Zahron combi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce
Rosuvastatin/Amlodipin
Rychlost a rozsah absorpce přípravku Zahron Combi je ve shodě s biologickou dostupností rosuvastatinu a
amlodipinu podanými v jednotlivých dávkách. Ve farmakokinetické studii, vyvolalo současné podání 10 mg
amlodipinu přibližně 1,2násobný vzestup Cmax rosuvastatinu a přibližně 1,1násobný vzestup AUC rosuvastatinu.
Rosuvastatin
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin. Absolutní
biologická dostupnost je asi 20 %. Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Amlodipin
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován a vrcholové plazmatické
koncentrace dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v rozmezí 64 až %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu je
vázáno na plazmatické bílkoviny. Příjem potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.
Biotransformace, eliminace
Rosuvastatin
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských
hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem cytochromu P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem
je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton.
N-desmetylmetabolit je ve srovnání s rosuvastatinem přibližně o 50 % méně účinný, lakton je považován za klinicky
neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % přičítat aktivitě rosuvastatinu. Přibližně % rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a
zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 20 hodin. Poločas
eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Hodnota geometrického průměru plazmatické clearance je
přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje
hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.
Amlodipin
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35-50 hodin a při jediné denní dávce je konzistentní. Amlodipin je

ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se vylučuje z 10 % v podobě nezměněné
substance a ze 60 % ve formě metabolitů.
Linearita / nelinearita
Systémové expozice rosuvastatinem se zvyšují v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek
nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní skupiny pacientů:
Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemají u dospělých klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu. Farmakokinetika
rosuvastatinu u dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla podobná jako u
dospělých dobrovolníků.
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších subjektů
podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení eliminačního
poločasu u starších pacientů. Podle očekávání, v závislosti na věku studované skupiny nemocných s městnavým
srdečním selháním, došlo ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax rosuvastatinu u
asijských pacientů (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s Kavkazany. Indové mají přibližně
1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky
relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazskou a černošskou populací.
Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až středně
těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-desmetylmetabolitu. U
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn 3násobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Rovnovážné plazmatické koncentrace rosuvastatinu u jedinců na hemodialýze byly v porovnání se
zdravými dobrovolníky přibližně o 50 % vyšší.
Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinem
u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a nižším. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice
rosuvastatinem ve srovnání s jedinci s nižším Child-Pugh skóre nejméně dvojnásobná. Nejsou žádné zkušenosti
u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. Pacienti s
poruchou funkce jater mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a nárůst AUC o
přibližně 40-60 %.