Wakix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, kód ATC: N07XX11.

Mechanismus účinku

Pitolisant je silný, perorálně aktivní antagonista/inverzní agonista histaminového H3 receptoru, který
prostřednictvím zablokování histaminových autoreceptorů zvyšuje aktivitu mozkových
histaminergních neuronů, které představují zásadní stimulační systém s rozsáhlým napojením na celý
mozek. Pitolisant také moduluje různé systémy neurotransmiterů, zvyšuje uvolňování acetylcholinu,
noradrenalinu a dopaminu v mozku. Nicméně, zvýšené uvolňování dopaminu ve striatální oblasti
včetně nucleus accumbens nebylo v případě pitolisantu zaznamenáno.

Farmakodynamické účinky

U narkoleptických pacientů s kataplexií nebo bez kataplexie zlepšuje pitolisant úroveň trvání bdělosti
a denní pozornosti při hodnocení objektivními prostředky schopnosti udržet bdělost bdělosti
Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělá populace
Narkolepsie 36 mg jedenkrát denně při léčbě narkolepsie s kataplexií nebo bez kataplexie byla stanovena ve dvou
hlavních, multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích
v paralelních skupinách o délce 8 týdnů koncepce, byla omezena na 18 mg jedenkrát denně. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti přípravku Wakix
v této indikaci jsou k dispozici z otevřené dlouhodobé studie HARMONY III.

Pivotní studie pitolisant, 30 placebo a 33 modafinilzvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 18 mg nebo 36 mg jedenkrát denně v týdenním
intervalu. Většina pacientů účinnosti při hodnocení účinku pitolisantu na nadměrnou denní spavost SleepinessVýsledky při podávání pitolisantu byly výrazně lepší v porovnání s výsledky v placebo skupině
ve skupině užívající modafinil dvou léčivých látek dosahoval podobných hodnot
11
Obrázek 1: Změny skóre na Epworthské škále spavosti týden ve studii Harmony 1



Účinek na Epworthskou škálu byl podpořen ve dvou laboratorních zkouškách bdělosti a pozornosti
významný
Četnost atak kataplexie u pacientů vykazujících tento symptom výrazně klesla pitolisantem byla 0,52 při zahájení léčby a 0,18 při poslední návštěvě při léčbě pitolisantem a 0,43 při zahájení
léčby a 0,39 při poslední návštěvě v případě léčby placebem, s poměrem četností rR=0,38 [0,16; 0,93]

Druhá pivotní studie maximální dávka pitolisantu dosažená 75 % pacientů byla 18 mg jedenkrát denně namísto 36 mg v
Harmony I. Jelikož zásadní nerovnováha vedla k porovnávání výsledků se shlukováním pracovišť
nebo bez něj, nejkonzervativnější přístup vykazoval nepodstatné snížení skóre ESS s pitolisantem v
porovnání s placebem denně nebyly konzistentní s výsledky první pivotní studie
Zlepšení ve dvou objektivních testech bdělosti a pozornosti, MWT a SART, bylo u pitolisantu
významné oproti placebu
Harmony CTP, podpůrná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie v paralelních skupinách, pitolisant
oproti placebu, byla navržena ke stanovení účinnosti pitolisantu u pacientů s vysokou četností
kataplexie při narkolepsii. Primárním cílovým parametrem pro účinnost byla změna v průměrném
počtu atak kataplexie za týden mezi 2 týdny od počátku studie a 4 týdny doby stabilní léčby na konci
studie. Studie se zúčastnilo 105 narkoleptických pacientů s vysokou počáteční četností výskytu
kataplexie za týden 4,5 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na reakci a toleranci na 9 mg, 18 mg nebo 36 mg
jedenkrát denně v týdenním intervalu. Většina pacientů denně.

Co se týče primárního cílového parametru účinnosti, týdenní četnosti kataplektických epizod Weekly Rate of Cataplexy episodes12
s placebo skupinou 6]epizodu kataplexie. Pozorovaná WRC ve skupině užívající pitolisant byla zhruba poloviční oproti
placebo skupině: velikost účinku pitolisantu v porovnání s placebem byla shrnuta poměrem četností
rRplacebem na základě modelu pro WRC na základě BOCF se středem stanoveným jako fixní účinek
byla 0,581, 95 %CI [0,493 až 0,686]; p<0,0001.

