Zykadia Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory kinázy anaplastického lymfomu kód: L01ED02.

Mechanismus účinku

Ceritinib je perorální, vysoce selektivní a účinný ALK inhibitor. Ceritinib inhibuje autofosforylaci
ALK, ALK zprostředkovanou fosforylaci následujících signálních proteinů a proliferaci ALK
dependentních nádorových buněk in vitro a in vivo.

ALK translokace určuje expresi výsledného fúzního proteinu a následnou aberantní ALK signalizaci
u nemalobuněčného karcinomu plic. U většiny případů nemalobuněčného karcinomu plic je EMLtranslokační partner ALK, což dává vznik fúznímu proteinu EML4-ALK obsahujícímu proteinovou
kinázovou doménu fúzovanou ALK na N-terminální část EML4. Ceritinib prokázal účinnost proti
aktivitě EML4-ALK na buněčných liniích nemalobuněčného karcinomu plic k inhibici buněčné proliferace in vitro a regresi nádoru u myší a potkanů s nádorovými
xenotransplantáty derivovanými z H2228.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve
neléčených pacientů – randomizovaná klinická studie fáze 3 A2301 Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří dříve nepodstoupili systémovou protinádorovou
léčbu v globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2301 fáze 3.

V poměru 1:1 bylo randomizováno celkem 376 pacientů mozkových metastáz při screeninguchemoterapii karboplatina [AUC 5-6] podáváno každých 21 dnůudržovací léčbu každých 21 dnů. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno do skupiny s ceritinibem
a 187 pacientů do skupiny s chemoterapií.

Medián věku byl 54 let pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 53,7 % bělochů, 42,0 % Asiatů, 1,6 % černochů a
2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom bývalé kuřáky 32,2 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Celkem 59,5 % pacientů s mozkovými
metastázami na počátku léčby nepodstoupilo žádnou předchozí radioterapii mozku. Pacienti se
symptomatickými metastázami v CNS nebo vyžadovali vyšší dávku steroidů v období 2 týdnů před screeningem ke zvládnutí symptomů
CNS, byli z klinické studie vyřazeni.

Některým pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě,
že byl podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do skupiny
s chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění podle kritérií
RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí 145 pacientů, kteří ukončili léčbu v rameni s chemoterapií, 105 pacientů cytostatickou léčbu ALK inhibitorem, jako první cytostatickou léčbu. Celkem 81 z těchto pacientů
bylo léčeno ceritinibem.

Medián doby následného sledování byl 19,7 měsíců údajů
Klinická studie splnila primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné zlepšení v
přežití bez progrese onemocnění bylo pozorované zlepšení PFS v rameni s ceritinibem shodné napříč různými podskupinami
zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví, rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a zátěž onemocnění.

Údaje o celkovém přežití případů pro závěrečnou analýzu OS
Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2301 je uveden v tabulce 3 a Kaplan-Meierova křivka
znázorňující přežití bez progrese onemocnění
Tabulka 3 ASCEND-4 nelečeným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na kinázu
anaplastického lymfomu

Ceritinib
Chemoterapie
Přežití bez progrese Počet příhod, n Medián, měsíced HR p-hodnotab <0,Celkové přežitíc
Počet příhod, n Medián, měsíced Výskyt OS po 24 měsícíchd, % HR p-hodnotab 0,Odpověď tumoru Celkový výskyt odpovědi Doba trvání odpovědi Počet respondérů 137 Medián, měsíced Výskyt přežití bez příhody za
18 měsícůd, % 59,0 HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise;
NE=nehodnotitelné
a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik.
b Podle stratifikovaného log-rank testu.
c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 1 ASCEND-4 progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC

















Počet pacientů v riziku
Čas Obrázek 2 ASCEND-4 léčby












Počet pacientů v riziku
Čas Ve většině časových intervalů během klinické studie byly v rameni s ceritinibem i v rameni s
chemoterapií u 80 nebo více % pacientů provedeny a vyhodnoceny všechny dotazníky hodnotící
kvalitu života

10 8 6 4 2 0 22 20 18 16 14 12
30 28 26 24 Čas Pr
avděpodobnost
progrese


Poměr rizik = 0,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky ceritinib 750 mg: NE Chemoterapie: 26,2 Logrank p-hodnota = 0,
Cenzorovaná data
ceritinib 750 mg Chemoterapie
10 6 4 2 0 22 20 18 16 14 12
30 28 26 24 8
Pr
avděpodobnost
bez progrese


