Zolsketil pegylated liposomal Pro děti, pediatrická populace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje 2 mg doxorubicin-hydrochloridu v
pegylované lipozomální formě.

ZOLSKETIL pegylated liposomal, lipozomální léková forma, je doxorubicin-hydrochlorid,
enkapsulovaný v lipozomech s povrchově vázaným methoxypolyethylenglykolem proces je znám jako pegylace a jeho účelem je bránit detekci lipozomů fagocytárním systémem
monocytů
Pomocné látky se známým účinkem
Obsahuje plně hydrogenovaný sójový lecithin
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní disperzi
Průsvitná červená disperze v injekční lékovce z čirého skla. Při prohlížení za vhodných podmínek
viditelnosti by měla být prakticky bez částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

ZOLSKETIL pegylated liposomal je indikován:
- Jako monoterapie u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých je zvýšené
kardiální riziko.
- K léčbě pokročilého ovariálního karcinomu u žen, u kterých chemoterapie přípravky na bázi
platiny selhala jako léčba první volby.
- V kombinaci s bortezomibem k léčbě progredujícího mnohočetného myelomu u pacientů,
kteří byli dříve už alespoň jednou léčeni a kteří již podstoupili transplantaci kostní dřeně nebo
pro ni nejsou vhodní.
- K léčbě Kaposiho sarkomu CD4 postižením. ZOLSKETIL pegylated liposomal lze užít jako systémovou chemoterapii první
volby, nebo jako chemoterapii druhé volby u pacientů s KS sdruženým s AIDS při progresi
onemocnění navzdory kombinované systémové terapii tvořené minimálně dvěma z
následujících přípravků: vinca alkaloidy, bleomycin a standardní doxorubicin antracyklinové antibiotikum
Přípravek ZOLSKETIL pegylatel liposomal je indikován u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

ZOLSKETIL pegylated liposomal má být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného onkologa,
specializovaného na podávání cytotoxických látek.

ZOLSKETIL pegylated liposomal má ojedinělé farmakokinetické vlastnosti a nesmí se používat
střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Dávkování

Karcinom prsu / Ovariální karcinom:
ZOLSKETIL pegylated liposomal se podává intravenózně v dávce 50 mg/m2 jednou za 4 týdny tak
dlouho, dokud nemoc neprogreduje a dokud pacient léčbu nadále toleruje.

Mnohočetný myelom
ZOLSKETIL pegylated liposomal se podává v dávce 30 mg/m2 4. den 3týdenního léčebného režimu
bortezomibu ve formě 1 hodinu trvající infuze podané bezprostředně po infuzi s bortezomibem.
Léčebný režim bortezomibu sestává z dávek 1,3 mg/m2 podávaných 1., 4., 8. a 11. den každé tři
týdny. Dávka se má opakovat tak dlouho, dokud pacient uspokojivě reaguje a snáší léčbu.
Dávkování obou léčivých přípravků v den 4 léčebného režimu lze posunout až o 48 hodin, jak je
z lékařského hlediska zapotřebí. Mezi jednotlivými dávkami bortezomibu má uplynout alespoň hodin.

KS sdružený s AIDS
ZOLSKETIL pegylated liposomal se podává nitrožilně v dávce 20 mg/m2 každé dva až tři týdny. Je
třeba se vyvarovat intervalů kratších než 10 dnů, neboť při nich nelze vyloučit kumulaci léku a
zvýšenou toxicitu. K dosažení léčebné odpovědi se doporučuje léčit pacienty po dobu dvou až tří
měsíců. Pro udržení léčebné odpovědi je nutné v léčbě pokračovat dle potřeby.

Pro všechny pacienty
Pokud se u pacienta objeví časné symptomy nebo známky reakce na infuzi třeba infuzi okamžitě přerušit a podat vhodnou premedikaci kortikosteroidy
Pokyny pro modifikaci dávky přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal
Ke zvládnutí nežádoucích účinků, jako palmoplantární erytrodysestezie hematologická toxicita, může být dávka redukována nebo její podání odloženo. Pokyny pro úpravu
dávky přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal sekundárně v závislosti na tyto nežádoucí
účinky jsou uvedeny níže v tabulkách. Klasifikace toxicity v těchto tabulkách je založena na
kritériích toxicity podle National Cancer Institute Common Toxicity Criteria
Tabulky pro PPE studiích při léčbě karcinomu prsu nebo ovariálního karcinomu léčebný cyklus3týdenní cykly mohou být modifikovány podobným způsobem.

Tabulka pro hematologickou toxicitu studiích pouze pro léčbu pacientů s karcinomem prsu a ovariálním karcinomem. Úprava dávky u
pacientů s KS sdruženým s AIDS je uvedena za tabulkou 4.

Tabulka 1. Palmoplantární erytrodysestezie
Týden po předešlé dávce pegylovaného lipozomálního
doxorubicinu
Stupeň toxicity dle
nynějšího zhodnocení
Týden 4 Týden 5 Týden Stupeň nebo deskvamace,
neinterferující s
denními aktivitamiPonechat dávku
předchozí stupeň
kožní toxicity 3 nebo
4, v tom případě
čekejtePonechat dávku
Pokud pacient nemá
předchozí stupeň
kožní toxicity 3 nebo
4, v tom případě
čekejteSnížit dávku o %; vrátit se k
4týdennímu
intervalu
Stupeň 2
nebo otok, interferující
ale předem
nevylučující normální
fyzické aktivity; malé
puchýřenebo ulcerace
menší než 2 cm v
průměruČekat další týden Čekat další týden Snížit dávku o %; vrátit se k
4týdennímu
intervalu
Stupeň otok,interferující s
chůzí nebo s
normálními denními
aktivitami; není možné
nositběžný oděvČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta
Stupeň proces způsobený
infekčními
komplikacemi, nebo
upoutání na lůžko nebo
hospitalizaceČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta

Tabulka 2. Stomatitida
7êGHQGR[RUXELFLQX
6WXSHQ\QMãtKR7êGHQ6WXSHerytém nebo slabá
bolestPonechat dávku
předchozí stupeň
stomatitidy 3 nebo 4, v
tom případě čekejte
dalšíPonechat dávku
předchozí stupeň
stomatitidy 3 nebo 4, v
tom případě čekejte
dalšíSnížit dávku o 25 %;
vrátit se k 4týdennímu
intervalu nebo vyřadit
pacienta dle lékařského
Stupeň nebo vředy, ale může
přijímat potravuČekat další týden Čekat další týden Snížit dávku o 25 %;
vrátit se k 4týdennímu
intervalu nebo vyřadit
pacienta dle lékařského
Stupeň nebo vředy, ale pacient
nemůže přijímat
potravuČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta
Stupeň nebo enterální podporuČekat další týden Čekat další týden Vyřadit pacienta

Tabulka 3. Hematologická toxicita karcinomem prsu nebo s ovariálním karcinomem
STUPEŇ ANC TROMBOCYTY MODIFIKACE
Stupeň 1dávky.
Stupeň 2 1 000pokračovat sStupeň 3 500 阀pokračovat sStupeň 4 < 500dávku o 25 % nebo pokračovat
s plnou dávkou s podporou
růstového faktoru.

U pacientů s mnohočetným myelomem léčených pegylovaným lipozomálním doxorubicinem v
kombinaci s bortezomibem, u kterých dochází k PPE nebo stomatitidě, se má dávka pegylovaného
lipozomálního doxorubicinu upravit podle popisu výše v tabulce 1, respektive tabulce 2. Níže
uvedená tabulka 4 obsahuje popis další úpravy dávkování v klinickém hodnocení léčby pacientů s
mnohočetným myelomem, kteří užívají kombinovanou terapii pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem s bortezomibem. Podrobnější informace o dávkování bortezomibu a jeho úpravách
viz SmPC bortezomibu.

