periferní neuropatie攀, ischias攀
Méně časté Krvácení v místě aplikacef,
hematom v místě aplikacef,
neuralgiec, f
愀 Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k probíhajícímu onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě aplikace, ischias,
neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro odhad bodu. Ten je vypočten
jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii frekvence „méně
časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň
jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu ve
studii fáze 3 FALCON.
Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest,
byl 65 (31,2 %) ve skupině léčené fulvestrantem a 48 (24,1 %) ve skupině léčené anastrozolem. Ze pacientek ve skupině léčené fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest během prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné
pacientky nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE a současně nedošlo ke snížení dávky,
přerušení léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.
Kombinovaná terapie s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %)
nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem
byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a
zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce,
anemie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.
Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce ve skupině léčené fulvestrantem + palbociklibem a
4,8 měsíce ve skupině léčené fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni
s fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (N= 517)
Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
Fulvestrant + palbociklib
(n = 345)
Fulvestrant + placebo
(n = 172)
Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥ n (%)
Všechny
stupně n
(%)
Stupeň ≥ n (%)
Infekce a infestace
Velmi časté
†Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté
†Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5)
†Leukopenied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
†An攀洀楥攀 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Trombocytopenief 88 (25,5) 10 (2,9)
Méně časté
†Febrilní neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9)
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté
†Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
†Dysgeuz楥 27 (7,8) 6 (3,5)
Poruchy oka
Časté
†Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 2 (1,2)
†Rozmazané vidění 24 (7,0) 3 (1,7)
†Suché oko 15 (4,3) 3 (1,7)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
䔀瀀椀獴愀砀攀 25 (7,2) 4 (2,3)
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
†Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
†Stomatitida最 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0)
†Průjem 94 (27,2) 35 (20,3) 2 (1,2)
†Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
†Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
†Vyrážka栀 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8)
Časté
†Suchá kůže 28 (8,1) 3 (1,7)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
†�湡癡 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
†Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8)
Časté
†Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Vyšetření
Velmi časté
†Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Časté
†Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; N/n = počet pacientek, NA = nelze určit
a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet krevních destiček.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět sliznice,
bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka,
papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84,%) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně
a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. Ve skupině léčené fulvestrantem + placebem
(n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. Ve skupině léčené fulvestrantem
a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 16 dní.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s
palbociklibem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se
symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo nepřímo
závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz
bod 5.3).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivním antagonistou estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického
(estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladiny proteinu
estrogenového receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k
významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku.
Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než
fulvestrant 250 mg u karcinomu prsu v postmenopauzálním neoadjuvantním režimu.
Klinická účinnost a bezpečnost v pokročilé rakovině prsu
Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s relapsem při adjuvantní endokrinní léčbě
nebo po této léčbě nebo progresí po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění byla provedena klinická studie
fáze 3. Do studie bylo zařazeno 423 pacientek s relapsem nebo progresí při léčbě antiestrogeny (podskupina
AE) a 313 pacientek s relapsem nebo progresí při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie
srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním
cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly míru
objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze
studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární
parametry účinnosti ze studie CONFIRM
Proměnná Druh Fulvestrant Fulvestrant Srovnání mezi skupinami
odhadu; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)
srovnání léčby (n=362) (n=374) Hazard Ratio
(HR)
95% CI Hodnota p
PFS K-M medián v
měsících;
hazard ratio
Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006
- podskupina AE (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013
- podskupina AI (n = 313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195
OSb K-M medián
v měsících;
hazard ratio
Všechny pacientky
26,4
22,3
0,81
0,69; 0,96
0,016c
- podskupina AE (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c
- podskupina AI (n = 313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c
odhadu; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
srovnání léčby (N=362) (n=374) Absolutní
rozdíl v %
95% CI
ORRd % paciente
k s OR;
absolutní
rozdíl
Všechny pacientky 13,8 14,6 ⴀ0,8 ⴀ5,8; 6,3
- podskupina AE (n = 296) 18,1 19,1 ⴀ1,0 ⴀ8,2; 9,3
- podskupina AI (n = 205) a 7,3 8,3 ⴀ1,0 ⴀ5,5; 9,8
CBRe % pacientek
s CB; absolutní
rozdíl v %
Všechny pacientky
45,6
39,6
6,0
-1,1; 13,3
- podskupina AE (n = 423) 52,4 45,1 7,3 ⴀ2,2; 16,6
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
( n= 362)
Fulvestrant
250 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami
( Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 m g)
Hazard Ratio
( H R)
% CI 95 Hodnota p
Proměnná Druh Fulvestrant Fulvestrant Sro vnání m ezi skupinami
- podskupina AI (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 ⴀ6,1; 15,2
愀 Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny. Výsledky v
podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelným
onemocněním při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině
fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí z celkové odpovědi, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním
po dobu ≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB:
klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI:
inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.
Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď
fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí
chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím
podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový
parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %)
měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku
léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé
onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.
Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR (Hazard ratio,
poměr rizik) 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pro skupinu s fulvestrantem ve srovnání se skupinou s
anastrozolem. V podskupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740;
1,331) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie
FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.
Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-Treat”) -
studie FALCON
Fulvestrant
500 mg
(渀 = 230)
Anastrozol
mg
(渀= 232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p HR 0,797 (0,637 阀 0,999)
p = 0,PFS Medián [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p HR 0,875 (0,629 阀 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním
Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) – studie FALCON
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě
nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm procent (77 %) populace ve
studii mělo estrogen receptor pozitivní rakovinu prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a
účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor
aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud
jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami
nebyly u těchto cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým
parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi
došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol.
Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozolu pro přežití
bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 %
ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených
fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs
anastrozolu pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).
Kombinovaná terapie s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u
žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
ORR odds ratio (95 % CI) a hodnota p 2 5 –
S
0 H G L i Q W U Y i Q t R G S R Y G L P V t F H
& % 5
& % 5 R G G V U D W L R & , D K R G Q R W D S 2 5 –
S
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo
metastatickém režimu léčby.
Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého
onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do
ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované citlivosti na předchozí
hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle
přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin.
Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v
krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními
nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangitidou a více než s
50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.
Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno
více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle
RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z nezávislého centrálního radiologického posouzení
(Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS,
bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru.
Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a
klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.
Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientek). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). Ve skupině placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientek palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po
progresi onemocnění.
Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v tabulce
5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3.
Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“)
Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23.
října 2015)
) X O Y H V W U D Q W S O X V
S D O E R F L N O L E n=347)
) X O Y H V W U D Q W S O X V S O D F H E R
n=174)
3 H å L W t E H ] S U R J U H V H
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,Sekundární cílové parametry
OR [% (95%CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9, ; 19,8)
OR (measurable disease) [% (95%
CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,㔀; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62.6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p蘀 0,814 (0,644; 1,029)
P=0,0429蘀
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientek; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST
1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí
endokrinní terapii podle randomizace.
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“) - studie PALOMA3
Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve skupině léčené fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38;
0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u
metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59
[95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) nebo >3 linie (HR
0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet pacientek v riziku
PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez
viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studie
PALOMA3 (populace „Intent To Treat”)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n = 206)
Fulvestrant a
placebo
(n = 105)
Fulvestrant a
palbociclib
(n = 141)
Fulvestrant a
placebo (n =
69)
2 5 > & , @ 35,0
(28,5; 41,9)
13,3
(7,5; 21,4)
13,5
(8,3; 20,2)
14,5
(7,2; 25,0)
7 7 P H G L i Q
> P V t F H
(rozmezí)]
3,8
(3,5; 16,7)
5,4
(3,5; 16,7)
3,7
(1,9; 13,7)
3,6
(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientek; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi nádoru.
Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30
Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu
(EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a
166 pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další
návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p
< 0,001).
Účinky na endometrium po menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně,
prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria po
menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba, posuzovaného ultrazvukovým měřením tloušťky
endometria.
Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených fulvestrantem 500 mg
nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke klinicky významné změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro
absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných
pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.
Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při
srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.
Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů
u pacientek s karcinomem prsu léčených fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k
významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.
Pediatrická populace
Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem
prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem (MAS). Pediatrické
pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala
odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení
rychlosti stárnutí kostí. Minimální koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly
konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové
bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a
maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg
je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po
podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml).
V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až
3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po intramuskulárním podání je expozice v
rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.
Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss)
přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární.
Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteiny velmi nízké
hustoty (VLDL), nízké hustoty (LDL) a vysoké hustoty (HDL). Nebyly provedeny interakční studie
kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin,
SHBG) nebyla stanovena.
Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech
buď méně účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a
rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 jako
jediný P450 izoenzym; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají P450. Údaje in vitro
naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.
Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí
absorpce a odhaduje se na 50 dnů.
Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve
farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo
rasu.
Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku
fulvestrantu.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A a B). Byla použita vysoká intramuskulární
dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u
zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno.
Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) nebyly hodnoceny.
Pediatrická populace
V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCuneAlbright
Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pediatrické pacientky byly
ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Geometrický
průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml,
resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, minimální ustálené koncentrace fulvestrantu
u dětí se zdají být konzistentní s koncentracemi u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.
