VILDAGLIPTIN/METFORMIN TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg potahované tablety
Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum mg (což odpovídá metforminum 660 mg).

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje vildagliptinum 50 mg a metformini hydrochloridum mg (což odpovídá metforminum 780 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg potahované tablety

Žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,5 x 21 mm s půlicí rýhou ve
tvaru I na jedné straně, na druhé straně vyraženo "A8".
Půlicí rýha ve tvaru I má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv
její rozdělení na stejné dávky.

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg potahované tablety

Hnědožluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 9,2 x 23 mm s půlicí rýhou
ve tvaru I na jedné straně, na druhé straně vyraženo "A1".
Půlicí rýha ve tvaru I má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv
její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vildagliptin/Metformin Teva je indikován jako přídatná léčba k dietě a cvičení ke
zlepšení kontroly glykemie u dospělých s diabetes mellitus typu 2:
• u pacientů, kteří nejsou adekvátně kontrolováni metformin hydrochloridem samotným.
• u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a
metformin hydrochloridu.
• v kombinaci s ostatními léčivými přípravky, určenými k léčbě diabetu, včetně
inzulinu, pokud tyto léčivé přípravky neposkytují adekvátní kontrolu glykemie (viz
body 4.4, 4.5 a 5.1 pro data dostupná k různým kombinacím).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Dávkování antidiabetické léčby s přípravkem Vildagliptin/Metformin Teva má být
individualizováno na základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti,
přičemž nesmí být překročena maximální doporučená denní dávka 100 mg vildagliptinu.
Léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin Teva může být zahájena buď tabletou o síle mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát denně, jednu tabletu ráno a druhou
večer.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných maximální tolerovanou dávkou metforminu
v monoterapii:
Zahajovací dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Teva má obsahovat dávku
vildagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou
dávku metforminu.

- U pacientů přecházejících z kombinované léčby vildagliptinu a metforminu jako
samostatných tablet:
Léčba přípravkem Vildagliptin/ Matformin Teva má být zahájena již užívanou
dávkou vildagliptinu a metforminu.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií metforminem a
derivátem sulfonylmočoviny:
Dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Teva má obsahovat dávku vildagliptinu mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou
dávce již užívané. Pokud se přípravek Vildagliptin/Metformin Teva užívá
v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny, má být zvážena nižší dávka derivátu
sulfonylmočoviny ke snížení rizika hypoglykemie.

- U pacientů nedostatečně kontrolovaných dvojkombinační terapií inzulinem a
maximální tolerovanou dávkou metforminu:
Dávka přípravku Vildagliptin/Metformin Teva má obsahovat dávku vildagliptinu mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku metforminu podobnou
dávce již užívané.

Bezpečnost a účinnost vildagliptinu a metforminu jako trojité perorální léčby v kombinaci s
thiazolidindionem nebyla stanovena.


Zvláštní populace
Starší pacienti (≥ 65 roků)
Protože je metformin vylučován ledvinami a u starších pacientů je tendence ke snížení funkce
ledvin, má být u starších pacientů užívajících přípravek Vildagliptin/Metformin Teva
pravidelně sledována funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem
metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese
poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např.
každých 3-6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před
zvážením léčby metforminem u pacientů s GFR <60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny
faktory, které mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Vildagliptin/Metformin Teva, je třeba
použít jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky.


GFR ml/min Metformin Vildagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3 000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.
Dávku není třeba upravovat.
45-59 Maximální denní dávka je 2 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
<30 Metformin je kontraindikován.

Porucha funkce jater
Přípravek Vildagliptin/Metformin Teva nemá být podáván pacientům se zhoršenou funkcí
jater, včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo
aspartátaminotransferázy (AST) > 3x nad horní hranicí normálu (ULN) před zahájením léčby
(viz body 4.3, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Podávání přípravku Vildagliptin/Metformin Teva dětem a dospívajícím (< 18 let) se
nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost kombinace vildagliptin/ metformin u dětí a
dospívajících (< 18 let) nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Užívání přípravku Vildagliptin/Metformin Teva s jídlem nebo hned po jídle může snížit
výskyt gastrointestinálních příznaků souvisejících s metforminem (viz také bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická
ketoacidóza)
- Diabetické prekoma
- Závažné renální selhání(GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4)
- Akutní stavy s možností změny funkce ledvin jako:
- dehydratace,
- závažná infekce,
- šok,
- intravaskulární aplikace jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4).
- Akutní nebo chronické onemocnění, které může být příčinou tkáňové hypoxie jako:
- srdeční nebo respirační selhání,
- nedávný infarkt myokardu,
- šok.
- Zhoršená funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.8)
- Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus
- Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Vildagliptin/Metformin Teva není substituentem inzulinu u pacientů, u kterých je
nutné inzulin podávat a nemá být používán u pacientů s diabetem typu 1.