Tabulka 4. Úprava dávkování při kombinované terapii pegylovaný lipozomální doxorubicin
+ bortezomib – pacienti s mnohočetným myelomem
Stav pacienta Doxorubicin pegylated liposomal Bortezomib
Horečka ≥ 38 ○C a ANC
< 1 000/mmPokud je to před 4. 搀nepodávejte; pokud je to po 4. dni,
snižteSnižte dalšíV kterýkoli denléku po 1. dni každého
cyklu: Počet trombocytů
< 25 000/mmHemoglobin < 8 g/dl
ANC < 500/mmPokud je to před 4. 搀nepodávejte; pokud je to po 4. dni,
snižte v dalších cyklech dávku o 25 %,
橥hematologické toxicitě.*
Nepodávejte; pokud v cyklu
dávek, snižte v následujících
cyklech dávku o 25 %.
Nehematologická toxicita
ve vztahu k léku stupně nebo 1HSRGiYHMWHQDvšechnyNepodávejte,nesníží na < 2, následně
všechny一瀀Žádnávíce informací o dávkování bortezomibu a úpravě dávek viz SmPC bortezomibu
U pacientů s KS sdruženým s AIDS léčených přípravkem ZOLSKETIL pegylated liposomal může
hematologická toxicita vyžadovat snížení dávky nebo přerušení či oddálení terapie. Dočasně
přerušte léčbu přípravkem ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacientů, pokud je počet ANC < 000/mm3 a/nebo počet trombocytů < 50 000/mm3. G-CSF souběžná léčba na podporu krevního obrazu, když v následujících cyklech počet ANC klesne pod 000/mm3.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika pegylovaného lipozomálního doxorubicinu, stanovená u malého počtu pacientů se
zvýšenými hladinami celkového bilirubinu, se neliší od pacientů s normálním celkovým
bilirubinem; nicméně dokud nebudou získané další zkušenosti, dávkování pegylovaného
lipozomálního doxorubicinu u pacientů s poruchou funkce jater by mělo být redukováno na základě
výsledků klinických studií s karcinomem prsu a s ovariálním karcinomem následovně: na začátku
léčby, pokud je bilirubin mezi 1,2 – 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 25 %. Jestliže je
bilirubin > 3,0 mg/dl, první dávka je redukována o 50 %. Jestliže pacient toleruje první dávku bez
zvýšení sérového bilirubinu nebo jaterních enzymů, dávka pro cyklus 2 může být zvýšena na
hladinu příští dávky, tj. jestliže je první dávka redukována o 25 %, zvýší se v cyklu 2 na plnou
dávku; jestliže je první dávka redukována o 50 %, zvýší se v cyklu 2 na 75 % plné dávky.
Dávkování se může zvýšit na plnou dávku v následujících cyklech, pokud bude tolerována.
Pegylovaný lipozomální doxorubicin může být podáván pacientům s metastázami jater, kterým se
současně zvyšuje bilirubin a jaterní enzymy až do čtyřnásobného horního limitu normálního
rozmezí. Před podáním pegylovaného lipozomálního doxorubicinu je nutné zhodnotit jaterní funkci
za pomoci běžných klinických laboratorních vyšetření, jako jsou ALT/AST, alkalická fosfatáza a
bilirubin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že je doxorubicin metabolizován v játrech a vylučován žlučí, úprava dávkování
by neměla být nutná. Výsledky populační farmakokinetiky kreatininu 30–156 ml/minpacientů s clearancí kreatininu menší než 30 ml/min nejsou farmakokinetické údaje známé.

Pacienti s KS sdruženým s AIDS se splenektomií
Vzhledem k tomu, že s podáváním přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal u pacientů, kteří
měli splenektomii nejsou zkušenosti, léčba s ZOLSKETIL pegylated liposomal se u nich
nedoporučuje.
Pediatričtí pacienti
Zkušenosti s podáváním u dětí a dospívajících jsou omezené. Podávání přípravku ZOLSKETIL
pegylated liposomal dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje.

Starší pacienti
Populační analýzy ukázaly, že věk ve sledovaném rozmezí farmakokinetiku doxorubicinu.

Způsob podání
ZOLSKETIL pegylated liposomal se podává jako intravenózní infuze. Další pokyny pro přípravu a
zvláštní opatření pro používání
Pegylovaný lipozomální doxorubicin se nesmí podávat ve formě bolusové injekce nebo neředěné
disperze. Doporučuje se spojit infuzní linku pro pegylovaný lipozomální doxorubicin postranním
portem intravenózní infuze 5% minimalizovalo se riziko trombózy a extravazace. Infuzi lze aplikovat do periferní žíly.
Nepoužívejte spolu s in-line filtry. Pegylovaný lipozomální doxorubicin nesmí být aplikován
intramuskulární nebo subkutánní cestou
Pro dávky < 90 mg: pegylovaný lipozomální doxorubicin se zředí v 250 ml 5% infuzního roztoku glukosy na infuzi.
Pro dávky ≥ 90 mg: pegylovaný lipozomální doxorubicin se zředí v 500 ml 5% infuzního roztoku glukosy na infuzi.

Karcinom prsu / Ovariální karcinom / Mnohočetný myelom
Pro minimalizaci rizika reakcí na infuzi se počáteční dávka nepodává rychlostí větší než 1 mg/min.
Jestliže nejsou pozorované žádné reakce na infuzi, může být následující infuze pegylovaného
lipozomálního doxorubicinu podávána po dobu 60 minut.

U těch pacientů, kteří měli reakci na infuzi, se má postup infuze modifikovat následujícím
způsobem:
během prvních 15 minut se má pomalu podávat 5 % z celkové dávky. Jestliže je infuze tolerována
bez nežádoucí reakce, rychlost infuze se může v následujících 15 minutách zdvojnásobit. Jestliže je
tato rychlost tolerována, může být infuze dokončena během následující hodiny, přičemž celková
doba trvání infuze je 90 minut.

KS sdružený s AIDS
Dávka pegylovaného lipozomálního doxorubicinu je zředěná ve 250 ml 5% roztoku glukosy a aplikovaná intravenózní infuzí po dobu delší než 30 minut.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, arašídy nebo sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.1.

Pegylovaný lipozomální doxorubicin nesmí být používán k léčbě KS sdruženého s AIDS, který
může být účinně léčen lokálními přípravky nebo systémově podaným alfa-interferonem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k různým farmakokinetickým profilům a dávkovacím schématům se nemá pegylovaný
lipozomální doxorubicin používat střídavě s jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Kardiální toxicita
Doporučuje se, aby všichni pacienti léčení pegylovaným lipozomálním doxorubicinem byli rutinně
vyšetřováni elektrokardiograficky. Přechodné změny EKG křivky, jako je oploštění vlny T, deprese
úseku S-T a benigní arytmie, není třeba mandatorně považovat za indikace k přerušení léčby
pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Nicméně významnějším indikátorem kardiotoxických
účinků je oploštění komplexu QRS. Pokud se tato změna objeví, je třeba zvážit přesnější a citlivější
vyšetření možného antracyklinového poškození myokardu, tj. endomyokardiální biopsii.

Specifičtějšími metodami k monitorování a hodnocení srdečních funkcí, než v porovnání s EKG
záznamem je hodnocení ejekční frakce levé komory pomocí echokardiografie, anebo lépe pomocí
Multigatové Angiografie pegylovaným lipozomálním doxorubicinem a pravidelně opakována v průběhu léčby. Hodnocení
funkce levé komory je třeba považovat za mandatorní před každou další aplikací pegylovaného
lipozomálního doxorubicinu, pokud by byla překročena kumulativní dávka antracyklinu 450 mg/m2.

Výše uvedené vyšetřovací a hodnotící postupy, užívané k monitorování srdeční výkonnosti v
průběhu antracyklinové terapie, jsou prováděny v následujícím pořadí: EKG záznam, hodnocení
ejekční frakce levé komory, endomyokardiální biopsie. Pokud výsledky vyšetření nasvědčují
možnému poškození srdce v důsledku léčby pegylovaným lipozomálním doxorubicinem, je třeba
pečlivě zvážit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko irreverzibilního srdečního
poškození.

Pacientům se srdečním onemocněním vyžadujícím terapii se podává pegylovaný lipozomální
doxorubicin pouze tehdy, když očekávaný prospěch převáží rizika pro pacienta.

S opatrností je třeba podávat pegylovaný lipozomální doxorubicin u pacientů se srdeční dysfunkcí.

Kdykoli je podezření na kardiomyopatii, tzn. kdykoli ejekční frakce levé komory relativně poklesne
pod hodnoty před léčbou a/nebo je ejekční frakce levé komory nižší než prognosticky relevantní
hodnota zhodnotit, zda očekávaný prospěch z pokračující terapie vyváží riziko potenciálního irreverzibilního
srdečního poškození.

Náhle může dojít k městnavému srdečnímu selhání způsobeného kardiomyopatií, aniž se předem
objevily změny na EKG - a to dokonce i za několik týdnů po ukončení léčby.

S opatrností musí být sledováni pacienti, kteří byli léčeni jinými antracykliny. Do celkové dávky
doxorubicin-hydrochloridu je třeba vzít v úvahu rovněž jakoukoli dřívější probíhajícífluoruracil.
Kardiální toxicita se může také vyskytnout při kumulativních dávkách antracyklinů nižších než mg/m2 u pacientů s předchozím mediastinálním ozařováním nebo u těch, kteří jsou současně léčeni
cyklofosfamidy.