Referenční léčivý přípravek i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s
opakovanými dávkami dobře snášeny. Místní reakce včetně myozitidy a granulomů v místě injekce byly
připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací
skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními
dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu
pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na
hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců) pozorován zánět arterií
zahrnující více různých tkání.
Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém
(mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní
podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax > 15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek.
Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.
Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles fertility samic a přežití
embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání
fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů. U
králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních
obratlů).
Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity u myší (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních
tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového
účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát
vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než
očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním
poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s cyklickými
změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu.
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA) ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Ethanol (96%)
Benzylalkohol (E1519)
Benzyl-benzoát
Čištěný ricinový olej
6.2 Inkompatibility
Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte a převážejte v chladu (při 2 °C – 8 °C).
Teplotní výkyvy překračující rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny a nesmí překročit 28denní období, kdy
je průměrná teplota uchovávání přípravku nižší než 25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních výkyvech
by měl být přípravek okamžitě vrácen do doporučených podmínek uchovávání (uchovávejte a převážejte v
chladu při teplotě 2 °C – 8 °C). Teplotní výkyvy mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období
nesmí být překročeno v průběhu celé 2leté doby použitelnosti fulvestrantu (viz bod 6.3). Vystavení přípravku
teplotám nižším než 2 °C nemá za následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při
teplotách nižších než -20 °C.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Obsah balení:
Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla třídy 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou
s pevným plastovým ochranným krytem obsahující 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu.
Přiložena je také bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky.
Nebo
Dvě předplněné injekční stříkačky z čirého skla třídy 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou
s pevným plastovým ochranným krytem, z nichž každá obsahuje 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu.
Přiloženy jsou také dvě bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide) pro připojení k válci stříkačky.
Nebo
Šest předplněných injekčních stříkaček z čirého skla třídy 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou
s pevným plastovým ochranným krytem, z nichž každá obsahuje 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu.
Přiloženo jsou také šest bezpečnostních jehel (BD SafetyGlide) pro připojení k válci stříkačky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Instrukce pro podání
Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových intramuskulárních injekcí.
POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu je zapotřebí opatrnosti při aplikaci
fulvestrantu v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4).
Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím
neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.
Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:
- Vyjměte skleněný válec z obalu a zkontrolujte, zda není poškozen.
- Sejměte vnější obal bezpečnostní jehly (SafetyGlide).
- Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice nebo
nedošlo ke změně barvy.
- Držte stříkačku za vroubkovanou část (C) ve vertikální poloze. Druhou rukou uchopte uzávěr (A) a
opatrně jím otáčejte proti směru hodinových ručiček (viz obrázek 1):
Obrázek
- Odstraňte uzávěr (A) tahem kolmo vzhůru. Pro udržení sterility se nedotýkejte hrotu stříkačky
(B) (viz obrázek 2).
Obrázek
- Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer-Lok a otáčejte, dokud pevně nedosedne (viz obrázek
3).
- Zkontrolujte, zda je jehla ke koncovce Luer připevněna předtím, než ji otočíte do vertikální polohy.
- Stáhněte ochranný kryt jehly přímým tahem, abyste nepoškodil(a) hrot jehly.
- Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
- Odstraňte pouzdro jehly.
- Vytlačte přebytečný vzduch z injekční stříkačky.
Obrázek
- Podávejte pomalou intramuskulární injekcí (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (gluteální oblast).
Pro komfort podání je úkos jehly orientován směrem k rameni páčky (viz obrázek 4)
Obrázek
- Po aplikaci jedním prstem ihned klepněte na rameno páčky, aby se aktivoval ochranný mechanismus
(viz obrázek 5).
POZNÁMKA: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Až zaslechnete cvaknutí, vizuálně se ujistěte, že
hrot jehly je zcela zakrytý.
Obrázek
Likvidace
Předplněné injekční stříkačky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 5.3).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
34/034/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 11.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Fulvestrant Vipharm 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje fulvestrantum 250 mg v 5 ml roztoku.
Pomocné látky se známým účinkem (v 5 ml)
Ethanol (96%) 500 mg
Benzylalkohol (E1519) 500 mg
Benzyl-benzoát 750 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok bez viditelných částic.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Fulvestrant je indikován:
- v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen pozitivními
receptory u postmenopauzálních žen:
o které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou nebo
o při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi
onemocnění při léčbě antiestrogeny.
- v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u žen s
pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální růstový
faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).
U pre- nebo perimenopauzálních žen, má být kombinovaná léčba s palbociklibem doprovázena podáváním
agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg podanou po dvou týdnech od
zahajovací dávky.
Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si prosím také souhrn údajů o přípravku
pro palbociklib.
Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být pre-
/perimenopauzální ženy léčeny agonisty LHRH v souladu s místní klinickou praxí.