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji
vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či
sepsi. K akumulaci metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak
zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (těžký průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má
být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou
antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s
opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní
insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli
stavy související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou
způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová
acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a
hypotermií následovanou komatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit
užívání metforminu a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy
zahrnují snížené pH krve (< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a
zvýšenou aniontovou mezeru a poměr laktát/pyruvát.

Podávání jódových kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované
kontrastní látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy.
Metformin má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho
podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za

předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz
body 4.2 a 4.5).

Funkce ledvin
GFR má být vyšetřena před zahájením léčby a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).
Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a v případě přítomnosti stavu,
který ovlivňuje renální funkci, je třeba léčbu metforminem dočasně přerušit.

Souběžné léčivé přípravky, které mohou ovlivnit renální funkce, vedou k významné
hemodynamické změně nebo inhibují renální transport a zvyšují systémovou expozici
metforminu, mají být užívány s opatrností (viz bod 4.5).

Zhoršená funkce jater
Pacienti se zhoršenou funkcí jater nesmějí být léčeni přípravkem Vildagliptin/Metformin
Teva včetně pacientů, kteří mají zvýšené hodnoty ALT nebo AST > 3x nad ULN před
zahájením léčby (viz body 4.2, 4.3 a 4.8).

Monitorování jaterních enzymů
Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně
hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků
a výsledky jaterních funkčních testů se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám.
Jaterní funkční testy mají být provedeny před zahájením léčby přípravkem
Vildagliptin/Metformin Teva, aby byly známy jejich výchozí hodnoty. Funkce jater musí být
během prvního roku léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin Teva monitorována v
tříměsíčních intervalech, dále pak pravidelně v průběhu léčby. Pacientům, u kterých se zjistí
zvýšení hladin transamináz, má být pro potvrzení nálezu provedeno další vyšetření funkce
jater. U těchto pacientů má být i nadále prováděno vyšetření jaterních funkcí, a to až do doby,
než se změna(y) vrátí k normálním hodnotám Pokud by zvýšení AST nebo ALT bylo 3x vyšší
než ULN, nebo zvýšení přetrvávalo, doporučuje se léčbu přípravkem Vildagliptin/Metformin
Teva vysadit. U pacientů, u kterých se objeví žloutenka nebo jiné příznaky naznačující
poškození funkce jater, musí být léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin Teva ukončena.

Po vysazení léčby přípravkem Vildagliptin/Metformin Teva a normalizaci výsledků jaterních
funkčních testů nesmí být léčba přípravkem Vildagliptin/Metformin Teva znovu zahájena.

Poruchy kůže

V neklinických studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze včetně puchýřů a
ulcerace na končetinách (viz bod 5.3). Ačkoli v klinických studiích nebyly pozorovány ve
zvýšeném výskytu kožní léze, jsou omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními
komplikacemi. Po uvedení přípravku na trh byly navíc hlášeny bulózní nebo exfoliativní
kožní léze. Z toho důvodu je u pacientů s diabetem doporučena pravidelná kontrola a
sledování kožních obtíží, jako je tvorba puchýřů nebo vředů.

Akutní pankreatitida

Užívání vildagliptinu bylo spojeno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienti mají být
informováni o typickém příznaku akutní pankreatitidy.

Pokud je podezření na pankreatitidu, vildagliptin je třeba vysadit; pokud je potvrzena akutní
pankreatitida, léčba vildagliptinem nemá být znovu zahájena. U pacientů s akutní
pankreatitidou v anamnéze je třeba dbát opatrnosti.

Hypoglykemie


Deriváty sulfonylmočoviny jsou známé tím, že způsobují hypoglykemii. Pacienti užívající
vildagliptin v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny mohou být ohroženi hypoglykemií.
Proto má být zvážena nižší dávka derivátu sulfonylmočoviny, aby se snížilo riziko
hypoglykemie.

Operace

Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální
anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení
perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno,
že je stabilní.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakce s kombinací fixní dávky vildagliptin /
metformin hydrochlorid. Následující údaje odpovídají informacím dostupným pro jednotlivé
účinné látky.