Obrázek 2: Změny týdenní četnosti kataplektických epizod studie do 7. týdnu ve studii Harmony CTP

*p<0,0001 vs. placebo

Účinek pitolisantu na EDS byl v této populaci také hodnocen pomocí skóre na ESS. Ve skupině
užívající pitolisant skóre na ESS výrazně kleslo mezi počátkem studie a koncem léčby v porovnání s
placebem při pozorované průměrné změně -1,9 ± 4,3 a -5,4 ± 4,3 placeba, resp. pitolisantu, udržení bdělosti 2,71, p=0,005skupiny.

13
Obrázek 3: Změny skóre na Epworthské škále spavosti týden ve studii Harmony CTP


Otevřená dlouhodobá studie fáze III u pacientů trpících narkolepsií nebo bez ní. Prvních 12 měsíců dokončilo 68 pacientů. 45, 38, 34 a 14 pacientů dokončilo prodloužené
sledovací období v délce 2, 3, 4 a 5 let.
U 85 % pacientů byla během studie podávána maximální dávka 36 mg/den. Po 12 měsících léčby bylo
dosažené zlepšení EDS hodnocené podle skóre ESS pacientů ve studii stejné jako zlepšení pozorované
v jiných studiích prováděných u narkoleptickýchpacientů. Pokles průměrného skóre ESS Po 12 měsících léčby pitolisantem se zlepšil výskyt symptomů jako např. spánková ataka, spánková
paralýza, kataplexie a halucinace.
Nevyskytly se žádné zásadní bezpečností hrozby. Hodnocení bezpečnosti bylo podobné výsledkům
hlášeným v předchozích studiích, kdy byl pitolisant podáván pouze po dobu 3 měsíců v dávce 36 mg
jednou denně.

Pediatrická populace

Účinnost pitolisantu v dávce až 36 mg jednou denně byla studována při léčbě narkolepsie s kataplexií
nebo bez ní u dětí ve věku od 6 do méně než 18 let v 8týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami. Zahrnovala 110 pacientů
4,5 mg jedenkrát denně a bylo zvyšováno v závislosti na odpovědi a toleranci na 18 mg nebo 36 mg
jedenkrát denně v týdenním intervalu. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg zůstala
maximální dávka 18 mg. Většina pacientů K posouzení účinnosti pitolisantu na nadměrnou denní spavost primární kritérium účinnosti použito celkové skóre Ullanlinnovy škály narkolepsie jako změna od výchozího stavu do konce dvojitě zaslepeného období. Odhad LS rozdílu průměrných
hodnot 6,38; -0,99], p=0,0073. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dětskou škálu denní spavosti dílčí skóre UNS-kataplexie hodnot 5,52; -1,31], p=0,0015. V podskupině pacientů s narkolepsií 1. typu, kteří neměli při zařazení
požadovanou minimální úroveň kataplexie placebemléčebnými skupinami 14
WRC ve skupině s pitolisantem a WRC ve skupině s placebem, upravený podle výchozího stavu, byl
ve prospěch pitolisantu
Tabulka1: přehled výsledků z hodnocení bezpečnosti po 8 týdnech pediatrické studie fáze 3ODFHER8OODQOLQQRYDCelkové skóre
Průměrná výchozí hodnota Průměrná hodnota na konci léčby Průměrná LS Odhad, 95% CI
Hodnota p 
23,68 21,77 -2,60 24,63 18,23 -6,29 -3,69 0,Hodnocení dětské denní spavosti
Průměrná výchozí hodnota Průměrná hodnota na konci léčby Průměrná LS Odhad, 95% CI
Hodnota p 
20,00 17,96 -2,11 20,16 14,57 -5,53 -3,41 0,Dílčí skóre UNS-kataplexie* 
Průměrná výchozí hodnota Průměrná hodnota na konci léčby Průměrná LS Odhad, 95% CI
Hodnota p 
9,03 8,07 -1,12 8,93 6,02 -2,88 -1,77 0,Týdenní míra kataplexie* 
Průměrná výchozí hodnota Průměrná LS Odhad, 95% CI
Hodnota p 
13,44 5,05 8,63 2,14 0,42 0,*měřeno pouze u pacientů s narkolepsií 1. typu
Obrázek 4 Změna průměrného celkového skóre Ullanlinnovy škály narkolepsie SEM Výchozí hodnota = [skóre V1
Celkové skóre [průměr
±SEM]

Výchozí hodnota Ukončení léčby 
15