Zvláštní skupiny pacientek
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávky (clearance
kreatininu ≥ 30 ml/min). U pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin nebyla bezpečnost a účinnost
prokázána (clearance kreatininu <30 ml/min), a proto se u těchto pacientek doporučuje postupovat s opatrností
(viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
Při léčbě pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávky.
Jelikož však může dojít k větší expozici fulvestrantu, fulvestrant se má u těchto pacientek používat s
opatrností. Údaje od pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fulvestrantu u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. Dostupné údaje jsou uvedeny v
bodech 5.1 a 5.2, ale nelze z nich však učinit doporučení pro dávkování.
Způsob podání
Fulvestrant má být podáván jako dvě následné 5ml injekce a aplikován pomalou intramuskulární injekcí (1-minuty/injekci), jedna injekce do každé hýždě (gluteální oblast).
Opatrnosti je zapotřebí při aplikaci injekce fulvestrantu v dorsogluteální oblasti vzhledem k blízkosti
probíhajícího sedacího nervu.
Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Fulvestrant má být podáván s opatrností u pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz
body 4.2, 4.3 a 5.2).
Fulvestrant má být podáván s opatrností u pacientek s pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu <30 ml/min).
Vzhledem k intramuskulární cestě podání je třeba používat fulvestrant s opatrností při léčbě pacientek s
krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.
U žen s pokročilou rakovinou prsu se často vyskytují tromboembolické příhody, které byly pozorovány v
klinických hodnoceních s fulvestrantem (viz bod 4.8). Na to je třeba brát ohled při předepisování fulvestrantu
rizikovým pacientkám.
Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí účinky v místě aplikace zahrnující ischias, neuralgii,
neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Opatrnosti je zapotřebí při aplikaci injekce fulvestrantu v
dorsogluteální oblasti vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu (viz body 4.2 a 4.8).
Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem k mechanismu účinku
fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.
Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány u
pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.
Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si prosím také souhrn údajů o přípravku pro
palbociklib.
Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu může fulvestrant ovlivnit testy na stanovení
protilátek proti estradiolu a může tak vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.
Ethanol
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekci, což odpovídá 100 mg/ml (10%
w/v). Množství alkoholu v jedné injekci tohoto přípravku odpovídá 13 ml piva nebo 5 ml vína.
Dávka 500 mg tohoto léku (dvě stříkačky) podaná dospělé ženě s tělesnou hmotností 70 kg vede k expozici
14,3 mg/kg ethanolu, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi (BAC) asi na 2,4 mg/ml (viz
Příloha I zprávy EMA/CHMP/43486/2018). Pro srovnání, pokud dospělý vypije sklenici vína nebo 500 ml
piva, BAC bude pravděpodobně činit asi 50 mg/100 ml.
Souběžné podávání s léčivými přípravky obsahujícími např. propylenglykol nebo ethanol může vést ke
kumulaci ethanolu a vyvolat nežádoucí účinky.
Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje benzylalkohol jako pomocnou látku, která může způsobit alergickou reakci.
Pediatrická populace
Fulvestrant se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť bezpečnost a účinnost u této skupiny
pacientek nebyla stanovena (viz bod 5.1).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Klinická interakční studie s midazolamem (substrát pro CYP3A4) prokázala, že fulvestrant není inhibitorem
CYP3A4. Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4)
neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Tudíž u pacientek, kterým je podáván
fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby přípravkem Fulvestrant Vipharm
a ještě 2 roky po podání poslední dávky.
Těhotenství
Fulvestrant je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové
intramuskulární dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3).
Dojde-li v průběhu podávání fulvestranu k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku
pro plod a potenciálním riziku potratu.
Kojení
V průběhu léčby fulvestrantem musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje do mateřského
mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k možnosti závažných
nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno (viz bod 4.3).
Fertilita
Účinek fulvestrantu na fertilitu u lidí nebyl studován.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Fulvestrant nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu léčby
fulvestrantem však byla velmi často hlášena astenie, proto je zapotřebí opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů
u pacientek, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
V tomto bodě jsou shrnuty informace shrnující všechny nežádoucí účinky z klinických hodnocení,
postmarketingových studií a spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v
monoterapii byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené
jaterní enzymy (ALT, AST, ALP).