Vildagliptin

Vildagliptin má nízký potenciál pro interakce se společně podávanými léčivými přípravky.
Protože vildagliptin není substrátem pro enzymy cytochromu P (CYP) 450 a neinhibuje ani
neindukuje enzymy CYP 450, není pravděpodobné, že by ovlivňoval léčivé látky, které jsou
substráty, inhibitory nebo induktory těchto enzymů.

Výsledky klinických studií, provedených s perorálními antidiabetiky pioglitazonem,
metforminem a glybenklamidem v kombinaci s vildagliptinem, neprokázaly klinicky
relevantní farmakokinetické interakce u cílové populace.

Studie lékových interakcí s digoxinem (P-gp substrát) a warfarinem (CYP2C9 substrát) u
zdravých jedinců neprokázaly klinicky relevantní farmakokinetické interakce po podávání
společně s vildagliptinem.

Studie lékových interakcí byly provedeny u zdravých jedinců s amlodipinem, ramiprilem,
valsartanem a simvastatinem. V těchto studiích nebyly po podání vildagliptinu pozorovány
relevantní klinické farmakokinetické interakce. Avšak toto nebylo provedeno u cílové
populace.

Kombinace s ACE inhibitory
U pacientů užívajících současně ACE inhibitory může být zvýšené riziko vzniku angioedému
(viz bod 4.8).

Jako u jiných perorálních antidiabetik může být hypoglykemický účinek vildagliptinu snížen
některými léčivými látkami, např. thiazidy, kortikosteroidy, thyreoidálními přípravky a
sympatomimetiky.

Metformin

Souběžné použití se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech
hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky

Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho
podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za
předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz
body 4.2 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při použití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko
laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy
(COX) II, ACE inhibitorů, antagonistů receptoru pro angiotenzin II a diuretik, zvláště
kličkových. Při zahájení nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je
nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou účinnost. Pacient
o tom má být informován, má mu být častěji prováděna vyšetření hladiny glukózy v krvi, a to
především na začátku léčby. Pokud je to nutné, má mu být, během kombinované léčby a při
jejím ukončení, upraveno dávkování přípravku Vildagliptin/Metformin Teva.

Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE) mohou snižovat hladiny glukózy v krvi.
Pokud je to nutné, je třeba během léčby a při jejím ukončení upravit dávkování
antihyperglykemických léčivých přípravků.

Souběžné užívání léčivých přípravků, které interferují se společnými renálními tubulárními
transportními systémy, zahrnutými do renální eliminace metforminu (například inhibitorů
transportéru organických kationtů-2 [OCT2] / transportéru mnohočetné lékové a toxinové
extruze [MATE], jako například ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin), může zvýšit
systémovou expozici metforminu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání vildagliptin/metforminu hydrochloridu těhotným ženám nejsou k
dispozici. Studie na zvířatech prokázaly pro vildagliptin, podávaný ve vysokých dávkách,
reprodukční toxicitu. Pro metformin nebyla ve studiích na zvířatech reprodukční toxicita
prokázána. Studie na zvířatech, provedené s vildagliptinem a metforminem neprokázaly
teratogenitu, ale v dávkách toxických pro matku byly prokázány fetotoxické účinky (viz bod
5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Přípravek Vildagliptin/Metformin Teva nemá
být během těhotenství podáván.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování obou látek, vildagliptinu i metforminu, do mléka.
Není známo, zda se vildagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka, ale metformin je v
malém množství do něj vylučován. Vzhledem k možnému riziku obou látek - hypoglykemie u
novorozence související s metforminem a nedostatku dat pro člověka u vildagliptinu, se
přípravek Vildagliptin/Metformin Teva během kojení nesmí podávat (viz bod 4.3).

Fertilita

S fixní dávkou vildagliptin/metformin hydrochlorid nebyly provedeny žádné studie hodnotící
účinek na lidskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti,
u kterých se jako nežádoucí účinek objeví závratě, nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

S fixní dávkou vildagliptin/metformin hydrochlorid nebyly provedeny žádné terapeutické
klinické studie. Avšak bioekvivalence byla demonstrována souběžným podáváním
vildagliptinu a metforminu (viz bod 5.2). Údaje, zde demonstrované, se vztahují k
souběžnému podávání vildagliptinu a metforminu, kde byl vildagliptin přidáván k
metforminu. Nejsou k dispozici studie, kde by byl metformin přidáván k vildagliptinu.

