Welard Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání bupropion-hydrochloridu v dávce 300 mg jednou denně ve formě tablet s řízeným
uvolňováním bylo maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně 160 ng/ml dosaženo u zdravých
dobrovolníků po přibližně 5 hodinách. V ustáleném stavu jsou hodnoty Cmax a AUC hydroxybupropionu
přibližně třikrát až čtrnáctkrát vyšší než hodnoty Cmax a AUC bupropionu. Cmax threohydrobupropionu
v ustáleném stavu je srovnatelná s Cmax bupropionu, zatímco AUC threohydrobupropionu je přibližně
pětkrát vyšší než u bupropionu, zatímco plazmatické koncentrace erythrohydrobupropionu jsou
srovnatelné s těmi s bupropionem. Vrcholové plazmatické koncentrace hydroxybupropionu jsou
dosaženy po 7 hodinách, zatímco koncentrace threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu jsou
dosaženy po 8 hodinách. Hodnoty AUC a Cmax bupropionu a jeho aktivních metabolitů
hydroxybupropionu a threohydrobupropionu se zvýšily proporcionálně nad dávkovací rozmezí 50-mg po jedné dávce a nad rozmezí 300–450 mg/den při chronickém dávkování.

Absolutní biologická dostupnost bupropionu není známá; data získaná z vylučování do moče svědčí o
tom, že nejméně 87 % dávky bupropionu je vstřebáno.

Na absorpci tablet s řízeným uvolňování bupropionu nemá významný vliv jeho užití spolu s jídlem.

Distribuce
Bupropion je rozsáhle distribuován – hodnota zdánlivého distribučního objemu je přibližně 2 000 l.

Bupropion a jeho metabolity hydroxybupropion a threohydrobupropion jsou v poměrně malé míře
vázány na plazmatické proteiny (bupropion z 84 %, hydroxybupropion ze 77 % a threohydrobupropion
z 42 %).

Bupropion a jeho aktivní metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Studie na zvířatech
prokázaly, že bupropion a jeho aktivní metabolity procházejí hematoencefalickou bariérou a placentou.
Studie pomocí pozitronové emisní tomografie u zdravých dobrovolníků ukázala, že bupropion proniká
do centrálního nervového systému a váže se na dopaminergní zpětné transportéry v corpus striatum
(přibližně 25 % při dávce 150 mg dvakrát denně).

Biotransformace
U člověka je bupropion rozsáhle metabolizován. V krevní plazmě byly identifikovány tři
farmakologicky aktivní metabolity: hydroxybupropion a dva aminoalkoholové izomery:
threohydrobupropion a erythrohydrobupropion. Tyto metabolity mohou mít klinický význam, jelikož
jejich plazmatické koncentrace jsou v porovnání s plazmatickými koncentracemi bupropionu stejně
vysoké nebo vyšší. Aktivní metabolity jsou dále metabolizovány na inaktivní metabolity (některé z nich
nejsou plně charakterizovány, ale mohou zahrnovat konjugáty) a vylučovány močí.

Studie in vitro svědčí o tom, že bupropion je biotransformován na svůj hlavní aktivní metabolit
hydroxybupropion primárně prostřednictvím izoenzymu CYP2B6, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 a
2E1 se podílejí méně. Oproti tomu formace threohydrobupropionu zahrnuje redukci karbonylu, ale
nezahrnuje izoenzymy cytochromu P450 (viz bod 4.5).
Inhibiční potenciál threohydrobupropionu a erythrohydrobupropionu k cytochromu P450 nebyl
studován.


Bupropion a hydroxybupropion jsou oba inhibitory izoenzymu CYP2D6, hodnoty Ki činí u bupropionu
21 μM, u hydroxybupropionu 13,3 μM (viz bod 4.5).

U zvířat se prokázalo, že bupropion po subchronickém podávání indukuje svůj vlastní metabolismus.
Enzymová indukce bupropionu ani hydroxybupropionu u dobrovolníků, ani u pacientů dostávajících
doporučené dávky bupropion-hydrochloridu po dobu 10 až 45 dnů není doložena.