V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie frekvencí nežádoucích účinků na základě souhrnné analýzy
bezpečnostních údajů ve skupině léčené fulvestrantem 500 mg ve studiích, které porovnávaly fulvestran mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo ze samostatné studie FALCON (studie
D699BC00001), která porovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Pokud se liší frekvence výskytu
ve studii FALCON a v souhrnné analýze bezpečnostních údajů, uvedena je nejvyšší frekvence. Frekvence
uvedené v následující tabulce jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na
hodnocení kauzality zkoušejícím lékařem. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg v rámci
souhrnných údajů (zahrnující výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence a třídy orgánových systémů. Frekvence
jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥
1/1000 až < 1/100). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii
Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence
Infekce a infestace Časté Infekce močových cest
Poruchy krve a lymfatického systému Časté Snižený počet krevních destičeke
Poruchy imunitního systému
Velmi časté Hypersenzitivní reakcee
Méně časté Anafylaktické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Časté Anorexiea
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy
Cévní poruchy Velmi časté Návaly horkae
Časté Žilní tromboembolismusa
Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea
Časté Zvracení, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT,
AST, ALP)愀
Časté Zvýšená hladina bilirubinu愀
Méně časté Selhání jaterc, f, hepatitidaf, zvýšená
hladina gamaⴀ䝔f
Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka攀
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Velmi časté Bolest kloubů a muskuloskeletální
bolestd
ý D V W p % R O H V W ] D Ga
3 R U X F K \ U H S U R G X N þ Q t K R V \ V W p P X D S U V X ý D V W p 9 D J L Q i O Q t N U Y i F H Q te
0 p Q þ D V W p 9 D J L Q i O Q t P R Q L O L i ] D I O H X N R U H D I
& H O N R Y p S R U X F K \ D U H D N F H Y P t V W
D S O L N D F H
Velmi časté Astenie愀, reakce v místě injekceb
Časté Periferní neuropatie攀, ischias攀
Méně časté Krvácení v místě aplikacef,
hematom v místě aplikacef,
neuralgiec, f
愀 Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit vliv fulvestrantu vzhledem k probíhajícímu onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace a hematom v místě aplikace, ischias,
neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro odhad bodu. Ten je vypočten
jako 3/560 (kde 560 je počet pacientek v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii frekvence „méně
časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň
jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu ve
studii fáze 3 FALCON.
Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest,
byl 65 (31,2 %) ve skupině léčené fulvestrantem a 48 (24,1 %) ve skupině léčené anastrozolem. Ze pacientek ve skupině léčené fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální
bolest během prvního měsíce léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné
pacientky nehlásily nežádoucí účinky stupně ≥ 3 podle CTCAE a současně nedošlo ke snížení dávky,
přerušení léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto nežádoucích účinků.
Kombinovaná terapie s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %)
nežádoucími účinky jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem
byly neutropenie, leukopenie, infekce, únava, nauzea, anemie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a
zvracení. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce,
anemie, zvýšení AST, trombocytopenie a únava.
Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce ve skupině léčené fulvestrantem + palbociklibem a
4,8 měsíce ve skupině léčené fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni
s fulvestrantem + palbociklibem byl 10,8 měsíce.
Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (N= 517)
Třída orgánových systémů
Frekvence
Preferovaný termína
Fulvestrant + palbociklib
(n = 345)
Fulvestrant + placebo
(n = 172)
Všechny stupně
n (%)
Stupeň ≥ n (%)
Všechny
stupně n
(%)
Stupeň ≥ n (%)
Infekce a infestace
Velmi časté
†Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5)
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté
†Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,5)
†Leukopenied 207 (60,0) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6)
†An攀洀楥攀 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3)
Trombocytopenief 88 (25,5) 10 (2,9)
Méně časté
†Febrilní neutropenie 3 (0,9) 3 (0,9)
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté
†Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) 1 (0,6)
Poruchy nervového systému
Časté
†Dysgeuz楥 27 (7,8) 6 (3,5)
Poruchy oka
Časté
†Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 2 (1,2)
†Rozmazané vidění 24 (7,0) 3 (1,7)
†Suché oko 15 (4,3) 3 (1,7)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté
䔀瀀椀獴愀砀攀 25 (7,2) 4 (2,3)
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
†Nauzea 124 (35,9) 2 (0,6) 53 (30,8) 1 (0,6)
†Stomatitida最 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0)
†Průjem 94 (27,2) 35 (20,3) 2 (1,2)
†Zvracení 75 (21,7) 2 (0,6) 28 (16,3) 1 (0,6)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté
†Alopecie 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA
†Vyrážka栀 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8)
Časté
†Suchá kůže 28 (8,1) 3 (1,7)
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté
†�湡癡 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) 2 (1,2)
†Pyrexie 47 (13,6) 1 (0,3) 10 (5,8)
Časté
†Astenie 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2)
Vyšetření
Velmi časté
†Zvýšení AST 40 (11,6) 11 (3,2) 13 (7,6) 4 (2,3)
Časté
†Zvýšení ALT 30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6)
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; N/n = počet pacientek, NA = nelze určit
a Preferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů Infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anemie zahrnuje následující PT: anemie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet krevních destiček.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst, zánět sliznice,
bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka,
papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84,%) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58,0 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně
a u 40 (11,6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. Ve skupině léčené fulvestrantem + placebem
(n = 172) byla u 6 (3,5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. Ve skupině léčené fulvestrantem
a placebem nebyla hlášena neutropenie stupně 3 a 4.