Souhrn bezpečnostního profilu

Většina nežádoucích účinků v těchto studiích byla lehkého a přechodného charakteru a
nevyžadovala přerušení léčby. Nebyla nalezena souvislost mezi nežádoucími účinky a věkem,
etnikem, délkou léčby nebo denní dávkou.

Při užívání vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy poruchy funkce jater (včetně
hepatitidy). V těchto případech byli pacienti obvykle asymptomatičtí, bez klinických následků
a hodnoty jaterních funkcí se po vysazení léčby vrátily k normálním hodnotám. V údajích z
kontrolovaných studií monoterapie a přídavné terapie, v délce trvání až 24 týdnů, byla
incidence zvýšení ALT nebo AST  3x ULN (hodnoceno jako přítomnost zvýšení nejméně ve
po sobě jdoucích vyšetřeních nebo při poslední návštěvě) 0,2 % pro vildagliptin 50 mg
jednou denně, 0,3 % pro vildagliptin 50 mg dvakrát denně a 0,2 % pro všechny komparátory.
Tato zvýšení transamináz byla obvykle asymptomatická, neprogresivního charakteru a nebyla
doprovázena cholestázou nebo žloutenkou.

U vildagliptinu byly hlášeny vzácné případy angioedému, výskyt byl srovnatelný s kontrolní
skupinou. Větší množství případů bylo hlášeno, pokud byl vildagliptin podáván v kombinaci s
ACE inhibitory. Většina případů byla lehkého charakteru a odezněla v průběhu léčby
vildagliptinem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin ve dvojitě zaslepené studii
jako monoterapii a kteří dostávali přídavnou terapii, jsou uvedeny níže pro každou indikaci
podle třídy orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V
každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg
denně jako přídavnou terapii k metforminu ve srovnání s placebem a
metforminem ve dvojitě zaslepené studii (n=208)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Třes
Časté Bolest hlavy
Časté Závratě
Méně časté Únava
Gastrointestinální poruchy
Časté Pocit na zvracení



Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích s kombinací 100 mg vildagliptinu denně a
metforminu nebylo hlášeno žádné přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků ze
studijní skupiny léčené vildagliptinem 100 mg a metforminem, ani ze skupiny léčené
placebem a metforminem.

V klinických studiích byl výskyt hypoglykemie častý u pacientů léčených vildagliptinem
v kombinaci s metforminem (1 %) a méně častý u pacientů užívajících placebo +
metformin (0,4 %). Žádné závažné příhody hypoglykemie nebyly hlášeny ve
vildagliptinové větvi.

V klinických studiích se počáteční hmotnost neměnila, když byl navíc k metforminu
podáván vildagliptin 100 mg denně (+0,2 kg pro vildagliptin a -1,0 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika při přidání vildagliptinu k metforminu.

Kombinace s derivátem sulfonylmočoviny

Tabulka 2 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg
dvakrát denně v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny (n = 157)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě, třes
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Hyperhidróza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Astenie

Popis vybraných nežádoucích účinků
Není známo žádné vyřazení z důvodu nežádoucích účinků hlášených v léčebné skupině
vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 0,6 % v placebo + metformin + glimepirid
skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla častá u obou léčebných skupin (5,1 % ve skupině
vildagliptin + metformin + glimepirid oproti 1,9 % v placebo + metformin + glimepirid
skupině). Jedna závažná hypoglykemická událost byla hlášena ve skupině s vildagliptinem.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg ve skupině
vildagliptinu a -0,1 kg v placebo skupině).

Kombinace s inzulinem

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří užívali vildagliptin 100 mg
denně v kombinaci s inzulinem (s nebo bez metforminu) ve dvojitě
zaslepených studiích (n=371)

Poruchy metabolismu a výživy
Časté Snížená glukóza v krvi
Poruchy nervového systému
Méně časté Bolest hlavy, zimnice


Gastrointestinální poruchy
Časté
Méně časté
Nauzea, gastroezofageální refluxní choroba
Průjem, plynatost

Popis vybraných nežádoucích účinků
V kontrolovaných klinických studiích, kde byl užíván vildagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s inzulinem, s nebo bez metforminu, byl celkový počet vyřazení z důvodu
nežádoucích účinků 0,3 % ve skupině s vildagliptinem a nebylo hlášeno žádné vyřazení v
placebo skupině.

