Wakix Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Expozice pitolisantu u zdravých dobrovolníků byla hodnocena v rámci studií s účastí více než subjektů, které dostávaly dávky pitolisantu v jediném podání až do 216 mg po dobu až 28 dnů.

Absorpce

Pitolisant se dobře a rychle vstřebává a maximální koncentrace v plazmě dosahuje zhruba tři hodiny
po podání.

Distribuce

Pitolisant vykazuje vysokou míru vazby na bílkoviny v séru erytrocyty a plazmou.

Biotransformace

Metabolismus pitolisantu u člověka je plně charakterizován. Hlavními nekonjugovanými metabolity
jsou hydroxylované deriváty v několika pozicích a štěpené formy pitolisantu vedoucí k neaktivnímu
hlavnímu metabolitu ve formě karboxylové kyseliny, jenž se nalézá v moči a v séru. Tvoří se za
působení CYP3A4 a CYP2D6. Bylo identifikováno několik konjugovaných metabolitů. Hlavními
konjugovanými metabolity pitolisantu a glukuronid ketonového metabolitu monohydroxy desaturovaného pitolisantu.

U jaterních mikrozomů pitolisant a jeho hlavní metabolity nezpůsobují výraznou inhibici působení
cytochromů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 nebo CYP3A4 a izoforem
uridin difosfát-glukuronosyltransferázy UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7 až do
koncentrace 13,3μM, což je hladina výrazně vyšší, než hladiny dosažené při podávání terapeutických
dávek. Pitolisant je inhibitor CYP2D6 se střední účinností
Pitolisant indukuje CYP3A4, CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Předpokládají se klinicky relevantní
interakce se substráty CYP3A4 a CYP2B6 a při extrapolaci substráty UGT, CYP2C a P-gp 4.5
Studie in vitro naznačují, že pitolisant není substrátem ani inhibitorem lidského P-glykoproteinu a
proteinu BCRP testované koncentraci pitolisant není silným inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3,
MATE1 nebo MATE2K. Pitolisant vykazuje více než 50% inhibici OCT1 transportér 1
Eliminace

Pitolisant má poločas rozpadu v plazmě 10-12 hodin. Po opakovaném podávání je ustáleného stavu
dosaženo po 5-6 dnech podávání, což vede ke zvýšenému množství v séru kolem 100 %.
Interindividuální variabilita je poměrně vysoká, u některých dobrovolníků s vysokým profilem potíží s tolerancí
Eliminace probíhá převážně prostřednictvím moči metabolit vzduchu a malý zlomek
Linearita/nelinearita

Při zdvojnásobení dávky pitolisantu z 27 na 54 mg se AUC0-∞ zvýšila zhruba o 2,3.

16
Zvláštní populace

Starší osoby
U pacientů ve věku 68 až 80 let se farmakokinetika pitolisantu nelišila od mladších pacientů dostupné pouze omezené údaje. Dávku je tedy nutné upravit v závislosti na stavu ledvin a jater body 4.2 a 4.4
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin onemocnění ledvin, tj. rozsah clearance kreatininu 15 až 89 ml/min
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater ve farmakokinetice v porovnání s normální zdravou populací dobrovolníků. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater poločasu rozpadu poruchou funkce jater zatím nebyla hodnocena.

Pomalí metabolizátoři CYP2DExpozice pitolisantu byla u pomalých metabolizátorů CYP2D6 vyšší po jednorázové dávce i v
ustáleném stavu; Cmax a AUC2,4krát. Poločas pitolisantu v séru byl u pomalých metabolizátorů CYP2D6 delší než u rychlých
metabolizátorů.

Rasa
Vliv rasy na metabolismus pitolisantu nebyl hodnocen.

Pediatrická populace
Farmakokinetika pitolisantu v dávce 18 mg u dětí od 6 do méně než 18 let s narkolepsií byla
studována v multicentrické studii s jednou dávkou. V populační PK analýze s modelem závislým na
tělesné hmotnosti je ve srovnání s dospělými pacienty systémová expozice pitolisantu v dávce 18 mg
odhadovaná pomocí Cmax a AUC0-10h přibližně 3krát vyšší u dětí s tělesnou hmotností do 40 kg a 2krát
vyšší u dospívajících s tělesnou hmotností nad 40 kg. Proto má být titrace dávky u dětí s tělesnou
hmotností do 40 kg zahájena na nejnižší dávce 4,5 mg a nejvyšší dávka je stanovena na 18 mg bod 4.2