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 16 dní.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s
palbociklibem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se
symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo nepřímo
závislých na antiestrogenním účinku nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz
bod 5.3).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivním antagonistou estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického
(estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladiny proteinu
estrogenového receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k
významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku.
Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než
fulvestrant 250 mg u karcinomu prsu v postmenopauzálním neoadjuvantním režimu.
Klinická účinnost a bezpečnost v pokročilé rakovině prsu
Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s relapsem při adjuvantní endokrinní léčbě
nebo po této léčbě nebo progresí po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění byla provedena klinická studie
fáze 3. Do studie bylo zařazeno 423 pacientek s relapsem nebo progresí při léčbě antiestrogeny (podskupina
AE) a 313 pacientek s relapsem nebo progresí při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Tato studie
srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním
cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární parametry účinnosti zahrnovaly míru
objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti (CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze
studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.
Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární
parametry účinnosti ze studie CONFIRM
Proměnná Druh Fulvestrant Fulvestrant Srovnání mezi skupinami
odhadu; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg)
srovnání léčby (n=362) (n=374) Hazard Ratio
(HR)
95% CI Hodnota p
PFS K-M medián v
měsících;
hazard ratio
Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68; 0,94 0,006
- podskupina AE (n = 423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0,013
- podskupina AI (n = 313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,195
OSb K-M medián
v měsících;
hazard ratio
Všechny pacientky
26,4
22,3
0,81
0,69; 0,96
0,016c
- podskupina AE (n = 423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c
- podskupina AI (n = 313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c
odhadu; 500 mg 250 mg (Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
srovnání léčby (N=362) (n=374) Absolutní
rozdíl v %
95% CI
ORRd % paciente
k s OR;
absolutní
rozdíl
Všechny pacientky 13,8 14,6 ⴀ0,8 ⴀ5,8; 6,3
- podskupina AE (n = 296) 18,1 19,1 ⴀ1,0 ⴀ8,2; 9,3
- podskupina AI (n = 205) a 7,3 8,3 ⴀ1,0 ⴀ5,5; 9,8
CBRe % pacientek
s CB; absolutní
rozdíl v %
Všechny pacientky
45,6
39,6
6,0
-1,1; 13,3
- podskupina AE (n = 423) 52,4 45,1 7,3 ⴀ2,2; 16,6
Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
( n= 362)
Fulvestrant
250 mg
(n=374)
Srovnání mezi skupinami
( Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 m g)
Hazard Ratio
( H R)
% CI 95 Hodnota p
Proměnná Druh Fulvestrant Fulvestrant Sro vnání m ezi skupinami
- podskupina AI (n = 313)a 36,2 32,3 3,9 ⴀ6,1; 15,2
愀 Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny. Výsledky v
podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelným
onemocněním při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině
fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí z celkové odpovědi, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním
po dobu ≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB:
klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI:
inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.
Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě maskovaná multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď
fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí
chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.
Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím
podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový
parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %)
měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku
léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé
onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.
Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR (Hazard ratio,
poměr rizik) 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) pro skupinu s fulvestrantem ve srovnání se skupinou s
anastrozolem. V podskupině pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740;
1,331) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie
FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.
Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-Treat”) -
studie FALCON
Fulvestrant
500 mg
(渀 = 230)
Anastrozol
mg
(渀= 232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p HR 0,797 (0,637 阀 0,999)
p = 0,PFS Medián [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS hazard ratio (95 % CI) a hodnota p HR 0,875 (0,629 阀 1,217)
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním
Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace
„Intent-To-Treat“) – studie FALCON
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě
nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm procent (77 %) populace ve
studii mělo estrogen receptor pozitivní rakovinu prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a
účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor
aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud
jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami
nebyly u těchto cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým
parametrem studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi
došlo u 83 % pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol.
Kombinovaná analýza obou studií ukázala, že hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozolu pro přežití
bez progrese je 0,95 (95 % CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 %
ve srovnání s 16,5 % na anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených
fulvestrantem a 27,6 měsíce u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs
anastrozolu pro dobu přežití byl 1,01 (95% CI 0,86 až 1,19).
Kombinovaná terapie s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u
žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení
resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav
ORR odds ratio (95 % CI) a hodnota p 2 5 –
S
0 H G L i Q W U Y i Q t R G S R Y G L P V t F H
& % 5
& % 5 R G G V U D W L R & , D K R G Q R W D S 2 5 –
S
menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo
metastatickém režimu léčby.
Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého
onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklibem nebo do
ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované citlivosti na předchozí
hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle
přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin.
Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním postižením, které byly v
krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními
nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální, peritoneální], plicní lymfangitidou a více než s
50% postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.
Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.
Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0, 60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno
více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.
Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle
RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z nezávislého centrálního radiologického posouzení
(Independent Central Radiology Review). Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, OS,
bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako cílového parametru.
Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a
klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.
Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientek). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný test). Ve skupině placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientek palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu po
progresi onemocnění.
Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v tabulce
5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2 a 3.
Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“)
Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23.
října 2015)
) X O Y H V W U D Q W S O X V
S D O E R F L N O L E n=347)
) X O Y H V W U D Q W S O X V S O D F H E R
n=174)
3 H å L W t E H ] S U R J U H V H
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 0,497 (0,398; 0,620), p <0,Sekundární cílové parametry
OR [% (95%CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9, ; 19,8)
OR (measurable disease) [% (95%
CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,㔀; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62.6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6)
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p蘀 0,814 (0,644; 1,029)
P=0,0429蘀
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientek; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST
1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí
endokrinní terapii podle randomizace.
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“) - studie PALOMA3
Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve skupině léčené fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po
menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38;
0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u
metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59
[95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) nebo >3 linie (HR
0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet pacientek v riziku
PAL+FUL 347 321 286 247 209 165 148 126 17 PCB+FUL 174 155 135 115 86 68 57 43 7 FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.
Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez
viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve studie
PALOMA3 (populace „Intent To Treat”)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n = 206)
Fulvestrant a
placebo
(n = 105)
Fulvestrant a
palbociclib
(n = 141)
Fulvestrant a
placebo (n =
69)
2 5 > & , @ 35,0
(28,5; 41,9)
13,3
(7,5; 21,4)
13,5
(8,3; 20,2)
14,5
(7,2; 25,0)
7 7 P H G L i Q
> P V t F H
(rozmezí)]
3,8
(3,5; 16,7)
5,4
(3,5; 16,7)
3,7
(1,9; 13,7)
3,6
(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientek; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi nádoru.
Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30
Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu
(EORTC QLQ-BR23). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a
166 pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další
návštěvě.
Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p
< 0,001).
Účinky na endometrium po menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených 20 μg ethinylestradiolu denně,
prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci endometria po
menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba, posuzovaného ultrazvukovým měřením tloušťky
endometria.
Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených fulvestrantem 500 mg
nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke klinicky významné změně tloušťky děložní sliznice, což svědčí pro
absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných
pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.
Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem) při
srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.
Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů
u pacientek s karcinomem prsu léčených fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k
významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.
Pediatrická populace
Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem
prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem (MAS). Pediatrické
pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční studie hledala
odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení
rychlosti stárnutí kostí. Minimální koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly
konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové
bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a
maximálních koncentrací v plazmě (Cmax)je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg
je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po
podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml).
V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až
3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po intramuskulárním podání je expozice v
rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.
Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss)
přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární.
Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteiny velmi nízké
hustoty (VLDL), nízké hustoty (LDL) a vysoké hustoty (HDL). Nebyly provedeny interakční studie
kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin,
SHBG) nebyla stanovena.
Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity
(zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech
buď méně účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a
rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 jako
jediný P450 izoenzym; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají P450. Údaje in vitro
naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.
Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se řídí rychlostí
absorpce a odhaduje se na 50 dnů.
Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze III, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve
farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo
rasu.
Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku
fulvestrantu.
Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A a B). Byla použita vysoká intramuskulární
dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo 2,5krát vyšší než u
zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude dobře tolerováno.
Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) nebyly hodnoceny.
Pediatrická populace
V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCuneAlbright
Syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pediatrické pacientky byly
ve věku 1 až 8 let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Geometrický
průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml,
resp. 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, minimální ustálené koncentrace fulvestrantu
u dětí se zdají být konzistentní s koncentracemi u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.
Referenční léčivý přípravek i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s
opakovanými dávkami dobře snášeny. Místní reakce včetně myozitidy a granulomů v místě injekce byly
připsány vehikulu, avšak závažnost myozitidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací
skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními
dávkami fulvestrantu na potkanech a psech byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu
pozorovaných účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na
hormony u obou pohlaví. U některých psů byl po chronickém podávání (12 měsíců) pozorován zánět arterií
zahrnující více různých tkání.
Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém
(mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní
podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientek (Cmax > 15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u lidí při podávání klinických dávek.
Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.