Poměr rizik = 0,95% CI Medián Kaplan-Meierovy křivky ceritinib 750 mg: 16,6 Chemoterapie: 8,1 Logrank p-hodnota = <0,
Cenzorovaná data
ceritinib 750 mg Chemoterapie
Čas Ceritinib významně prodloužil dobu do zhoršení předem definovaných příznaků typických pro
karcinom plic, které jsou předmětem zájmu, jako je kašel, bolest a dyspnoe LCSS: HR=0,61, 95% CI: 0,41, 0,90, medián doby do zhoršení [TTD] NE [95% CI: 20,9, NE] v
rameni s ceritinibem oproti 18,4 měsícům [13,9, NE] v rameni s chemoterapií; LC13: HR=0,48, 95%
CI: 0,34, 0,69, medián TTD 23,6 měsíců [95% CI: 20,7, NE] v rameni s ceritinibem oproti
12,6 měsícům [95% CI: 8,9, 14,9] v rameni s chemoterapií
Pacienti, kteří užívali ceritinib, vykazovali oproti chemoterapii významné zlepšení v dotaznících
kvality života a zdravotního stavu [p<0,001]
Ve studii A2301 byla u 44 pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku klinického
hodnocení a při nejméně jednom dalším radiologickém vyšetření mozku během studie rameni s ceritinibem a 22 pacientů v rameni s chemoterapiíintrakraniální odpověď podle kritérií RECIST 1.1 intrakraniální odpovědi byl vyšší v rameni s ceritinibem chemoterapií
Medián přežití bez progrese onemocnění ceritinibem oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl
10,7 měsíců v rameni s chemotherapií s HR=0,70 metastáz byl 26,3 měsíců 6,0, 13,7
Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic pozitivní na kinázu anaplastického lymfomu u dříve léčených
pacientů - randomizovaná klinická studie fáze 3 A2303 Účinnost a bezpečnost léčby ceritinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem, byla prokázána v
globální multicentrické randomizovaní otevřené klinické studii A2303 fáze 3.

Do klinické studie bylo zařazeno celkem 231 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem
plic pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu, kteří byli dříve léčeni krizotinibem a chemoterapií
randomizováno 115 pacientů a do ramene s chemoterapií bylo randomizováno 116 pacientů
pemetrexed. Celkem 115 pacientů bylo zařazeno do ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou
denně nalačno. Medián věku byl 54,0 let Celkem 55,8 % pacientů tvořily ženy. Ve studované populaci bylo 64,5 % bělochů, 29,4 % Asiatů,
0,4 % černochů a 2,6 % pacientů bylo jiné rasy. Většina pacientů měla adenokarcinom o nekuřáky nebo bývalé kuřáky 46,3 %/47,6 %/6,1 % pacientů a 58,0 % mělo na počátku léčby mozkové metastázy. Všichni pacienti
byli dříve léčeni krizotinibem. Všichni až na jednoho pacienta byli dříve léčeni chemoterapií
12,1 % pacientů v rameni s chemoterapií bylo léčeno dvěma předchozími chemoterapeutickými
režimy kvůli pokročilému onemocnění.

Pacientům bylo umožněno pokračovat ve studijní léčbě i přes počáteční progresi v případě, že byl
podle zkoušejícího pozorován pokračující klinický benefit. Pacienti randomizovaní do ramene s
chemoterapií mohli přejít do ramene s ceritinibem po potvrzené progresi onemocnění definované
podle kritérií RECIST a na základě potvrzení zaslepenou nezávislou hodnotící komisí
Medián doby trvání léčby byl 16,5 měsíců

Klinická studie splnila svůj primární cíl tím, že prokázala na základě BIRC statisticky významné
zlepšení v přežití bez progrese onemocnění s ceritinibem oproti rameni s chemoterapií rameni s ceritinibem bylo shodné napříč různými podskupinami zahrnujícími rozdílný věk, pohlaví,
rasu, kuřák/nekuřák, ECOG performance stav a přítomnost mozkových metastáz nebo předchozí
odpověď na krizotinib. Zlepšení PFS bylo dále podpořeno na základě hodnocení zkoušejícím a na
základě hodnocení výskytu objektivní odpovědi a výskytu kontroly choroby
Hodnocení celkového přežití nebylo při počtu 48 případů analýzu OS, zatím provedeno. Navíc 81 pacientů ceritinib jako první cytostatickou léčbu po ukončení studijní léčby.