Bezpečný profil dávkovacího schématu u kardiaků, doporučený pro karcinom prsu a ovariální
karcinom
Myelosuprese
Mnoho pacientů léčených pegylovaným lipozomálním doxorubicinem má bazální myelosupresi
v důsledku takových faktorů, jako jejich předcházející HIV onemocnění nebo léčba četnými
současně podávanými přípravky nebo větším počtem přípravků podávaných během předchozí
léčby, nebo tumory postihující kostní dřeň. V pivotních klinických studiích u pacientek s ovariálním
karcinomem léčených dávkou 50 mg/m2, byla myelosuprese většinou slabá až středně silná,
reverzibilní a nebyla spojená s epizodami neutropenické infekce nebo sepse. Navíc v kontrolované
klinické studii s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem ve srovnání s topotekanem, výskyt
sepsí vztahujících se k léčbě byl podstatně menší u pacientek s ovariálním karcinomem, léčených
pegylovaným lipozomálním doxorubicinem ve srovnání se skupinou, léčenou topotekanem.
Obdobně nízká incidence myelosuprese byla viděna v klinické studii, kde byly pacientky s
metastazujícím karcinomem prsu léčeny pegylovaným lipozomálním doxorubicinem v první volbě.
V protikladu se zkušenostmi u pacientek s karcinomem prsu nebo s ovariálním karcinomem je
výskyt myelosuprese u pacientů s KS sdruženým s AIDS nežádoucím účinkem limitujícím velikost
dávky pegylovaným lipozomálním doxorubicinem často pravidelně vyšetřovat krevní obraz, a to
minimálně před podáním každé další dávky pegylovaného lipozomálního doxorubicinu.

Perzistující závažná myelosuprese může vyústit až v superinfekci nebo hemoragii.

V kontrolovaných klinických studiích u pacientů s KS sdruženým s AIDS byl při léčbě
pegylovaným lipozomálím doxorubicinem ve srovnání s dávkovacím režimem bleomycin/vinkristin
zjištěn vyšší výskyt oportunních infekcí. Pacienti i lékaři si musí být této vyšší incidence vědomi a v
případě potřeby přijmout odpovídající opatření.

Sekundární hematologické malignity
Jako u jiných DNA-porušujících cytostatických látek byly u pacientů, kteří dostávali kombinovanou
léčbu pegylovaným lipozomálním doxorubicinem hlášeny sekundární akutní myeloidní leukemie a
myelodysplasie. Proto každý pacient léčený doxorubicinem musí být sledován hematologicky.

Sekundární orální neoplasmata
Velmi vzácné případy sekundárního karcinomu dutiny ústní byly hlášeny u pacientů používajících
dlouhodobě vystaveni kumulativní dávce vyšší než 720 mg/m2. Případy sekundárního karcinomu dutiny ústní
byly diagnostikovány jednak během léčby pegylovaným lipozomálním doxorubicinem, jednak až
do 6let po poslední dávce. Pacienti mají být monitorováni v pravidelných intervalech s ohledem na
přítomnost ulcerace v dutině ústní nebo ústního diskomfortu, který může být známkou sekundárního
karcinomu dutiny ústní.

Reakce spojené s infuzí
Během několika minut po zahájení infuze pegylovaného lipozomálního doxorubicinu se mohou
objevit závažné a někdy až život ohrožující infuzní reakce, které lze charakterizovat jako podobné
alergickým nebo anafylaktickým reakcím, se symptomy včetně astmatu, zrudnutí, kopřivkové
vyrážky, bolesti na hrudi, zvýšené teploty, hypertenze, tachykardie, svědění, pocení, zkráceného
dechu, otoku obličeje, zimnice, bolesti v zádech, napětí na hrudi nebo v krku a/nebo hypotenze bod 4.8přerušení infuze obyčejně upraví tyto symptomy bez další léčby. Nicméně je nutné mít k dispozici k
okamžitému použití látky, které tyto symptomy léčí adrenalin a antikonvulzivav léčbě po odeznění všech symptomů, bez jejich opakovaného výskytu. Infuzní reakce se po prvním
léčebném cyklu objevují znovu jen vzácně. Pro minimalizaci rizika infuzní reakce nemá být
počáteční dávka podávána rychlostí vyšší než 1 mg/min
Syndrom palmoplantární erytrodysestezie PPE se vyznačuje bolestivými, makulárními, zarudlými kožními erupcemi. U pacientů se tato
příhoda obvykle pozoruje po dvou nebo třech cyklech léčby. Zlepšení obvykle nastává za 1 až týdny, a v některých případech může dojít k úplnému vymizení až za 4 týdny nebo později. K
profylaxi a léčbě PPE se používá pyridoxin v dávce 50 až 150 mg za den a kortikosteroidy, tyto
terapie však nebyly ve studiích fáze III hodnoceny. Další strategie prevence a léčby PPE zahrnují
udržování rukou a nohou v chladu tím, že se vystaví studené vodě vyhýbání se nadměrně horké vodě a jejich neomezování Zdá se, že PPE primárně souvisí s dávkovacím schématem a může se omezit prodloužením
dávkovacího intervalu o 1 až 2 týdny pacientů závažná a ochromující a může vyžadovat vysazení léčby
Intersticiální plicní onemocnění 10
Intersticiální plicní onemocnění pozorovalo u pacientů, kterým se podával pegylovaný lipozomální doxorubicin, zahrnovalo fatální
případy a horečka, musí se podávání přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal přerušit a pacienta
neprodleně vyšetřit. Pokud se ILD potvrdí, musí se léčba přípravkem ZOLSKETIL pegylated
liposomal ukončit a pacienta náležitě léčit.

Extravazace
Ačkoli lokální nekróza po extravazaci byla hlášena velmi vzácně, pegylovaný lipozomální
doxorubicin je považován za dráždivý. Studie na zvířatech naznačují, že podávání doxorubicin-
hydrochloridu v lipozomální formě snižuje potenciál pro poškození při extravazaci. Pokud se nějaké
známky nebo příznaky extravazace objeví začněte podávat do jiné žíly. Ke zmírnění lokální reakce může pomoci aplikace ledu nad místem
extravazace po dobu přibližně 30 minut. Pegylovaný lipozomální doxorubicin se nesmí podávat
intramuskulárně ani subkutánně.

Pacienti s diabetem
Pegylovaný lipozomální doxorubicin obsahuje sacharosu a dávka se podává v 5% roztoku glukosy pro infuzi.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

Běžné nežádoucí účinky, které vyžadovaly úpravu dávkování nebo přerušení léčby, viz bod 4.8.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Až dosud nebyly prováděny žádné formální studie lékových interakcí s pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem, ačkoliv klinické studie fáze II s doxorubicinem v kombinaci s běžnými látkami pro
chemoterapii byly provedeny u pacientek s gynekologickými malignitami. Opatrnosti je třeba při
užití léčivých přípravků, u nichž jsou známy interakce se standardním doxorubicin-hydrochloridem.
Pegylovaný lipozomální doxorubicin může, stejně jako ostatní přípravky na bázi doxorubicin-
hydrochloridu, potencovat toxické účinky ostatních protinádorových přípravků. Během klinických
studií u pacientů se solidním nádorem současně léčeni konkomitantním cyklofosfamidem nebo taxany, nebyly pozorovány žádné nové,
dodatečné toxicity. U pacientů s AIDS byly u standardního doxorubicin-hydrochloridu hlášeny
exacerbace cyklofosfamidem vyvolané hemoragické cystitidy a zvýšení hepatotoxicity merkaptopurinu. Je nutná opatrnost při současném podávání jakýchkoliv jiných cytotoxických
přípravků, zejména přípravků myelotoxických.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Kvůli genotoxickému potenciálu doxorubicin-hydrochloridu věku používat účinnou antikoncepci po dobu léčby pegylovaným lipozomálním doxorubicinem a měsíců po jejím ukončení.
Mužům se doporučuje používat účinnou antikoncepci a nepočít dítě v průběhu léčby pegylovaným
lipozomálním doxorubicinem a 6 měsíců po jejím ukončení.

Těhotenství
Existuje podezření, že doxorubicin-hydrochlorid podávaný v průběhu těhotenství způsobuje
závažné vrozené vady.
Proto pegylovaný lipozomální doxorubicin nemá být během těhotenství podáván, pokud to není
nezbytně nutné.
11

Kojení
Není známo, zda je pegylovaný lipozomální doxorubicin vylučován do mateřského mléka. Protože
mnohá léčiva, včetně antracyklinů, jsou vylučována do mateřského mléka a vzhledem k potenciální
možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojených dětí, musí proto matky přerušit kojení před
zahájením léčby pegylovaným lipozomálním doxorubicinem. Odborníci doporučují, aby HIV
infikované ženy za žádných okolností nekojily své děti, a tak zabránily přenosu viru HIV.

Fertilita
Účinek doxorubicin-hydrochloridu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pegylovaný lipozomální doxorubicin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit
motorová vozidla a obsluhovat stroje. Nicméně v některých dosud provedených klinických studiích
se při podávání pegylovaného lipozomálního doxorubicinu ojediněle somnolence. Pacienti, u nichž se tyto projevy vyskytnou, se musí vyvarovat řízení motorových
vozidel a obsluhy strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky
Závažnými nežádoucími účinky neutropenie, PPE, leukopenie, lymfopenie, anemie, trombocytopenie, stomatitida, únava, průjem,
zvracení, nauzea, pyrexie, dyspnoe a pneumonie. S menší frekvencí hlášené závažné nežádoucí
účinky zahrnovaly pneumonii vyvolanou Pneumocystis jirovecii, bolest břicha, cytomegalovirové
infekce včetně cytomegalovirové chorioretinitidy, astenii, srdeční blokádu, srdeční selhání,
městnavé srdeční selhání, plicní embolii, tromboflebitidu, žilní trombózu, anafylaktickou reakci,
anafylaktoidní reakci, toxickou epidermální nekrolýzu a Stevensův-Johnsonův syndrom.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených pegylovaným
lipozomálním doxorubicinem u 4 231 pacientů při léčbě karcinomu prsu, karcinomu ovarií,
mnohočetného myelomu a KS sdruženého s AIDS. Rovněž jsou zahrnuty nežádoucí účinky hlášené
po uvedení přípravku na trh, které jsou označeny „b“. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
skupině frekvencí jsou tam, kde je to relevantní, nežádoucí účinky uvedeny podle klesající
závažnosti.