Účinky fulvestrantu na reprodukci a vývoj embrya nebo plodu odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles fertility samic a přežití
embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání
fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů. U
králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních
obratlů).
Dvouletá studie onkogenity na potkanech (intramuskulární podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulózních buněčných nádorů vaječníků u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity u myší (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních
tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového
účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát
vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než
očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním
poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s cyklickými
změnami. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u
postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu.
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA) ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit
negativními účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Ethanol (96%)
Benzylalkohol (E1519)
Benzyl-benzoát
Čištěný ricinový olej
6.2 Inkompatibility
Vzhledem k tomu, že nebyly provedeny žádné studie kompatibility, nesmí se přípravek mísit s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte a převážejte v chladu (při 2 °C – 8 °C).
Teplotní výkyvy překračující rozmezí 2 °C – 8 °C mají být omezeny a nesmí překročit 28denní období, kdy
je průměrná teplota uchovávání přípravku nižší než 25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních výkyvech
by měl být přípravek okamžitě vrácen do doporučených podmínek uchovávání (uchovávejte a převážejte v
chladu při teplotě 2 °C – 8 °C). Teplotní výkyvy mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28denní období
nesmí být překročeno v průběhu celé 2leté doby použitelnosti fulvestrantu (viz bod 6.3). Vystavení přípravku
teplotám nižším než 2 °C nemá za následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při
teplotách nižších než -20 °C.
Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Obsah balení:
Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla třídy 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou
s pevným plastovým ochranným krytem obsahující 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu.
Přiložena je také bezpečnostní jehla (BD SafetyGlide) pro připojení k válci injekční stříkačky.
Nebo
Dvě předplněné injekční stříkačky z čirého skla třídy 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou
s pevným plastovým ochranným krytem, z nichž každá obsahuje 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu.
Přiloženy jsou také dvě bezpečnostní jehly (BD SafetyGlide) pro připojení k válci stříkačky.
Nebo
Šest předplněných injekčních stříkaček z čirého skla třídy 1 s polystyrenovým pístem a elastomerovou zátkou
s pevným plastovým ochranným krytem, z nichž každá obsahuje 5 ml injekčního roztoku fulvestrantu.
Přiloženo jsou také šest bezpečnostních jehel (BD SafetyGlide) pro připojení k válci stříkačky.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Instrukce pro podání
Aplikujte injekci v souladu s místními předpisy pro podávání velkoobjemových intramuskulárních injekcí.
POZNÁMKA: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu je zapotřebí opatrnosti při aplikaci
fulvestrantu v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4).
Upozornění – bezpečnostní jehlu (BD SafetyGlide chráněná hypodermická jehla) před použitím
neautoklávujte. Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.
Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:
- Vyjměte skleněný válec z obalu a zkontrolujte, zda není poškozen.
- Sejměte vnější obal bezpečnostní jehly (SafetyGlide).
- Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují pevné částice nebo
nedošlo ke změně barvy.
- Držte stříkačku za vroubkovanou část (C) ve vertikální poloze. Druhou rukou uchopte uzávěr (A) a
opatrně jím otáčejte proti směru hodinových ručiček (viz obrázek 1):
Obrázek
- Odstraňte uzávěr (A) tahem kolmo vzhůru. Pro udržení sterility se nedotýkejte hrotu stříkačky
(B) (viz obrázek 2).
Obrázek
- Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer-Lok a otáčejte, dokud pevně nedosedne (viz obrázek
3).
- Zkontrolujte, zda je jehla ke koncovce Luer připevněna předtím, než ji otočíte do vertikální polohy.
- Stáhněte ochranný kryt jehly přímým tahem, abyste nepoškodil(a) hrot jehly.
- Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
- Odstraňte pouzdro jehly.
- Vytlačte přebytečný vzduch z injekční stříkačky.
Obrázek
- Podávejte pomalou intramuskulární injekcí (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (gluteální oblast).
Pro komfort podání je úkos jehly orientován směrem k rameni páčky (viz obrázek 4)
Obrázek
- Po aplikaci jedním prstem ihned klepněte na rameno páčky, aby se aktivoval ochranný mechanismus
(viz obrázek 5).
POZNÁMKA: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Až zaslechnete cvaknutí, vizuálně se ujistěte, že
hrot jehly je zcela zakrytý.
Obrázek
Likvidace
Předplněné injekční stříkačky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek
nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky (viz bod 5.3).
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
34/034/20-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
3. 11.
Více o léku Fulvestrant vipharm
Fulvestrant vipharm
Udvælgelse af produkter i vores tilbud fra vores apotek
|
På lager | Forsendelse fra 79 CZK 735 CZK |
|
På lager | Forsendelse fra 79 CZK 135 CZK |
