Vildagliptin/metformin teva Bezpečnost (v těhotenství)

Byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů s kombinací vildagliptin /metformin
hydrochlorid. Žádné nové toxicity, které by souvisely s kombinací látek nebyly
identifikovány. Následující údaje jsou nálezy ze studií provedených individuálně s
vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin

Do dávky 15 mg/kg (7 násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních
makrofágů. Do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší
(142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní
stolice, průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla
stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility,
reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální
toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence
volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek
expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující

opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního vývoje
byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku
při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické
aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do mg/kg (přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné
zvýšení incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie
kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg.
Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a
hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek
expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Na základě chybění genotoxicity
vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokém
stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány, nelze zvýšenou incidenci
těchto nádorů u myší považovat za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány
kožní léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas).
Při dávce 5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly
pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly
spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a
otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při
dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg).
Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin

Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního
potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.