Zykadia Interakce

Látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné inhibitory CYP3A
U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 450 mg ceritinibu nalačno
s ketokonazolem k 2,9násobnému zvýšení AUCinf ceritinibu a k 1,2násobnému zvýšení Cmax ceritinibu ve srovnání se
stavem, kdy byl ceritinib podáván samostatně. Na základě simulací byla AUC ceritinibu
v rovnovážném stavu při snížených dávkách po souběžném podání s ketokonazolem 200 mg dvakrát
denně po dobu 14 dní simulacemi predikována jako podobná AUC ceritinibu v rovnovážném stavu,
podávanému samostatně. Během léčby ceritinibem se vyhněte souběžnému užívání silných inhibitorů
CYP3A. Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání silných inhibitorů CYP3A není to omezeno pouze na ritonavir, sachinavir, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol a nefazodonnásobek dávky o síle 150 mg. Po ukončení léčby silným inhibitorem CYP3A se vraťte k dávce
ceritinibu podávané před zahájením podávání silného inhibitoru CYP3A4.

Inhibitory P-gp
Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib je substrát efluxního transportéru P-glykoproteinu
zvýšení koncentrace ceritinibu. Při souběžném podávání s inhibitory P-gp je nutná opatrnost a pečlivé
sledování nežádoucích účinků.

Látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace ceritinibu

Silné induktory CYP3A a P-gp
U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu nalačno
s rifampicinem snížení AUCinf ceritinibu a 44% snížení Cmax ceritinibu, ve srovnání se stavem, kdy byl ceritinib
podáván samostatně. Souběžné podávání ceritinibu se silnými induktory CYP3A/P-gp snížilo
koncentrace ceritinibu v plazmě. Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných induktorů CYP3A,
to zahrnuje, ale není to omezeno pouze na karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampicin a
třezalku tečkovanou opatrnost.


Látky ovlivňující pH v žaludku
Ceritinib vykazuje rozpustnost závislou na pH, při zvýšení pH v podmínkách in vitro je slabě
rozpustný. Látky snižující množství žaludečních kyselin antagonisté H2 receptorů, antacidadostupnost. U zdravých subjektů došlo při souběžném podání jednotlivé dávky 750 mg ceritinibu
nalačno s inhibitory protonové pumpy snížení AUC ceritinibu a 79% snížení Cmax ceritinibu. Studie lékových interakcí byla navržena tak, aby
sledovala dopad inhibitoru protonové pumpy v tom nejhorším možném případě, avšak v klinickém
použití se zdá, že účinek inhibitoru protonové pumpy na expozici ceritinibu je méně výrazný. Nebyla
provedena studie účelově hodnotící účinek látek snižujících množství žaludečních kyselin na
biologickou dostupnost ceritinibu v rovnovážném stavu. Opatrnost se doporučuje při souběžném
podávání inhibitorů protonové pumpy, protože mohou snižovat expozici ceritinibu. Neexistují žádné
údaje zabývající se souběžným podáváním H2 blokátorů nebo antacid. Nicméně riziko klinicky
významného snížení biologické dostupnosti ceritinibu je pravděpodobně nižší při souběžném užívání
H2 blokátorů podávaných 10 hodin před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu a antacid podávaných
hodiny před nebo 2 hodiny po dávce ceritinibu.

Látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být změněny ceritinibem

Substráty CYP3A a CYP2CNa základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib kompetitivně inhibuje metabolismus midazolamu,
substrátu CYP3A a diklofenaku, substrátu CYP2C9. Byla také pozorována na čase závislá inhibice
CYP3A.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je silný inhibitor CYP3A4 a má potenciál
interagovat s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány CYP3A, což může vést ke zvýšení
sérových koncentrací jiného léčivého přípravku. Souběžné podávání jedné dávky midazolamu
pacientů zvýšení AUCinf midazolamu midazolamem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně
metabolizovanými pomocí CYP3A nebo se substráty CYP3A, o kterých je známo, že mají úzký
terapeutický index fentanyl, pimozid, kvetiapin, chinidin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam,
takrolimus, alfentanil a sirolimusinhibici CYP3A4. Pokud je to nevyhnutelné, má být v případě souběžně podávaných léčivých
přípravků, které jsou substráty CYP3A a mají úzký terapeutický index, uvažováno o snížení dávky.