Přehled výsledků účinnosti z klinické studie A2303 je uveden v tabulce 4 a Kaplan-Meierova křivka
znázorňující přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití je zobrazena na obrázku 3 a obrázku 4.

Tabulka 4 ASCEND-5 metastazujícím/pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic pozitivním na
kinázu anaplastického lymfomu

Ceritinib
Chemoterapie
Doba trvání následného sledování
Medián 16,Přežití bez progrese Počet příhod, n Medián, měsíce HR p-hodnotab <0,Celkové přežitíc
Počet příhod, n Medián, měsíce HR p-hodnotab 0,Odpověď tumoru Celkový výskyt odpovědi Doba trvání odpovědi Počet respondérů 45 Medián, měsíced Pravděpodobnost přežití bez příhody v
měsícíchd 31,5 % 47,3 %45,7 % HR=poměr rizik; CI=interval spolehlivosti; BIRC= zaslepená nezávislá hodnotící komise;
NE=nehodnotitelné
a Podle Coxova regresního modelu proporčních rizik.
b Podle stratifikovaného log-rank testu.
c Analýza OS nebyla přizpůsobena k přechodu mezi jednotlivými rameny.
d Odhad na základě Kaplan-Meierovy křivky.

Obrázek 3 ASCEND-5 na základě hodnocení BIRC

100



80






40



20






Počet pacientů v riziku
Čas 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Čas
Cenzorovaná data
Ceritinib 750 mg Chemoterapie
Poměr rizik = 0,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky Ceritinib 750 mg: 5,4 Chemoterapie: 1,6
Log rank p-hodnota = <0,






Pravděpodobnost progrese










Cenzorovaná data
Ceritinib 750 mg Chemoterapie
Poměr rizik = 1,95% CI
Medián Kaplan-Meierovy křivky Ceritinib 750 mg: 18,1 Chemoterapie: 20,1
Log rank p-hodnota = 0,






Obrázek 4 ASCEND-5 léčby

100



80



60



40






2 4











14





















Počet pacientů v riziku
Čas Čas Během klinické studie byly provedeny a vyhodnoceny dotazníky kvality života EORTC QLQ LC13, LCSS a EQ-5D-5Lceritinibem i v rameni s chemoterapií byly u 75 i více % pacientů provedeny a vyhodnoceny dotazníky
kvality života LCSS. V rameni s ceritinibem bylo zaznamenáno významné zlepšení u většiny příznaků
typických pro karcinom plic oproti rameni s chemoterapií 12 v případě LC13karcinom plic, které jsou předmětem zájmu, jako je kašel, bolest a dyspnoe dle LCSS: HR=0,40; 95% CI: 0,25, 0,65, medián doby do zhoršení [TTD] 18,0 měsíců [95% CI: 13,4,
NE] v rameni s ceritinibem oproti 4,4 měsícům [95% CI: 1,6, 8,6] v rameni s chemoterapií; LC13:
HR=0,34; 95% CI: 0,22, 0,52, medián TTD 11,1 měsíců [95% CI: 7,1, 14,2] v rameni s ceritinibem
oproti 2,1 měsícům [95% CI: 1,0, 5,6] v rameni s chemoterapiícelkové zlepšení zdravotního stavu v případě ceritinibu oproti rameni s chemoterapií.

Ve studii A2303 byla u 133 pacientů s mozkovými metastázami na počátku klinického hodnocení
neuroradiologem intrakraniální odpověď výskyt intrakraniální odpovědi u pacientů s měřitelnými mozkovými metastázami na počátku
klinického hodnocení a při nejméně jednom dalším vyšetření během studie byl vyšší v rameni s
ceritinibem Medián přežití bez progrese onemocnění na základě hodnocení BIRC podle kritérií RECIST 1.1 byl u
obou hodnocených podskupin s metastázami v mozku nebo bez nich delší v rameni s ceritinibem
oproti rameni s chemoterapií. Medián PFS u pacientů s mozkovými metastázami byl 4,4 měsíce CI: 3,4, 6,2HR=0,54 CI: 4,1, 14,0HR=0,41 Pravděpodobnost

Klinická studie A2112 Účinnost ceritinibu v dávce 450 mg s jídlem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii
A2112 pokročilým nebo metastazujícím ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic bylo
randomizováno do ramene s ceritinibem v dávce 450 mg jednou denně s jídlem ramene s ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno podle kritérií RECIST 1.1 byl ORR klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti.