12

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u pacientů léčených pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem

Třída
orgánových
systémů
Frekvence všech stupňů
závažnosti
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Sepse
Pneumonie
Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii
Cytomegalovirové infekce včetně
cytomegalovirové chorioretinitidy
Infekce vyvolaná Mycobacterium avium
complex
Kandidóza
Herpes zoster
Infekce močových cest
Infekce
Infekce horních dýchacích cest
Orální kandidóza
Folikulitida
Faryngitida
Nasofaryngitida
Méně časté Herpes simplex
Mykotické infekce
Vzácné Oportunní infekce Histoplasma, Isospora, Legionella,
Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus,
Toxoplasma, TuberculosisNovotvary
扥湩blíže neurčené
polypy乥Myelodysplastický伀Poruchy krve a
lymfatického
systému
一䰀祭Časté䘀Méně吀Vzácné13
Poruchy
業systému
MéněVzácnéPoruchy
výživy
Velmi častéČastéMéněPsychiatrické
Časté�穫Poruchy
nervového
systému
ČastéPeriferní一Parestezie
Bolest hlavy
䰀Závrať
MéněKřeče
PoruchyMéněZvýšenéVzácnéSrdečníMéněSrdeční zástava
SrdečníMěstnavéVzácné䈀PoruchyAtrioventrikulární䌀CévníMéně一měkkých䘀汥14
Ortostatická hypotenze
VzácnéŽilníRespirační,ČastéNámahová䔀灩Kašel
MéněVzácné一Gastrointesti一慵Zvracení
Průjem
ČastéVředy䔀䈀䈀䈀MéněGingivitida
VzácnéVředyPoruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi častéVyrážkaČastéPuchýř
Erytém
Svědění
MéněExfoliativníAkné
VředyKopřivka
15
ZměnyPetechie
Porucha pigmentace
PoruchaVzácné䔀䈀畬滭䰀乥Poruchy svalové歯a pojivové tkáně
Velmi časté扯ČastéMyalgie
䈀MéněPoruchymočovýchČastéPoruchy
reprodukčního
systému
MéněVzácnéErytémCelkové poruchyreakce v místě
aplikace
Velmi častéÚnava
Časté䈀䈀OnemocněníZánětMalátnost
佴PeriferníMéněReakce vOtok obličeje
VzácnéVyšetřeníMéněVzácnéalaninaminotransferázy a zvýšení
aspartátaminotransferázyZvýšeníPoranění,歯Méněb Poregistrační nežádoucí účinek

Popis vybraných nežádoucích účinků

16
Palmoplantární erytrodysestezie
Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích u karcinomu prsu/ovarií byla
palmoplantární erytrodysestezie studiích u karcinomu ovarií a 51,1 % v klinických studiích u karcinomu prsu. Tyto účinky byly
většinou mírné, přičemž závažné Hlášená incidence život ohrožujících léčby jen zřídka léčených kombinační terapií pomocí pegylovaného lipozomálního dexorubicinu s bortezomibem.
PPE stupně 3 byla hlášena u 5 % pacientů. PPE stupně 4 hlášena nebyla. U populace s KS
sdruženým s AIDS byla míra výskytu PPE podstatně nižší 3, žádná PPE stupně 4
Oportunní infekce
V klinických studiích pegylovaného lipozomálního dexorubicinu se běžně vyskytovaly respirační
nežádoucí účinky, které mohou souviset s oportunními infekcemi Oportunní infekce jsou pozorovány u pacientů s KS po podání pegylovaného lipozomálního
dexorubicinu a často se pozorují u pacientů s imunodeficiencí vyvolanou virem HIV. Nejčastěji
pozorovanou OI v klinických studiích byla kandidóza, cytomegalovirová infekce, infekce herpes
simplex, pneumonie vyvolaná Pneumocystis jirovecii a mycobacterium avium complex.

Kardiotoxicita
Terapie doxorubicinem v kumulativních dávkách > 450 mg/m2 nebo v nižších dávkách u pacientů s
rizikovými faktory srdečního onemocnění je spojena se zvýšenou incidencí městnavého srdečního
selhání. Endomyokardiální biopsie provedené u devíti z deseti pacientů s KS sdruženým s AIDS
léčených kumulativními dávkami pegylovaného lipozomálního doxorubicinu vyššími než mg/m2 neprokázaly přítomnost kardiomyopatie navozené antracyklinem. Doporučená dávka
pegylovaného lipozomálního doxorubicinu pro pacienty s KS sdruženým s AIDS činí 20 mg/mpodávaných každé dva až tři týdny. Kumulativní dávka, při níž je u těchto pacientů s KS sdruženým
s AIDS třeba myslet na nebezpečí kardiotoxických účinků 20 cyklů terapie pegylovaným lipozomálním doxorubicinem během 40–60 týdnů.

Navíc byla u osmi pacientů se solidními tumory léčenými antracyklinem v kumulativních dávkách
509 mg/m2 – 1 680 mg/m2 provedena endomyokardiální biopsie. Rozmezí Billinghamova
kardiotoxického skóre bylo 0 – 1,5 stupňů. Toto stupňové skóre odpovídá nulovým až mírným
kardiotoxickým účinkům.

V pivotní studii fáze III versus doxorubicin splnilo protokolem definovaná kritéria kardiotoxicity
během léčby a/nebo následného sledování 58/509 léčeno pegylovaným lipozomálním doxorubicinem v dávce 50 mg/m2/každé 4 týdny versus léčených doxorubicinem v dávce 60 mg/m2/každé 3 týdnypoklesem o 20 a více bodů oproti výchozí úrovni, pokud klidová ejekční frakce levé komory zůstala
v normálním rozmezí, nebo zvýšením o 10 a více bodů, pokud se výchozí normální hodnota ejekční
frakce levé komory změnila na abnormální na základě kritéria hodnoty ejekční frakce, nedošlo k rozvoji příznaků a známek chronického
srdečního selhání. Naopak u pacientek léčených doxorubicinem, se současnou kardiotoxicitou podle
kritéria ejekční frakce levé komory se rozvinuly známky a příznaky chronického srdečního selhání v
10 ze 48 případů.

U pacientů se solidními nádory, včetně podskupiny pacientek s karcinomem prsu a ovaria, léčených
dávkou 50 mg/m2/cyklus s celoživotní kumulativní dávkou antracyklinu do 1 532 mg/m2, byla
incidence klinicky významné kardiální dysfunkce nízká. Ze 418 nemocných léčených pegylovaným
lipozomálním doxorubicinem v dávce 50 mg/m2/cyklus, u nichž byla stanovena základní hodnota
ejekční frakce levé komory skenováním, 88 nemocných mělo kumulativní antracyklinovou dávku > 400 mg/m2, což je stupeň
expozice spojený se zvýšeným rizikem kardiovaskulární toxicity při léčbě standardní lékovou
formou doxoribicinu. Jen 13 z těchto 88 pacientů 17
změnu v hodnotě LVEF, definovanou jako hodnota LVEF menší než 45 % nebo jako pokles
nejméně o 20 bodů od základní hodnoty. Kromě toho 1 pacientka
Recall fenomén po ozařování
Obnovení kožních reakcí vzhledem k předchozí radioterapii se při podávání pegylovaného
lipozomálního doxorubicinu vyskytlo méně často.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování doxorubicin-hydrochloridem zhoršuje toxické účinky mukositidy, leukopenie
a trombocytopenie. Léčba akutního předávkování u pacientů se závažnou myelosupresí spočívá
v hospitalizaci, podávání antibiotik, transfuzích trombocytů a granulocytů a symptomatické terapii
mukositidy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika Mechanismus účinku
Léčivou látkou je doxorubicin-hydrochlorid, cytotoxické antracyklinové antibiotikum získávané ze
Streptomyces peucetius var. není znám. Obecně se však předpokládá, že za většinu jeho cytotoxických účinků je zodpovědná
inhibice syntézy DNA a RNA a proteosyntézy. Jde s největší pravděpodobností o důsledek
interkalace antracyklinu do prostor mezi přilehlými páry bází dvoušroubovice DNA, což brání
jejímu rozvinutí, nutnému pro replikaci.

