Zykadia Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximální koncentrace ceritinibu v plazmě jednodávkovém perorálním podání pacientům. Perorální absorpce byla odhadnuta na ≥25 % na
základě procentní hodnoty metabolitů ve stolici. Absolutní biologická dostupnost ceritinibu nebyla
stanovena.

Systémová expozice ceritinibu byla vyšší při podání s jídlem. Hodnoty AUCinf ceritinibu u zdravých
jedinců při podání jedné dávky 500 mg ceritinibu byly přibližně o 58 % vyšší a Cmax přibližně o 43 %
vyšší při podání s jídlem s nízkým obsahem tuků AUCinf ceritinibu byly přibližně o 73 % vyšší a Cmax přibližně o 41 % vyšší při podání s jídlem
s vysokým obsahem tuků
V klinické studii A2112 užívající ceritinib v dávce 450 mg nebo v dávce 600 mg jednou denně s jídlem 100 až 500 kilokalorií a 1,5 až 15 gramů tukudenně nalačno klinicky významné rozdíly v expozici ceritinibu v rovnovážném stavu v rameni s dávkou 450 mg
užívanou spolu s jídlem pouze s malým zvýšením AUC v rovnovážném stavu o 3 % v porovnání s pacienty s dávkou 750 mg nalačno zvýšilo AUC v rovnovážném stavu perorálně jednou denně s jídlem
Po jednorázovém perorálním podání ceritinibu pacientům vzrůstala plasmatická expozice ceritinibu,
reprezentovaná Cmax a AUClast, proporčně dávce v rozpětí nad 50 mg do 750 mg nalačno. V rozporu
s údaji z podání jednotlivé dávky se zdálo, že se koncentrace před dávkou denním podávání zvyšovaly vyšším než úměrným způsobem.

Distribuce

Ceritinib se váže na proteiny v lidské plazmě in vitro přibližně z 97 %, od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml
na koncentraci nezávislým způsobem. Ceritinib se také mírně preferenčně váže na erytrocyty ve
srovnání s plazmou s průměrným in vitro poměrem krev/plazma 1,35. In vitro studie naznačují, že
ceritinib je substrát P-glykoproteinu nebo proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 byla určena jako nízká.

U potkanů prochází ceritinib neporušenou hematoencefalickou bariérou s poměrem expozicí mozek-krev přibližně 15 %. Údaje o poměru expozicí mozek-krev u člověka nejsou k dispozici.

Biotransformace

In vitro studie prokázaly, že CYP3A byl hlavním enzymem zapojeným do metabolické clearance
ceritinibu.

Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky 750 mg ceritinibu nalačno byl
ceritinib hlavní cirkulující složkou v lidské plazmě. Bylo zjištěno celkem 11 metabolitů cirkulujících
v plazmě v nízkých hladinách s průměrným příspěvkem k radioaktivitě AUC ≤2,3 % pro každý
metabolit. Hlavní biotransformační dráhy identifikované u zdravých subjektů byly monooxygenace,
O-dealkylace a N-formylace. Sekundární biotransformační dráhy zahrnující primární produkty
biotransformace zahrnovaly glukuronidaci a dehydrogenaci. Také bylo pozorováno doplnění thiolové
skupiny do O-dealkylovaného ceritinibu.

Eliminace

Po podání jednorázových dávek ceritinibu nalačno v rozpětí nad 400 mg až 750 mg činil u pacientů
geometrický průměr plazmatického terminálního poločasu perorální podávání ceritinibu vedlo k dosažení ustáleného stavu po přibližně 15 dnech, který poté
zůstal stabilní s geometrickým průměrem akumulačního poměru 6,2 po 3 týdnech denního podávání.
Geometrický průměr clearance perorálním podávání dávky 750 mg denně, než po podání jednorázové perorální dávky 750 mg

Ceritinib a jeho metabolity se primárně vylučují stolicí. Záchyt nezměněného ceritinibu ve stolici tvoří
průměrně 68 % perorální dávky. Pouze 1,3 % podané perorální dávky je vyloučeno močí.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku jednorázově podané dávky ceritinibu byl hodnocen u jedinců s lehkou nebo těžkou normální funkcí jater. Geometrický průměr AUCinf lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater zvýšen o 18 % normální funkcí jater.

Geometrický průměr AUCinf jater zvýšen o 66 % provedena specializovaná studie v ustáleném stavu u pacientů s poruchou jaterních funkcí.

Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena specializovaná studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Na základě dostupných
údajů je možnost vylučování ceritinibu ledvinami zanedbatelná podáváné dávky
Na základě populační analýzy farmakokinetiky 345 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin 546 pacientů s normální funkcí ledvin u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin a normální funkcí ledvin, což dokládá, že
u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Pacienti
s těžkou poruchou funkce ledvin
Vliv věku, pohlaví a rasy
Analýzy populační farmakokinetiky prokázaly, že věk, pohlaví a rasa nemají klinicky významný vliv
na expozici ceritinibu.

Elektrofyziologie srdce
Potenciál prodloužení QT intervalu ceritinibem byl vyhodnocen v sedmi klinických studiích
s ceritinibem. Za účelem vyhodnocení vlivu ceritinibu na QT interval byly získány seriové EKG po
podání jednorázové dávky a v ustáleném stavu u 925 pacientů léčených ceritinibem v dávce 750 mg
jednou denně nalačno. Kategorická odchylková analýza EKG dat prokázala nové prodloužení QTc
intervalu delší než 500 ms u dvanácti pacientů QTc intervalu od výchozího stavu o více než 60 ms. Analýza zahrnující QTc data při průměrných
koncentracích v rovnovážném stavu ze studie A2301 prokázala, že byla horní hranice oboustranného
90% CI pro zvýšení QTc z výchozího stavu 15,3 ms při dávce 750 mg ceritinibu nalačno.
Farmakokinetická analýza naznačila závislost prodloužení QTc intervalu na koncentraci