Zofran zydis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů
ATC kód: A04AA01.

Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů. Přesný způsob jeho
antiemetického působení není znám.

Chemoterapeutika a radioterapie mohou uvolnit v tenkém střevě 5-HT, který podněcuje reflex
zvracení aktivací vagových aferentních vláken cestou 5-HT3 receptorů. Ondansetron tento reflex
blokuje.

Aktivace vagových aferentních vláken může uvolnit 5-HT v area postrema uložené na spodině čtvrté
komory, a to rovněž může působením centrálního mechanismu podnítit zvracení. Účinek ondansetronu
v léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně
způsoben antagonismem 5-HT3 receptorů v neuronech umístěných v periferním i v centrálním
nervovém systému.

Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.

Prodloužení QT intervalu

Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené randomizované placebem
a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých
mužů a žen. Ondansetron byl podáván v dávkách 8 mg a 32 mg intravenózní infuzí po dobu 15 minut.
Při vyšší testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po
korekci výchozího stavu 19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nižší testované dávce,
mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu
5,8 msec (horní limit 90% IS byl 7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny vyšší hodnoty QTcF než
480 msec a prodloužení QTcF nebylo delší než 60 msec.

Klinické studie:


Pediatričtí pacienti

Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií (CINV)
Účinnost ondansetronu při léčbě zvracení a nauzey způsobených nádorovou chemoterapií byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let
(S3AB3006). Ve dnech chemoterapie dostávali pacienti buď ondansetron v dávce 5 mg/mintravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně po 8-12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg
intravenózně + placebo perorálně po 8-hodinách. Po ukončení chemoterapie užívali pacienti v obou
skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení
v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů užívajících 5 mg/mintravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně a u 41 % užívajících 0,45 mg/kg intravenózně + placebo
perorálně. Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě
sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového
výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve
věku od 1 roku do 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena
nejhůře u:
• 73 % pacientů, kterým byl podáván ondansetron intravenózně v dávce 5 mg/m2 současně
s dexamethasonem v dávce 2-4 mg perorálně;
• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně
s dexamethasonem podávaným perorálně v dávce 2-4 mg ve dnech chemoterapie.
Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu
dvakrát denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového
výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené,
non-komparativní studii s jednou větví (S3A40320).
Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky o velikosti 0,15 mg/kg podané 30 minut před zahájením
chemoterapie a poté za čtyři a osm hodin po první dávce. Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo
u 56 % pacientů.

V další otevřené non-komparativní studii s jednou větví (S3A239) byla hodnocena účinnost
intravenózní dávky ondansetronu o velikosti 0,15 mg/kg, po které následovaly 2 perorální dávky
ondansetronu 4 mg u dětí < 12 let a 8 mg u dětí ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly
zvracení bylo dosaženo u 42 % pacientů.

Prevence pooperační nevolnosti a zvracení (PONV)
Účinnost jednorázové dávky ondansetronu v indikaci prevence pooperační nauzey a zvracení byla
hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku
1-24 měsíců (věk ≥ 44 týdnů od početí, hmotnost ≥ 3 kg).
Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii a jejich ASA status
byl ≤ III. Během pěti minut po úvodu do anestézie byla podána jednorázová dávka ondansetronu
0,1 mg/kg. Podíl subjektů, u kterých došlo k nejméně jedné epizodě zvracení v průběhu 24hodinového
sledování (ITT), byl větší ve skupině užívající placebo než ve skupině užívající ondansetron (28 %
oproti 11 %, p < 0,0001).

U 1 469 pacientů mužského i ženského pohlaví (ve věku 2 až 12 let) podstupujících celkovou anestézii
byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie. Pacienti byli randomizováni do
větve dostávající jednorázovou intravenózní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientů
vážících 40 kg nebo méně, 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg; počet
pacientů = 735) nebo do větve dostávající placebo (počet pacientů = 734). Hodnocené léčivo bylo
podáno nejméně během 30 sekund, bezprostředně před úvodem nebo po úvodu do anestézie.
V indikaci prevence nauzey a zvracení byl ondansetron signifikantně účinnější než placebo. Výsledky
studie jsou shrnuty v tabulce 3.


Tabulka 3 – Prevence a léčba pooperační nevolnosti a zvracení u pediatrických pacientů –
léčebná odpověď v průběhu 24 hodin:

Studie Cílový parametr

Pacienti užívající
ondansetron %
Pacienti užívající
placebo
% p - hodnota
S3A380 CR 68 39 ≤ 0,S3GT09 CR 61 35 ≤ 0,S3A381 CR 53 17 ≤ 0,S3GTŽádný případ
nauzey 64 51 0,S3GTŽádný případ
zvracení 60 47 0,CR = žádné případy zvracení, nutnosti „záchranné“ terapie nebo přerušení léčby.