Klinická účinnost a bezpečnost
U 509 nemocných byla provedena a dokončena randomizovaná studie fáze III, v níž byl srovnáván
pegylovaný lipozomální doxorubicin versus doxorubicin v léčbě metastazujícího karcinomu prsu.
Bylo dosaženo protokolem studie vyžadovaného cíle demonstrovat minimálně stejně dobrou
účinnost pegylovaného lipozomálního doxorubicinu a doxorubicinu – hodnota poměru rizika
přežívání bez progrese dosáhla 1,00 Hodnoty terapeutického poměru rizika pro přežívání bez progrese byly po standardizaci vzhledem k
prognostickým proměnným konzistentní s hodnotami získanými v celé populaci, u níž byla zahájena
léčba
Primární analýza kardiotoxických účinků prokázala, že riziko rozvoje kardiálních příhod jako
funkce kumulativní dávky antracyklinu byla při podávání pegylovaného lipozomálního doxorubicinu
významně nižší než u doxorubicinu pozorovány při podávání pegylovaného lipozomálního doxorubicinu s kumulací dávek vyšších než
450 mg/m2.

Srovnávací studie fáze III pegylovaného lipozomálního doxorubicinu versus topotekan, u pacientek
s epiteliálním ovariálním karcinomem po následném neúspěchu léčby první volby chemoterapií na
bázi platiny, byla dokončena u 474 pacientek. U pacientek léčených pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem byl zjištěn přínos pro celkovou dobu přežívání 18
pacientkami léčenými topotekanem, jak ukazuje poměr rizika interval spolehlivosti: 1,000; 1,47834,7 % a 20,2 % pro pegylovaný lipozomální doxorubicin ve srovnání s 54,0 %, 23,6 % a 13,2 %
pro topotekan.

U podskupiny pacientek odpovídajících na léčbu platinou byl rozdíl větší: HR 1,432 spolehlivosti: 1,066; 1,92328,4 % pro pegylovaný lipozomální doxorubicin, ve srovnání s 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pro
topotekan.

Léčení byla podobná u pacientek s onemocněním refrakterním na léčbu platinou: HR 1,069 interval spolehlivosti: 0,823; 1,387topotekan.

Bylo provedeno randomizované otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, porovnávající bezpečnost a účinnost kombinované terapie pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem s bortezomibem a monoterapii bortezomibem u 646 pacientů s mnohočetným
myelomem, kteří byli již alespoň jednou léčeni, a u kterých nedošlo k progresi při léčbě založené na
antracyklinu. U pacientů léčených kombinovanou terapií pegylovaného lipozomálního doxorubicinu
s bortezomibem došlo oproti pacientům léčeným monoterapií bortezomibem k významnému
zlepšení primárního cílového parametru – době do progrese vyplývá ze snížení rizika p < 0,0001, založeno na 407 případech TTP. Střední TTP činila u pacientů s monoterapií
bortezomibem 6,9 měsíce, oproti 8,9 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií pegylovaným
lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Protokolem určená předběžná analýza 249 případech TTP vedla k předčasnému ukončení hodnocení účinnosti. Tato předběžná analýza
prokázala snížení rizika TTP o 45 % do progrese činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,5 měsíce, oproti 9,3 měsíce u pacientů
s kombinovanou terapií pegylovaným lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Tyto
výsledky, ač neúplné, byly podrobeny závěrečné analýze, určené protokolem. Závěrečná analýza
celkové doby přežití provedená při mediánu doby sledování 8,6 let neprokázala významný rozdíl v
celkové době přežití mezi oběma léčebnými rameny. Medián celkové doby přežití byl 30,8 měsíce
pegylovaným lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pegylovaný lipozomální doxorubicin je dlouho cirkulující pegylovaná lipozomální léková forma
doxorubicin-hydrochloridu. Pegylované lipozomy obsahují povrchově vázané segmenty
hydrofilního polymeru methoxypolyethylenglykolu vyčnívají nad povrch lipozomu a vytvářejí jakýsi ochranný kryt, snižující interakce mezi lipidovou
dvojvrstevnou membránou a komponentami plazmy. To umožňuje, že lipozomy pegylovaného
lipozomálního doxorubicinu cirkulují v krevním oběhu po delší dobu. Pegylované lipozomy jsou
dostatečně malé narušenými stěnami cév zásobujících nádor.
Evidence penetrace pegylovaných lipozomů cévními stěnami a jejich průnik a kumulace v tumorech
byly pozorovány u myší s karcinomem tlustého střeva typu C-26 a u transgenních myší s lézemi
typu jako KS. Pegylované lipozomy mají rovněž lipidovou matrix s nízkou permeabilitou a vnitřní
vodný nárazníkový systém, jenž umožňuje uchování doxorubicin-hydrochloridu ve vazbě na
lipozomy během jejich setrvání v oběhu.

Plazmatické farmakokinetické parametry pegylovaného lipozomálního doxorubicinu se u člověka
významně liší od parametrů uváděných v literatuře pro standardní přípravky s obsahem
doxorubicin-hydrochloridu. Při nižších dávkách 19
pegylovaného lipozomálního doxorubicinu lineární. Přes dávkové rozmezí 10 mg/m2 – 60 mg/mmá pegylovaný lipozomální doxorubicin nelineární farmakokinetiku. Standardní doxorubicin-
hydrochlorid se vyznačuje rozsáhlou tkáňovou distribucí velkou rychlostí eliminační clearance doxorubicin pegylovaného lipozomálního doxorubicinu se ukazuje, že pegylovaný lipozomální
doxorubicin je omezen převážně na objem vaskulární tekutiny a že clearance doxorubicinu z krve
závisí především na jeho lipozomovém nosiči. Doxorubicin se stává dostupným teprve po
extravazaci lipozomů a jejich vstupu do tkáňového kompartmentu.

Při stejně vysokých dávkách pegylovaného lipozomálního doxorubicinu jsou plazmatické
koncentrace a hodnoty AUC, reprezentující převážně pegylovaný, lipozomální doxorubicin-
hydrochlorid podání standartních přípravků obsahujících doxorubicin-hydrochlorid.

Pegylovaný lipozomální doxorubicin nemá být střídavě používán s jinými lékovými formami
doxorubicin-hydrochloridu.

Populační farmakokinetika
Farmakokinetika pegylovaného lipozomálního doxorubicinu byla hodnocena u 120 pacientů v různých klinických studiích, využívajících metody populační farmakokinetiky. Farmakokinetika
pegylovaného lipozomálního doxorubicinu v rozmezí dávek 10 mg/m2 až 60 mg/m2 byla nejlépe
popsána dvoukompartmentovým nelineárním modelem nultého řádu a eliminací podle Michaelis-
Mentenové. Průměr vnitřní clearance pegylovaného lipozomálního doxorubicinu byl 0,030 l/hod/mrozmezí 0,96 – 3,85 l/m2231 hod., s průměrem 73,9 hod.

Pacienti s karcinomem prsu
Farmakokinetika pegylovaného lipozomálního doxorubicinu, stanovená u 18 pacientek s
karcinomem prsu byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými
nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,016 l/hod/m2 centrálního distribučního objemu byl 1,46 l/m2 poločasu byl 71,5 hod.
Pacienti s ovariálním karcinomem
Farmakokinetika pegylovaného lipozomálního doxorubicinu, stanovená u 11 pacientek s ovariálním
karcinomem byla podobná farmakokinetice, zjištěné u větší populace 120 pacientů s různými
nádory. Průměr vnitřní clearance byl 0,021 l/hod/m2 centrálního distribučního objemu byl 1,95 l/m2 poločasu byl 75,0 hod.
Pacienti s KS sdruženým s AIDS
Plazmatická farmakokinetika pegylovaného lipozomálního doxorubicinu byla hodnocena u pacientů s KS, jimž byla podána jedna dávka 20 mg/m2 ve 30minutové infuzi. Farmakokinetické
parametry pegylovaného lipozomálního doxorubicinu pegylovaný, lipozomální doxorubicin-hydrochlorid a nízké hladiny neenkapsulovaného
doxorubicin-hydrochloridu10.

20

Tabulka 10. Farmakokinetické parametry pacientů s KS sdruženým s AIDS léčených
pegylovaným lipozomálním doxorubicinem
Průměr + standardní chyba
Parametr 20 mg/m2 Maximální plazmatická koncentrace*
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích s opakovaným podáváním pegylovaného lipozomálního doxorubicinu u zvířat je profil
toxicity přípravku velmi podobný hlášenému profilu u pacientů dlouhodobě léčených infuzemi
standardního doxorubicin-hydrochloridu. Enkapsulace doxorubicin-hydrochloridu do pegylovaných
lipozomů v pegylovaném lipozomálním doxorubicinu měla za následek následující účinky různé
závažnosti.

Kardiotoxické účinky
Studie u králíků prokázaly u pegylovaného lipozomálního doxorubicinu nižší kardiotoxicitu v
porovnání s konvenčními přípravky obsahující doxorubicin-hydrochlorid.

