Zykadia Vedlejší a nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky uvedené níže odrážejí expozici ceritinibu v dávce 750 mg jednou denně nalačno
u 925 pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic napříč sedmi
klinickými studiemi, včetně 2 randomizovaných, aktivně kontrolovaných klinických studií fáze
Medián trvání expozice ceritinibu v dávce 750 mg nalačno byl 44,9 týdne 200,1 týdne
Mezi nežádoucí účinky s incidencí vyšší než 10 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno patřil průjem, nauzea, zvracení, únava, abnormality jaterních testů, bolest břicha, snížená chuť
k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, zácpa, zvýšená hladina kreatininu v krvi, vyrážka, anémie a
onemocnění jícnu.

Nežádoucími účinky 3-4 stupně s výskytem ≥5 % u pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
nalačno byly abnormality jaterních testů, únava, zvracení, hyperglykemie, nauzea a průjem.


V klinické studii A2112 zabývající se optimalizací dávky neléčených pacientů s ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic byl celkový
bezpečnostní profil ceritinibu při doporučené dávce 450 mg užívaného s jídlem s užíváním ceritinibu v dávce 750 mg nalačno nežádoucích účinků, při současném dosažení srovnatelné expozice v rovnovážném stavu část "Gastrointestinální nežádoucí účinky" níže
Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených pro ceritinib pro pacienty léčené
dávkou 750 mg nalačno gastrointestinálních nežádoucích účinků informací od pacientů léčených dávkou 450 mg jednou denně s jídlem
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každého
systému orgánových tříd jsou nežádoucí účinky řazené dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou
řazeny jako první. Dále jsou pro každý nežádoucí účinek přiřazeny korespondující kategorie četností
klasifikované dle následujících pravidel méně časté známo v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u pacientů léčených ceritinibem

Třídy orgánových systémů Ceritinib
n=%
Kategorie četnosti
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie 15,2 Velmi časté
Poruchy metabolismu a výživy
Snížená chuť k jídlu 39,5 Velmi časté
Hyperglykemie 9,4 Časté
Hypofosfatemie 5,3 Časté
Poruchy oka
Porucha viděnía 7,0 Časté
Srdeční poruchy
Perikarditidab 5,8 Časté
Bradykardiec 2,3 Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Pneumonitida d 2,1 Časté
Gastrointestinální poruchy
Průjeme 59,3 Velmi časté
Nauzeae 42,6 Velmi časté
Zvraceníe 38,0 Velmi časté
Bolest břichaf 46,1 Velmi časté
Zácpa 24,0 Velmi časté
Onemocnění jícnug 14,1 Velmi časté
Pankreatitida 0,5 Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální výsledky jaterních testůh 2,2 Časté
Hepatotoxicitaj 1,1 Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážkaj 19,6 Velmi časté
Poruchy ledvin a močových cest
Selhání ledvink 1,8 Časté
Porucha funkce ledvinl 1,0 Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Únavam 48,4 Velmi časté
Vyšetření
Abnormální výsledky laboratorních
jaterních testůn
60,5 Velmi časté
Pokles tělesné hmotnosti 27,6 Velmi časté
Zvýšená hladina kreatininu v krvi 22,1 Velmi časté
Prodloužení QT na
elektrokardiogramu
9,7 Časté
Zvýšená hladina lipázy 4,8 Časté
Zvýšená hladina amylázy 7,0 Časté
Zahrnuje případy hlášené v seskupených termínech:
a Porucha vidění ostrost, porucha akomodace, presbyopieb Perikarditida c Bradykardie d Pneumonitida e Četnost těchto vybraných gastrointestinálních nežádoucích účinků stanovena na základě informací od pacientů, kteří byli léčeni doporučenou dávkou 450 mg ceritinibu
s jídlem f Bolest břicha g Onemocnění jícnu h Abnormální výsledky jaterních funkčních testů i Hepatotoxicita hepatotoxicitaj Vyrážka k Selhání funkce ledvin l Porucha funkce ledvin m Únava n Abnormální výsledky laboratorních vyšetření jater hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina
bilirubinu v krvi, zvýšená hladina transamináz, zvýšená hladina jaterního enzymu, abnormální
výsledky testů jaterní funkce, zvýšení hodnot jaterních testů, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v
krvi
Starší pacienti
V sedmi klinických studiích 168 z 925 pacientů léčených ceritinibem bylo ve věku 65 let nebo vyšším
65 let