Četnost výskytu hypoglykemie byla podobná u obou léčebných skupin (14,0 % v léčebné
skupině s vildagliptinem oproti 16,4 % v placebo skupině). Dva pacienti hlásili závažné
hypoglykemické příhody ve skupině s vildagliptinem a 6 pacientů v placebo skupině.

Na konci studie byl účinek na průměrnou tělesnou hmotnost neutrální (+0,6 kg oproti výchozí
hmotnosti ve skupině vildagliptinu a žádná hmotnostní změna v placebo skupině).

Další informace o jednotlivých léčivých látkách ve fixní kombinaci

Vildagliptin

Tabulka 4 Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, kteří dostávali vildagliptin 100 mg
denně jako monoterapii ve dvojitě zaslepených studiích (n = 1 855)

Infekce a infestace
Velmi vzácné Infekce horní části dýchacích cest
Velmi vzácné Nazofaryngitida
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Hypoglykemie
Poruchy nervového systému
Časté Závratě
Méně časté Bolesti hlavy
Cévní poruchy
Méně časté Periferní otoky
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Zácpa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Artralgie


Popis vybraných nežádoucích účinků
Celkový počet vyřazení z kontrolovaných studií s monoterapií z důvodu nežádoucích účinků
nebyla u pacientů léčených vildagliptinem dávkou 100 mg denně vyšší (0,3 %) než u placeba
(0,6 %) nebo komparátorů (0,5 %).

Ve srovnávacích kontrolovaných studiích s monoterapií byla hypoglykemie hlášena méně
často u 0,4 % (7 z 1 855) pacientů léčených vildagliptinem 100 mg denně ve srovnání s 0,2 %
(2 ze 1 082) pacientů ve skupině léčené účinným komparátorem nebo placebem. Žádné
závažné nebo těžké příhody nebyly hlášeny.

V klinických studiích se počáteční hmotnost neměnila, když byl podáván vildagliptin 100 mg
denně jako monoterapie (+0,3 kg pro vildagliptin a -1,3 kg pro placebo).

Klinická hodnocení trvající více než 2 roky neukázala žádné další bezpečnostní signály či
nepředvídaná rizika v monoterapii vildagliptinem.


Metformin

Tabulka 5 Nežádoucí účinky pro metforminovou komponentu

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné Snížení absorpce vitaminu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému
Časté Kovová chuť
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k
jídlu
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné



Odchylky jaterních funkčních testů nebo hepatitida**


Kožní reakce jako zarudnutí kůže, pruritus a kopřivka
*Snížení absorpce vitaminu B12 s poklesem hladin v séru bylo velmi vzácně pozorováno při
dlouhodobé léčbě pacientů metforminem. Doporučuje se uvažovat o takové etiologii u
pacientů s megaloblastickou anemií.
**Byly hlášeny ojedinělé případy odchylek v jaterních funkčních testech nebo hepatitidy,
ustupující po vysazení metforminu.

Gastrointestinální nežádoucí účinky se vyskytují častěji na začátku léčby a ve většině případů
spontánně mizí. Aby se jim předešlo, je doporučeno užívat metformin ve 2 dávkách denně
během jídla nebo po jídle. Pomalé zvyšování dávky může také zlepšit gastrointestinální
snášenlivost.

Postmarketingové sledování

Tabulka 6 Postmarketingové nežádoucí účinky

Gastrointestinální poruchy
Není známo Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Hepatitida (reverzibilní po vysazení léčivého přípravku)
Abnormální jaterní funkční testy (reverzibilní po vysazení léčivého
přípravku)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Myalgie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kopřivka
Exfoliativní nebo bulózní kožní léze včetně bulózního pemfigoidu

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování fixní kombinací vildagliptin/metformin
hydrochlorid.
Vildagliptin

Informace týkající se předávkování vildagliptinem jsou omezené.
Příznaky
Informace o možných symptomech předávkování byly převzaty ze studie snášenlivosti se
vzrůstající dávkou, kdy byl zdravým jedincům podáván vildagliptin po dobu 10 dnů. Po dávce
400 mg byly tři případy bolesti svalů a individuální případy lehké a transientní parestezie,
horečka, otoky a přechodné zvýšení hladin lipázy. Při dávce 600 mg se u jednoho jedince
objevily otoky nohou a rukou, zvýšení hladin kreatinfosfokinázy (CPK),
aspartátaminotransferázy (AST), C-reaktivního proteinu (CRP) a myoglobinu. U tří dalších
jedinců byly zjištěny otoky nohou a ve dvou případech parestezie. Všechny symptomy a
laboratorní změny vymizely bez léčby po vysazení studijní medikace.