Dermatotoxické účinky
Ve studiích prováděných po opakovaném podání pegylovaného lipozomálního doxorubicinu
potkanům a psům byly pozorovány při dávkách klinicky relevantních závažné kožní záněty a
ulcerace. Ve studii provedené na psech byl výskyt těchto lézí omezen snížením dávky nebo
prodloužením dávkovacího intervalu mezi dvěma dávkami. Obdobné kožní léze, které jsou
popisované jako palmoplantární erytrodysestezie, byly pozorovány rovněž u lidí po dlouhodobé
intravenózní infuzi
Anafylaktická reakce
V průběhu opakovaných dávek u toxikologických studií u psů byla po podání pegylovaných
lipozomů zvýšenou salivací, emezí a střídavými obdobími hyperaktivity a hypoaktivity až letargie. Obdobná, i
když méně závažná odpověď byla též zaznamenána u psů léčených pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem a standardním doxorubicinem.

Rozsah hypotenzní reakce se zmenšil předléčením antihistaminiky. Reakce nicméně neohrozila
život psů a psi se po přerušení léčby opět rychle zotavili.

Lokálně toxické účinky
Ze studií subkutánní tolerance vyplývá, že pegylovaný lipozomální doxorubicin na rozdíl od
standardního doxorubicin-hydrochloridu způsobuje slabší lokální podráždění nebo poškození tkáně
po možné extravazaci.

Mutagenní a kancerogenní účinky
Třebaže s pegylovaným lipozomálním doxorubicinem dosud žádné studie neproběhly, o
doxorubicin-hydrochloridu, farmakologicky účinné látce pegylovaného lipozomálního
doxorubicinu, je známo, že je mutagenní a kancerogenní. Pegylované placebové lipozomy nejsou
ani mutagenní ani genotoxické.

Reprodukční toxicita
21
Pegylovaný lipozomální doxorubicin v jednotlivé dávce 36 mg/kg vede u myší k mírné až středně
závažné atrofii ovarií a testes. U potkanů byl po opakovaných dávkách ≥ 0,25 mg/kg/den pozorován
pokles hmotnosti testes a hypospermie, a u psů byla po opakovaných dávkách 1 mg/kg/den
pozorována difuzní degenerace chámovodů a významný pokles spermatogeneze
Nefrotoxicita
Ve studii bylo prokázáno, že jednorázová intravenózní dávka pegylovaného lipozomálního
doxorubicinu, přesahující dvojnásobek dávky klinické, způsobuje renální toxicitu u opic. Renální
toxicita byla pozorována i po nižších jednorázových dávkách doxorubicinu HCl u potkanů a
králíků. Protože hodnocení databáze bezpečnosti pegylovaného lipozomálního doxorubicinu po
uvedení na trh nenaznačuje u pacientů signifikantní riziko nefrotoxicity pegylovaného
lipozomálního doxorubicinu, tato zjištění u opic nemusí být při hodnocení rizika pro pacienta
relevantní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sodná sůl MPEG-DSPE
hydrogenovaný sójový lecithin cholesterol
síran amonný sacharosa histidin
kyselina chlorovodíková hydroxid sodný voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
18 měsíců.

Po zředění:
- Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření 24 hod. při 2 °C – 8 °C.
- Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a doba by neměla být delší než 24 hod. při 2 °C – 8 °C.
- Lahvičky s částečně použitým roztokem musí být zlikvidovány.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička ze skla třídy I s šedou bromobutylovou silikonizovanou zátkou a aluminiovým uzávěrem
obsahující aplikovatelný objem 10 ml
22
ZOLSKETIL je dodáván jako balení po jedné lahvičce nebo jako balení po deseti lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nepoužívejte lék, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných částic.

Při manipulaci s pegylovanou lipozomální disperzí ZOLSKETIL je třeba postupovat opatrně. Je
nutné používat rukavice. Pokud přijde ZOLSKETIL pegylated liposomal do kontaktu s kůží nebo
sliznicí, je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem
ZOLSKETIL pegylated liposomal je nutno zacházet stejně jako s jinými protinádorovými léky a
likvidovat jej stejným způsobem, podle místních předpisů.

Určete dávku přípravku ZOLSKETIL v pegylated liposomal, kterou je třeba podat doporučené dávky a velikosti povrchu těla pacientaZOLSKETIL pegylated liposomaldo sterilní stříkačky. Při práci s přípravkem ZOLSKETIL
pegylated liposomal je nutno přísně dodržovat aseptické postupy, neboť lék neobsahuje žádnou
konzervační ani bakteriostatickou látku. Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku
ZOLSKETIL pegylated liposomal rozředit v 5% < 90 mg se přípravek ZOLSKETIL zředí ve 250 ml a pro dávky ≥ 90 mg se zředí v 500 ml. Dávka
může být podána infuzí po dobu 60 minut nebo 90 minut, jak je podrobně popsáno v bodě 4.2.

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku, než je 5% přítomnost jakékoli jiné bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit precipitaci
roztoku přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal byla propojena
postranním portem s intravenózní infuzí 5% periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtr.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039, Barcelona,
Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. května

10. DATUM REVIZE TEXTU
23

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky

24

PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
25
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Lutomierska 50, Pabianice 95-200,
Polsko

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,Utrecht,3526 KV,
Nizozemsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍL ÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské lékové agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměrů přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
Pokud se shodují data předložení aktualizované zprávy o bezpečnosti RMP, je možné je předložit současně.
26

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
27

A. OZNAČENÍ NA OBALU
28

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
doxorubicin-hydrochlorid

Jeden ml přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje 2 mg doxorubicin-hydrochloridu.

Pomocné látky: hydrogenovaný sójový lecithin, sodná sůl MPEG-DSPE, cholesterol,
síran amonný, histidin, sacharosa, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný

lahvička
10 lahviček
20 mg/10 ml

Intravenózní podání po zředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Při používání nezaměňujte s jinou lékovou formou doxorubicin-hydrochloridu.

EXP

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA 20 mg/10 ml
1.2.3.4.5.6.0,027.8.29

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.

Cytotoxický
Lahvičky s částečně použitým obsahem zlikvidujte.

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

EU/1/22/1629/001 EU/1/22/1629/002

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
30

PC
SN
NN
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
31

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
doxorubicin-hydrochlorid

Jeden ml přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje 2 mg pegylovaného doxorubicin-
hydrochloridu.

Pomocné látky: hydrogenovaný sójový lecithin, sodná sůl MPEG-DSPE, cholesterol, síran amonný,
histidin, sacharosa, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný

lahvička
10 lahviček
50 mg/25 ml

Intravenózní podání po zředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Při používání nezaměňujte s jinou lékovou formou doxorubicin-hydrochloridu.

EXP

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA 50 mg/25 ml
1.2.3.4.5.6.0,027.8.32

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.

Cytotoxický
Lahvičky s částečně použitým obsahem zlikvidujte.

Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039 Barcelona,
Španělsko

EU/1/22/1629/003 EU/1/22/1629/004

Lot

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

PC
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
13. ČÍSLO ŠARŽE
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM
33
SN
NN
34

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml sterilní koncentrát
doxorubicin-hydrochlorid
i.v. po zředění

EXP

Lot

20 mg/10 ml

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
20 mg/10 ml
1.2.3.4.5.6.35

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml sterilní koncentrát
doxorubicin-hydrochlorid
i.v. po zředění

EXP

Lot

50 mg/25 ml

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
50 mg/25 ml
1.2.3.4.5.6.36

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
37
Příbalová informace: informace pro uživatele

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
doxorubicin-hydrochlorid

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začněte tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je ZOLSKETIL pegylated liposomal a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ZOLSKETIL pegylated liposomal používat
3. Jak se ZOLSKETIL pegylated liposomal používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak ZOLSKETIL pegylated liposomal uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je ZOLSKETIL pegylated liposomal a k čemu se používá

ZOLSKETIL pegylated liposomal je protinádorová látka.

Přípravek ZOLSKETIL pegylated liposomal se používá k léčbě rakoviny prsu u pacientů s rizikem
srdečních potíží. Přípravek ZOLSKETIL pegylated liposomal se používá k léčbě rakoviny
vaječníků. Používá se k ničení rakovinných buněk, ke zmenšení velikosti nádoru, oddálení růstu
nádoru a prodloužení Vašeho přežití.

Přípravek ZOLSKETIL pegylated liposomal se také používá v kombinaci s jiným lékem,
bortezomibem, k léčbě rakoviny krve podstoupili alespoň jednu léčbu.

Přípravek ZOLSKETIL pegylated liposomal se také používá ke zlepšení Kaposiho sarkomu a
zahrnuje zlepšení ve smyslu zploštění, ztenčení nebo dokonce smrštění nádoru. Ustoupit nebo
dokonce vymizet mohou i další příznaky Kaposiho sarkomu, jako je otok v okolí nádoru.