Charakteristika populace pacientů s dříve neléčeným lokálně pokročilým nebo metastazujícím ALK
pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic zahrnující obě ramena s dávkou 450 mg podanou
s jídlem 65 let nekuřáci nebo příležitostní kuřáci 91,9 %28,4 %
Přehled výsledků účinnosti z klinické studie ASCEND-8 je uveden v tabulce 5 níže.

Tabulka 5 ASCEND-8 neléčeným pokročilým nebo metastatickým ALK pozitivním nemalobuněčným
karcinomem plic podle BIRC

Parametr účinnosti Ceritinib 450 mg s jídlem
Ceritinib 750 mg nalačno
Výskyt objektivní odpovědi
CI57 56 CI: Interval spolehlivosti
Kompletní odpověď provedeným nejdříve 4 týdny po splnění kritérií pro odpověď
Výskyt objektivní odpovědi byl stanoven podle kritérií RECIST 1.1 na základě hodnocení BIRC
aBinominální přesný 95% interval spolehlivosti

Jednoramenné klinické studie X2101 a APoužití ceritinibu při léčbě pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic dříve
léčených ALK inhibitorem bylo hodnoceno ve dvou globálních, multicentrických, otevřených,
jednoramenných studiích fáze 1/2
Ve studii X2101 bylo léčeno celkem 246 pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem
plic, přičemž byli léčeni ceritinibem v dávce 750 mg jednou denně nalačno: 163 pacientů s předchozí
léčbou ALK inhibitorem a 83 dosud neléčených ALK inhibitorem. U 163 pacientů s ALK pozitivním
nemalobuněčným karcinomem plic dříve léčeným ALK inhibitorem byl medián věku 52 let
pacientů tvořili běloši v 96,9 % šlo o nekuřáky nebo bývalé kuřáky. Všichni pacienti byli před zařazením do studie léčeni
nejméně jedním režimem léčby a 84,0 % dvěma nebo více režimy.

Do studie A2201 bylo zahrnuto 140 pacientů, kteří byli předtím léčeni 1-3 liniemi cytotoxické
chemoterapie následované léčbou krizotinibem a kteří poté progredovali na krizotinibu. Medián věku
byl 51 let ženy. Většinu pacientů tvořili běloši adenokarcinom.

Hlavní údaje o účinnosti pro obě studie jsou shrnuty v tabulce 6. Data o konečném celkovém přežití
jsou uvedena pro studii A2201. V době vyhodnocení studie X2101 nebyla data o celkovém přežití
ještě zralá.

Tabulka 6 ALK pozitivní nemalobuněčný karcinom plic - přehled výsledků účinnosti ze studií
X2101 a A
Studie Xceritinib 750 mg
Studie Aceritinib 750 mg
n=163 n=Délka sledování
Medián 10,14,Celková míra odpovědi Hodnocení investigátorem

56,4%
40,7 % Hodnocení BIRC Trvání odpovědi*
Hodnocení investigátorem

8,3
10,6 Hodnocení BIRC 95% CI8,8 Přežití bez progrese
Hodnocení investigátorem

6,9
5,8 Hodnocení BIRC 95% CI7,0 Celkové přežití NE = nehodnotitelné
Studie X2101: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.Studie A2201: Odpověď vyhodnocena pomocí RECIST 1.*Zahrnuje pouze pacienty s potvrzenou CR, PR

Ve studiích X2101 a A2201 byly metastázy v mozku pozorovány u 60,1 % respektive 71,4 %
pacientů. ORR, DOR a PFS stavu se nelišily od dat hlášených pro celkovou populaci v těchto studiích.

Histologie non-adenokarcinomu

O pacientech s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic s histologií non-adenokarcinomu
jsou dostupné omezené informace.

Starší pacienti

O starších pacientech jsou dostupné omezené informace. U pacientů nad 85 let nejsou k dispozici
žádná data o účinnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s ceritinibem u všech podskupin pediatrické populace s plicním karcinomem nemalobuněčný karcinom