Zolsketil pegylated liposomal Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika Mechanismus účinku
Léčivou látkou je doxorubicin-hydrochlorid, cytotoxické antracyklinové antibiotikum získávané ze
Streptomyces peucetius var. není znám. Obecně se však předpokládá, že za většinu jeho cytotoxických účinků je zodpovědná
inhibice syntézy DNA a RNA a proteosyntézy. Jde s největší pravděpodobností o důsledek
interkalace antracyklinu do prostor mezi přilehlými páry bází dvoušroubovice DNA, což brání
jejímu rozvinutí, nutnému pro replikaci.

Klinická účinnost a bezpečnost
U 509 nemocných byla provedena a dokončena randomizovaná studie fáze III, v níž byl srovnáván
pegylovaný lipozomální doxorubicin versus doxorubicin v léčbě metastazujícího karcinomu prsu.
Bylo dosaženo protokolem studie vyžadovaného cíle demonstrovat minimálně stejně dobrou
účinnost pegylovaného lipozomálního doxorubicinu a doxorubicinu – hodnota poměru rizika
přežívání bez progrese dosáhla 1,00 Hodnoty terapeutického poměru rizika pro přežívání bez progrese byly po standardizaci vzhledem k
prognostickým proměnným konzistentní s hodnotami získanými v celé populaci, u níž byla zahájena
léčba
Primární analýza kardiotoxických účinků prokázala, že riziko rozvoje kardiálních příhod jako
funkce kumulativní dávky antracyklinu byla při podávání pegylovaného lipozomálního doxorubicinu
významně nižší než u doxorubicinu pozorovány při podávání pegylovaného lipozomálního doxorubicinu s kumulací dávek vyšších než
450 mg/m2.

Srovnávací studie fáze III pegylovaného lipozomálního doxorubicinu versus topotekan, u pacientek
s epiteliálním ovariálním karcinomem po následném neúspěchu léčby první volby chemoterapií na
bázi platiny, byla dokončena u 474 pacientek. U pacientek léčených pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem byl zjištěn přínos pro celkovou dobu přežívání 18
pacientkami léčenými topotekanem, jak ukazuje poměr rizika interval spolehlivosti: 1,000; 1,47834,7 % a 20,2 % pro pegylovaný lipozomální doxorubicin ve srovnání s 54,0 %, 23,6 % a 13,2 %
pro topotekan.

U podskupiny pacientek odpovídajících na léčbu platinou byl rozdíl větší: HR 1,432 spolehlivosti: 1,066; 1,92328,4 % pro pegylovaný lipozomální doxorubicin, ve srovnání s 66,2 %, 31,0 % a 17,5 % pro
topotekan.

Léčení byla podobná u pacientek s onemocněním refrakterním na léčbu platinou: HR 1,069 interval spolehlivosti: 0,823; 1,387topotekan.

Bylo provedeno randomizované otevřené multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, porovnávající bezpečnost a účinnost kombinované terapie pegylovaným lipozomálním
doxorubicinem s bortezomibem a monoterapii bortezomibem u 646 pacientů s mnohočetným
myelomem, kteří byli již alespoň jednou léčeni, a u kterých nedošlo k progresi při léčbě založené na
antracyklinu. U pacientů léčených kombinovanou terapií pegylovaného lipozomálního doxorubicinu
s bortezomibem došlo oproti pacientům léčeným monoterapií bortezomibem k významnému
zlepšení primárního cílového parametru – době do progrese vyplývá ze snížení rizika p < 0,0001, založeno na 407 případech TTP. Střední TTP činila u pacientů s monoterapií
bortezomibem 6,9 měsíce, oproti 8,9 měsíce u pacientů s kombinovanou terapií pegylovaným
lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Protokolem určená předběžná analýza 249 případech TTP vedla k předčasnému ukončení hodnocení účinnosti. Tato předběžná analýza
prokázala snížení rizika TTP o 45 % do progrese činila u pacientů s monoterapií bortezomibem 6,5 měsíce, oproti 9,3 měsíce u pacientů
s kombinovanou terapií pegylovaným lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem. Tyto
výsledky, ač neúplné, byly podrobeny závěrečné analýze, určené protokolem. Závěrečná analýza
celkové doby přežití provedená při mediánu doby sledování 8,6 let neprokázala významný rozdíl v
celkové době přežití mezi oběma léčebnými rameny. Medián celkové doby přežití byl 30,8 měsíce
pegylovaným lipozomálním doxorubicinem s bortezomibem.