Přípravek ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje látku, která je schopna selektivně usmrcovat nádorové buňky. Tato léčivá látka – doxorubicin-hydrochlorid – je v přípravku
ZOLSKETIL pegylated liposomal obsažena uvnitř drobných kuliček nazývaných pegylované
lipozomy, které napomáhají jejímu přesunu z krevního oběhu převážně k nádorové tkáni, spíše než
do normální zdravé tkáně.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete ZOLSKETIL pegylated liposomal
používat
Nepoužívejte ZOLSKETIL pegylated liposomal,
- jestliže jste alergickýsložku tohoto přípravku
Upozornění a opatření
38
Informujte svého lékaře o následujících skutečnostech:
- jestliže jste léčeni na srdeční nebo jaterní onemocnění;
- jestliže trpíte cukrovkou obsahuje cukr, což může vyžadovat přizpůsobení léčby diabetu;
- jestliže máte Kaposiho sarkom a byla Vám odstraněna slezina;
- jestliže zaznamenáte bolest, změnu barvy nebo nepříjemný pocit v ústech.
- jestliže máte kostní dřeň, která nevytváří dostatečné množství krvinek.
- jestliže máte nádorové onemocnění, které způsobuje, že kostní dřeň vytváří abnormální
krvinky.
- jestliže máte makulózní exantém - jestliže u Vás dojde k úniku puchýřotvorných tekutin nebo léků ze žíly do okolní tkáně.
- jestliže máte syndrom ruka-noha
Strategie prevence a léčby syndromu ruka-noha zahrnují:
- namáčet ruce a/nebo nohy v umyvadle se studenou vodou, jak je to jen možné sledování televize, čtení nebo poslechu rádia- ponechat ruce a nohy nepokryté - zdržovat se na chladných místech;
- koupat se v chladné vodě horkém počasí;
- vyhýbat se intenzivnímu cvičení, které může způsobit poranění nohou - vyhýbat se styku kůže s velmi horkou vodou - vyhýbat se nošení těsných bot nebo bot s vysokými podpatky.

Pyridoxin - vitamin B6 je dostupný bez lékařského předpisu.
- užijte 50–150 mg denně, jakmile zjistíte první známky zčervenání nebo mravenčení.

U pacientů, kterým se podával pegylovaný lipozomální doxorubicin, se pozorovaly případy
intersticiálního plicního onemocnění, které zahrnovaly i případy úmrtí. Příznaky intersticiálního
plicního onemocnění jsou kašel a dušnost, někdy doprovázené horečkou, které nejsou způsobeny
fyzickou námahou. Pokud zaznamenáte příznaky, které mohou naznačovat intersticiální plicní
onemocnění, okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

Děti a dospívající
ZOLSKETIL pegylated liposomal se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících, jelikož není
známo, jak tento přípravek u nich působí.

Další léčivé přípravky a ZOLSKETIL pegylated liposomal
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka
- o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívaldostupné bez lékařského předpisu;
- o jakékoliv jiné léčbě rakoviny, kterou užíváte nebo jste užívalje třeba, pokud tato léčba snižuje počet bílých krvinek, protože to může způsobit další snížení
počtu bílých krvinek. Jestliže si nejste jistjist
Těhotenství a kojení
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete používat tento lék.

Vzhledem k tomu, že léčivá látka doxorubicin-hydrochlorid přípravku ZOLSKETIL pegylated
liposomal může způsobit vrozené vady plodu, je důležité informovat lékaře, pokud si myslíte, že jste
těhotná.
Ženy se musí vyvarovat otěhotnění a používat antikoncepci v době, kdy používají přípravek
ZOLSKETIL pegylated liposomal, a osm měsíců po ukončení léčby přípravkem ZOLSKETIL
pegylated liposomal. Muži musí používat antikoncepci v době, kdy používají přípravek
ZOLSKETIL pegylated liposomal, a šest měsíců po ukončení léčby přípravkem ZOLSKETIL
39
pegylated liposomal, aby jejich partnerka neotěhotněla.

Protože doxorubicin-hydrochlorid může být škodlivý pro kojené děti, musí matky přerušit kojení
před zahájením léčby přípravkem ZOLSKETIL pegylated liposomal. Odborníci doporučují, aby
HIV infikované ženy za žádných okolností nekojily své děti, a tak zabránily přenosu viru HIV.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud se v průběhu léčby přípravkem ZOLSKETIL pegylated liposomal cítíte unavení, ospalí nebo
zmatení, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje sójový olej a sodík
ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje sójový olej. Jestliže jste alergickýsóju, nepoužívejte tento léčivý přípravek.
ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje méně než 1 mmol že je v podstatě “bez sodíku”.

3. Jak se ZOLSKETIL pegylated liposomal používá

ZOLSKETIL pegylated liposomal je výjimečná léková forma. Nesmí se užívat střídavě s
jinými lékovými formami doxorubicin-hydrochloridu.

Jaké množství přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal Vám bude podáváno
Jestli se léčíte s rakovinou prsu nebo s rakovinou vaječníků, přípravek ZOLSKETIL pegylated
liposomal Vám bude podáván v dávce 50 mg/m2 plochy povrchu těla tělesné hmotnostia Vy léčbu snášíte.

Jestli se léčíte kvůli mnohočetnému myelomu a bylVám přípravek ZOLSKETIL pegylated liposomal podán v dávce 30 mg/m2 plochy povrchu těla základě Vaší výšky a tělesné hmotnostidlouho, dokud budete uspokojivě reagovat a snášet léčbu.

Jestli se léčíte na Kaposiho sarkom, přípravek ZOLSKETIL pegylated liposomal Vám bude
podáván v dávce 20 mg/m2 plochy povrchu těla dávka se opakuje každé 2–3 týdny po dobu 2–3 měsíců; a potom tak často, jak bude nezbytné k
udržení Vašeho zlepšeného stavu.

Jak je přípavek ZOLSKETIL pegylated liposomal podáván
ZOLSKETIL pegylated liposomal Vám bude aplikovat lékař, a to formou infuze do žíly. V
závislosti na dávce a Vašem onemocnění může infuze trvat 30 minut až více než jednu hodinu
Jestliže jste použilAkutní předávkování zhoršuje nežádoucí účinky, jako jsou bolestivá místa v ústech nebo pokles
počtu bílých krvinek a krevních destiček. Léčba zahrnuje podávání antibiotik, transfuze krevních
destiček a použití faktorů, podporujících tvorbu bílých krvinek a léčí se bolavá místa v ústech.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
40
vyskytnout u každého.

V průběhu infuze přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal se mohou objevit následující
nežádoucí účinky:
- závažná alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla;
potíže s polykáním nebo dýcháním; svědivou vyrážku - zanícené a zúžené dýchací cesty v plicích, což vede ke kašli, sípotu a dušnosti - zarudnutí, pocení, zimnice nebo horečka
- bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi
- bolest zad
- vysoký nebo nízký krevní tlak
- zrychlený srdeční tep
- křeče
Může dojít k úniku injekční tekutiny z žil do podkožních tkání. Pokud cítíte v průběhu infuze
přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal v místě zavedení infuzní jehly pálení nebo bolest,
okamžitě o tom informujte lékaře.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud zaznamenáte některý z následujících závažných nežádoucích
účinků
- dostanete horečku, cítíte se unavený- zarudnutí, otok, olupování kůže nebo citlivost v rukou nebo nohou Tyto účinky byly pozorovány velmi často a někdy jsou závažné. V závažných případech
mohou tyto účinky narušovat určité každodenní aktivity a mohou přetrvávat 4 týdny nebo
déle, než zcela vymizí. Lékař může požadovat oddálení začátku a/nebo snížení dávky další
léčby - boláky v ústech, těžký průjem nebo zvracení nebo pocit na zvracení - infekce - dušnost - silná bolest žaludku - závažná slabost - závažná alergická reakce, která může zahrnovat otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla;
potíže s polykáním nebo dýcháním; svědivou vyrážku - srdeční zástava dostatek krve, což vede k dušnosti a může vést k otokům nohou - krevní sraženina, která se dostane do plic, což vyvolá bolest na hrudi a vede k dušnosti časté- otok, horkost nebo zvýšená citlivost měkkých tkáních nohou na dotek, doprovázená někdy
bolestivostí, která se zhoršuje při stání nebo při chůzi - závažná nebo život ohrožující vyrážka s puchýři a olupováním kůže, zejména kolem úst,
nosu, očí a pohlavních orgánů epidermální nekrolýza
Další nežádoucí účinky
V období mezi jednotlivými infuzemi se mohou dostavit následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky - pokles počtu bílých krvinek, což může zvýšit pravděpodobnost infekcí. Ve vzácných
případech mohou nízké počty bílých krvinek vést k závažným infekcím. Anemie počtu červených krvinekzvyšovat riziko krvácení. Kvůli těmto potenciálním změnám krvinek budete podstupovat
pravidelné krevní testy.
- snížení chuti k jídlu
- zácpa
- kožní vyrážky, včetně zarudnutí kůže, alergické kožní vyrážky, červené nebo vystouplé
41
vyrážky na kůži
- vypadávání vlasů
- bolest postihující svaly a hrudní svaly, klouby, paže nebo nohy
- silný pocit únavy