Hepatotoxicita

U méně než 1 % pacientů bylo v klinických studiích s ceritinibem pozorováno souběžné zvýšení ALT
nebo AST vyšší než 3× ULN a celkový bilirubin vyšší než 2× ULN bez zvýšené alkalické fosfatázy.
U 25 % pacientů užívajících ceritinib bylo pozorováno zvýšení ALT na stupeň 3 nebo 4. U 40,6 %
pacientů byly případy hepatotoxicity zvládnutelné přerušením léčby nebo snížením dávky. U 1 %
pacientů v klinických studiích s ceritinibem bylo nutné trvalé ukončení léčby
Před zahájením léčby, každé 2 týdny během prvních 3 měsíců léčby a poté v měsíčních intervalech
mají být provedeny laboratorní jaterní testy zahrnující ALT, AST a celkový bilirubin, s častějším
testováním při zvýšení jaterních testů na stupeň 2, 3 nebo 4. U pacientů mají být sledovány neobvyklé
výsledky laboratorních jaterních testů a pacienti mají být kontrolováni podle doporučení v bodech 4.a 4.4.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášené nežádoucí gastrointestinální účinky byly nauzea, průjem a zvracení. V klinické
studii A2112 zabývající se optimalizací dávky pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic při doporučené dávce 450 mg
ceritinibu užívaného s jídlem stupně 1 hlášeny u dvou pacientů podáním léčivých přípravků zahrnujících antiemetické/protiprůjmové léčivé přípravky. Devět pacientů
vyžadoval úpravu dávkování. V rameni s dávkou 450 mg podanou s jídlem a s dávkou 750 mg
podanou nalačno nebylo u žádného pacienta s průjmem, nauzeou nebo zvracením nutné ukončení
terapie studovaným léčivem. Ve stejné studii byl výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích
účinků nižší u pacientů léčených ceritinibem v dávce 450 mg s jídlem zvracení 38,0 %; u 1,9 % stupně 3zvracení 65,5 %; u 17,3 % stupně 34.4.

Prodloužení QT intervalu

U pacientů léčených ceritinibem bylo pozorováno prodloužení QTc intervalu. V sedmi klinických
studiích se u 9,7 % pacientů léčených ceritinibem objevily případy prodloužení QT intervalu
snížení dávky nebo přerušení léčby u 2,1 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,2 % pacientů.

Léčba ceritinibem se nedoporučuje u pacientů s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu
nebo u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc intevalu body 4.4 a 4.5léčených přípravky, které prodlužují QTc, je nutné dbát zvláštní pozornosti.

U pacientů má být sledováno prodloužení QT intervalu a pacienti mají být kontrolováni podle
doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Bradykardie

V rámci sedmi klinických studií byly u 2,3 % pacientů hlášeny případy bradykardie a/nebo sinusové
bradykardie přerušení léčby ceritinibem u 0,2 % pacientů. Žádný z těchto případů nevedl k ukončení léčby
ceritinibem. Při současném užívání léčivých přípravků spojených s bradykardií mají být pacienti
pečlivě sledováni. Pacienti, u nichž se rozvinula symptomatická bradykardie, mají být kontrolováni
podle doporučení v bodech 4.2 a 4.4.

Intersticiální plicní onemocnění/pneumonitida

Závažné život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění pozorováno u pacientů léčených ceritinibem. V rámci sedmi klinických studií bylo u 2,1 % pacientů
léčených ceritinibem hlášeno ILD/pneumonitida jakéhokoli stupně a případy stupně 3 nebo 4 byly
hlášeny u 1,2 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení dávky nebo přerušení léčby u 1,1 %
pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,9 % pacientů. Pacienti s plicními příznaky indikujícími ILD /
pneumonitidu mají být sledováni. Další potenciální příčiny pneumonitidy mají být vyloučeny body 4.2 a 4.4
Hyperglykemie

V sedmi klinických studiích byla hlášená hyperglykemie ceritinibem; případy stupně 3 nebo 4 byly hlášeny u 5,4 % pacientů. Tyto případy vyžadovaly snížení
dávky nebo přerušení u 1,4 % pacientů a vedly k ukončení léčby u 0,1 % pacientů. Riziko
hyperglykemie bylo vyšší u pacientů s diabetes mellitus a/nebo souběžným užíváním steroidů.
Sledování hladin glukózy v séru na lačno se vyžaduje před zahájením léčby ceritinibem a periodicky
po zahájení léčby, pokud je klinicky indikováno. Podávání antidiabetik má být zahájeno nebo podle
potřeby optimalizováno
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovát ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V