Eliminace
U člověka se po perorálním podání 200 mg radioaktivně značeného bupropionu (14C-bupropionu)
objevilo 87 % radioaktivní dávky v moči a 10 % radioaktivní dávky ve stolici. Podíl dávky bupropionu
vyloučený v metabolicky nezměněné formě byl pouze 0,5 %, což je výsledek odpovídající extenzivnímu
metabolismu bupropionu. Méně než 10 % 14C dávky bylo detekováno v moči jako aktivní metabolity.

Průměrná hodnota zdánlivé clearance po perorálním podání bupropionu je přibližně 200 l/h a průměrná
hodnota eliminačního poločasu bupropionu je přibližně 20 hodin.

Eliminační poločas hydroxybupropionu je přibližně 20 hodin. Eliminační poločasy
threohydrobupropionu (37 hodin) a erythrohydrobupropionu (33 hodin) a ustálený stav AUC hodnot je
a 1,6násobně vyšší než u bupropionu. Ustálený stav pro bupropion a jeho metabolity je dosažen během
dnů.

Nerozpustný obal tablety s řízeným uvolňováním může zůstat během gastrointestinální pasáže intaktní
a může se vyloučit ve stolici.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u pacientů ve vyšší věkové skupině prokazují rozdílné výsledky. Studie s
jednou dávkou neprokázala rozdíl ve farmakokinetice bupropionu a jeho metabolitů mezi staršími
pacienty a mladými dospělými. Jiná farmakokinetická studie s jednou dávkou i opakovanými dávkami
uvádí pravděpodobnost vyšší kumulace bupropionu u starších pacientů. Klinické zkušenosti neukazují
na rozdíly tolerance u starších a mladších pacientů, ale zvýšená citlivost u starších pacientů nemůže být
vyloučena (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vylučování bupropionu a jeho hlavních aktivních metabolitů může být sníženo u pacientů s poruchou
funkce ledvin. Limitované údaje u pacientů v terminální fázi selhávání ledvin nebo se středně těžkou až
těžkou poruchou funkce ledvin ukazují, že expozice bupropionu a/nebo jeho metabolitům byla zvýšená
(viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika bupropionu a jeho aktivních metabolitů nebyla statisticky signifikantně rozdílná u
pacientů s lehkou a středně těžkou formou jaterní cirhózy a u zdravých dobrovolníků kromě větší
variability hodnot u samotných pacientů s cirhózou (viz bod 4.4). Pacienti s těžkou formou jaterní
cirhózy, kde Cmax a AUC bupropionu byly značně zvýšené (průměrný rozdíl byl přibližně 70% u Cmax a
trojnásobný u AUC) a opět s větší variabilitou hodnot ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Průměrný
poločas hladin byl také prodloužen u pacientů s těžkou cirhózou o přibližně 40 %.
Pacienti s těžkou jaterní cirhózou měli navíc Cmax metabolitu hydroxybupropionu nižší (přibližně 70 %),
průměr AUC tendence ke zvýšení (přibližně o 30 %), medián Tmax zpožděn o přibližně 20 hodin a
průměrný poločas hladin prodloužen přibližně čtyřnásobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Pro
threohydrobupropion a erythrohydrobupropion měly Cmax tendenci být nižší (o přibližně 30 %), AUC
tendenci ke zvýšení (o přibližně 50 %), medián Tmax byl zpožděn (o přibližně 20 hodin), průměrný
poločas hladin byl prodloužen (přibližně dvojnásobně) ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod
4.3).

Uvolňování bupropionu v přítomnosti alkoholu in vitro

In vitro testy prokázaly, že při vysokých koncentracích alkoholu (až 40 %) dochází k výrazně
rychlejšímu uvolňování bupropionu z lékové formy s řízeným uvolňováním (až 20 % se rozpustí za hodiny) (viz bod 4.5).