Na základě in vivo údajů bylo zjištěno, že ceritinib je slabý inhibitor CYP2C9. Souběžné podávání
jedné dávky warfarinu nalačnose samotným warfarinem. Je třeba se vyhnout souběžnému podávání ceritinibu se substráty primárně
metabolizovanými pomocí CYP2C9 nebo se substráty CYP2C9, o kterých je známo, že mají úzký
terapeutický index podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty CYP2C9 a mají úzký terapeutický index,
uvažováno o snížení dávky. Pokud je nutné souběžné podávání warfarinu, je třeba zvážit častější
monitoring INR
Substráty CYP2A6 a CYP2ENa základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích inhibuje
také CYP2A6 a CYP2E1. Proto může mít ceritinib potenciál zvyšovat plazmatické koncentrace
souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou převážně metabolizovány těmito enzymy. Při
souběženém užívání substrátů CYP2A6 a CYP2E1 je nutná opatrnost a pečlivé sledování nežádoucích
účinků.

Riziko indukce dalších PXR regulovaných enzymů kromě CYP3A4 nelze zcela vyloučit. Může být
snížena účinnost souběžně podávané perorální antikoncepce.

Látky, které jsou substráty transportérů

Na základě in vitro údajů bylo zjištěno, že ceritinib v klinicky významných koncentracích neinhibuje
transportér apikálního efluxu MRP2, transportéry hepatální absorpce OATP1B1 nebo OATP1B3,
transportéry renální absorpce organických aniontů OAT1 a OAT3 nebo transportéry absorpce
organických kationtů OCT1 nebo OCT2. Proto není pravděpodobný výskyt klinických lékových
interakcí jako výsledku ceritinibem zprostředkované inhibice substrátů pro tyto transportéry. Na
základě in vitro údajů se u ceritinibu v klinicky relevantních koncentracích očekává inhibice
intestinální P-gp a BCRP. Proto může mít ceritinib potenciál ke zvýšení plazmatických koncentrací
souběžně podávaných léčivých přípravků transportovaných těmito proteiny. Při souběžném užívání
BCRP substrátů kolchicin, pravastatin
Farmakodynamické interakce

V klinických studiích bylo v souvislosti s ceritinibem pozorováno prodloužení QT intervalu. Proto má
být ceritinib užíván s opatrností u pacientů, kteří mají nebo se u nich může vyvinout prodloužení QT
intervalu, včetně těch pacientů, kteří užívají antiarytmické léčivé přípravky jako jsou antiarytmika
třídy I nebo další antiarytmika nebo léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT intervalu, jako je
domperidon, droperidol, chlorochin, halofantrin, klarithromycin, haloperidol, methadon, cisaprid a
moxifloxacin. V případě kombinace těchto léčivých přípravků je indikováno monitorování QT
intervalu
Interakce s jídlem a pitím

Ceritinib se má užívat s jídlem. Biologická dostupnost ceritinibu je zvýšená v přítomnosti potravy.

Pacienti, kteří z důvodu zdravotního stavu nemohou užívat ceritinib spolu s jídlem, mohou užívat
ceritinib i na lačný žaludek jako alternativní pokračující léčbu, při které se nemá jíst žádná potrava
nejméně dvě hodiny před a jednu hodinu po podané dávce. Pacienti nemají střídat užívání dávky
nalačno a užívání dávky spolu s jídlem. Dávka musí být správně upravena, tj. u pacientů léčených
dávkou 450 mg nebo 300 mg spolu s jídlem má být dávka zvýšena na dávku 750 mg resp. 450 mg
nalačno Další následné úpravy dávky a doporučení pro zvládání nežádoucích účinků naleznete v tabulce 1 bod 4.2
Pacienti mají být poučeni, aby se vyhýbali požívání grapefruitu a grapefruitové šťávy, protože mohou
inhibovat CYP3A ve střevní stěně a mohou zvýšit biologickou dostupnost ceritinibu.