Časté - infekce, včetně závažné infekce postihující celé tělo vyvolávané virem herpes zoster vyvolávaná mycobacterium avium complexpodrážděné hrdlo, infekce nosu, vedlejších nosních dutin nebo hrdla - nízké počty určitého typu bílých krvinek - výrazné ubývání na váze a ztráta svalové hmoty, nedostatek vody v těle hladina draslíku, sodíku nebo vápníku v krvi
- pocit zmatenosti, pocit úzkosti, deprese, potíže se spánkem
- poškození nervů, které může vést k mravenčení, necitlivosti, bolesti nebo ztrátě čití bolesti,
bolesti nervů, neobvyklým pocitům v kůži sníženému čití nebo citlivosti, zvláště na kůži
- změny vnímání chutí, bolest hlavy, silný pocit ospalosti s nízkou energií, pocit závratě;
- zánět očí - zrychlený tep
- vysoký nebo nízký krevní tlak, zrudnutí
- dušnost, která může být vyvolána tělesnou aktivitou, krvácení z nosu, kašel
- zanícení žaludeční sliznice nebo jícnu, vředy polykáním, bolest v ústech, sucho v ústech
- kožní problémy, včetně šupinaté nebo suché kůže, zarudnutí kůže, puchýřů nebo vředů
- nadměrné pocení
- svalová křeč nebo bolest svalů
- bolest postihující svaly, kosti nebo záda
- bolest při močení
- alergická reakce na infuzi léčiva, onemocnění podobné chřipce, zimnice, zánět výstelky
tělních dutin a průduchů, jako je nos, ústa nebo dýchací trubice, pocit slabosti, celkový pocit
nemoci, otok způsobený hromaděním tekutin v těle, otok rukou, kotníků nebo nohou
- ubývání na váze

Pokud je ZOLSKETIL pegylated liposomal používán samostatně, některé z těchto účinků se mohou
vyskytovat s menší pravděpodobností a některé nebyly zaznamenány vůbec.

Méně časté - infekce vyvolávané virem herpes simplex - nízké počty všech typů krvinek, zvýšené počty krevních destiček srážení krve- alergická reakce
- vysoká hladina draslíku v krvi, nízká hladina hořčíku v krvi
- poškození nervů postihující více než jednu oblast těla
- epileptické záchvaty, křeče, mdloby
- nepříjemné nebo bolestivé pocity, zvláště na dotyk, pocit ospalosti
- rozmazané vidění, slzící oči
- zrychlený nebo nepravidelný tep - poškození tkáně závratě při posazení nebo postavení se
- nepříjemné pocity na hrudi
- plynatost, zánět dásní - kožní problémy nebo vyrážky, včetně šupinaté nebo olupující se kůže, alergická kožní
42
vyrážka, vředy nehty, akné
- svalová slabost
- bolest prsou
- podráždění nebo bolesti v místě podání injekce
- otok obličeje, vysoká tělesná teplota
- vracející se příznaky ozářena v rámci ozařování nebo byla předtím poškozena injekcí chemoterapie do žíly

Vzácné - infekce, které se vyskytují u lidí s oslabeným imunitním systémem
- nízké počty krvinek tvořených v kostní dřeni
- zánět sítnice, což může vést ke změnám zraku nebo oslepnutí
- abnormální srdeční rytmus, abnormální záznam srdeční činnosti na EKG který může být doprovázen pomalým tepem, problém se srdcem, který ovlivňuje srdeční tep a
rytmus, namodralá barva kůže a sliznic způsobená nízkou hladinou kyslíku v krvi
- rozšíření krevních cév
- pocit zúžení hrdla
- bolavý a oteklý jazyk, vředy - kožní vyrážka s puchýři naplněnými tekutinou
- vaginální infekce, zarudnutí šourku
- problémy s výstelkou tělních dutin a průduchů v těle, jako je nos, ústa nebo dýchací trubice
- abnormální výsledky jaterních testů, zvýšená hladina „kreatininu“ v krvi

Není známo - rakovina krve, která se vyvine rychle a postihuje krvinky onemocnění kostní dřeně, které postihuje krvinky nebo rtů
- kašel a dušnost, případně doprovázené horečkou, které nejsou způsobeny fyzickou námahou

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému
hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak ZOLSKETIL pegylated liposomal uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Uchovávejte v chladničce Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku lahvičky a krabičce.

Po zředění:
Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření 24 hod při 2 °C – 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba
by neměla být delší než 24 hod při 2 °C – 8 °C. Lahvičky s částečně použitým roztokem musí být
znehodnoceny.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete přítomnosti sraženiny nebo jakýchkoli jiných
43
částic.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace
Co ZOLSKETIL pegylated liposomal obsahuje
- Léčivou látkou je doxorubicin-hydrochlorid. Jeden ml přípravku ZOLSKETIL pegylated
liposomal obsahuje 2 mg doxorubicin-hydrochloridu v pegylované lipozomální formě.
- Pomocnými látkami jsou hydrogenovaný sójový lecithin, sodná sůl MPEG-DSPE,
cholesterol, síran amonný, histidin, sacharosa, voda pro injekci, kyselina chlorovodíková úpravu pH
ZOLSKETIL pegylated liposomal: injekční lahvičky obsahují 10 ml
Jak ZOLSKETIL pegylated liposomal vypadá a co obsahuje toto balení
Tento lék je průsvitná červená disperze v injekční lahvičce z čirého skla. ZOLSKETIL pegylated
liposomal je dostupný ve skleněných injekčních lahvičkách jako balení po jedné injekční lahvičce
nebo balení po deseti injekčních lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center,
Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est 6ª planta,
08039, Barcelona,
Španělsko

Výrobce
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-Polsko

Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200, Utrecht, 3526KV
Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {měsíc RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

44
Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky
Při manipulaci s disperzí ZOLSKETIL pegylated liposomal je třeba postupovat opatrně. Je nutné
používat rukavice. Pokud přijde ZOLSKETIL pegylated liposomal do kontaktu s kůží nebo sliznicí,
je nutno příslušné místo okamžitě důkladně omýt vodou a mýdlem. S přípravkem ZOLSKETIL
pegylated liposomal je nutno zacházet stejně jako s jinými protinádorovými léky.

Určete dávku přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal, kterou je třeba podat doporučené dávky a velikosti povrchu těla pacientasterilní stříkačky. Při práci s přípravkem ZOLSKETIL pegylated liposomal je nutno přísně
dodržovat aseptické postupy, neboť lék neobsahuje žádnou konzervační ani bakteriostatickou látku.
Před podáním je nutno odpovídající dávku přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal rozředit v
5% pegylated liposomal ve 250 ml a pro dávky ≥ 90 mg zřeďte ZOLSKETIL pegylated liposomal v ml.

Pro minimalizaci rizika reakcí na infuzi se počáteční dávka nepodává rychlostí vyšší než mg/minutu. Jestliže nejsou pozorované žádné reakce na infuzi, může být následující infuze
přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal podávána po dobu 60 minut.

V programu studie léčby karcinomu prsu byla povolena u pacientů, kteří měli reakci na infuzi,
modifikace postupu infuze následovně: 5 % z celkové dávky bylo podáno pomalu během prvních minut. Když byla dávka tolerována bez reakce, byla rychlost infuze v následujících 15 minutách
zdvojnásobena. Jestliže byla tato rychlost tolerována, mohla být infuze dokončena během
následující hodiny, přičemž celková doba trvání infuze byla 90 minut.

Jestli má pacient časné symptomy nebo známky reakce na infuzi, musí být infuze ihned přerušena,
podá se vhodná premedikace znovu zahájí pomalejší rychlostí.

Užití jakéhokoli jiného ředícího roztoku než 5% přítomnost jakékoli bakteriostatické látky, jako je benzylalkohol, může způsobit vysrážení
přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal.

Doporučuje se, aby infuzní linka přípravku ZOLSKETIL pegylated liposomal byla propojena
postranním portem s intravenózní infuzí 5% periferní žíly. Nepoužívejte při infuzi in-line filtry.

45

PŘÍLOHA IV
VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI

46
Vědecké závěry
S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv
o bezpečnosti Vzhledem k dostupným údajům o intersticiálním plicním onemocnění z literatury a spontánním
hlášením včetně blízké časové souvislosti, která byla pozorována v některých případech, považuje
výbor PRAC kauzální vztah mezi pegylovaným lipozomálním doxorubicinem a intersticiálním
plicním onemocněním přinejmenším za opodstatněně možný. Výbor PRAC dospěl k závěru, že
informace o přípravku pro přípravky obsahující pegylovaný lipozomální doxorubicin mají být
odpovídajícím způsobem změněny.
Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.
Zdůvodnění změny v registraci
Na základě vědeckých závěrů týkajících se doxorubicinu výbor CHMP zastává stanovisko, že
poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících doxorubicin zůstává nezměněný, a to pod
podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.
Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.