Metformin

Velké předávkování metforminem (nebo současně existující riziko laktátové acidózy) může
mít za následek laktátovou acidózu, která vyžaduje urgentní lékařskou pomoc a musí být
léčena v nemocnici.

Léčba
Nejúčinnější metodou odstranění metforminu je hemodialýza. Vildagliptin však nemůže být
odstraněn hemodialýzou, ačkoli hlavní hydrolyzovaný metabolit (LAY151) je možné
odstranit. Doporučuje se podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léky užívané při léčbě diabetu, kombinace perorálních léků
snižujících hladinu glukózy v krvi, ATC kód: A10BD
Mechanismus účinku

Přípravek Vildagliptin/Metformin Teva obsahuje antihyperglykemické látky s doplňujícím se
mechanismem účinku, aby došlo ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů s diabetem typu 2:
vildagliptin, který patří do skupiny stimulátorů buněk ostrůvků, a metformin hydrochlorid,
který patří do skupiny biguanidů.

Vildagliptin, člen skupiny látek zlepšujících činnost ostrůvků, je účinným a selektivním
inhibitorem enzymu dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformin působí primárně snížení
produkce endogenní glukózy v játrech.

Farmakodynamické účinky


Vildagliptin
Vildagliptin primárně působí inhibičně na enzym DPP-4, který je zodpovědný za degradaci
inkretinových hormonů GLP-1 (glukanon-like-peptid-1) a GIP (glukózo-dependentní
inzulinotropní polypeptid).

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 a GIP, nalačno i po příjmu potravy.

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin citlivost beta
buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba
vildagliptinem dávkami 50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 významně zlepšuje
markery funkce beta buněk včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), poměr
proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta buněk na základě častého provádění
zátěžových potravinových testů. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke
glukóze s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným
snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižuje jak bazální tak i
postprandiální glykemii. Nestimuluje sekreci inzulinu, a proto nevyvolává hypoglykemii ani
nezvyšuje hmotnost.

Metformin může působit na snížení glykemie třemi mechanismy:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy;
- ve svalech, mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením vychytávání a utilizace
glukózy v periferních tkáních;
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva.

Metformin, působením na glykogensyntházu, stimuluje intracelulární tvorbu glykogenu a
zvyšuje transportní kapacitu specifických membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a
GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na
glykemii. Toto bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých a
dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje sérové hladiny celkového cholesterolu,
LDL cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) prokázala dlouhodobý
přínos intenzivní kompenzace hladiny glukózy v krvi u pacientů s diabetem typu 2. Analýza
výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala:
- významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině
pacientů léčených metforminem (29,8 příhod/1 000 pacientů a rok) ve srovnání se samotnou

dietou (43,3 příhod/1 000 pacientů a rok), p=0,0023 a oproti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 pacientů a rok),
p=0,0034;
- významné snížení absolutního rizika s diabetem související mortality: metformin 7,příhod/1 000 pacientů a rok, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 pacientů a rok, p=0,017;
- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 pacientů a rok versus samotná dieta 20,6 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,011) a oproti
skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18,9 příhod/000 pacientů a rok (p=0,021);
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 pacientů a rok, samotná dieta 18 příhod/1 000 pacientů a rok (p=0,01).

Klinická účinnost a bezpečnost

Přidání vildagliptinu pacientům, u kterých byla kontrola glykemie nedostatečná během
monoterapie metforminem, vedlo po 6měsíční léčbě k dalšímu statisticky významnému
snížení průměru HbA1c proti placebu (rozdíl mezi skupinami -0,7 % po dávce vildagliptinu mg a 1,1 % po dávce 100 mg vildagliptinu). Část pacientů, u kterých bylo dosaženo snížení
HbA1c o ≥ 0,7% od výchozí hodnoty byla signifikantně větší v obou skupinách léčených
vildagliptinem s metforminem (46 % a 60 %) ve srovnání se skupinou, která dostávala
metformin a placebo (20 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) srovnáván s
pioglitazonem (30 mg jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na
metforminu (průměrná denní dávka: 2020 mg). Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c
8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k
metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován
průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u těch pacientů, kteří užívali
vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
glimepiridem (až 6 mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených
metforminem (průměrná denní dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení
HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a
metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c 7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u
vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla
signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) ve srovnání se skupinou glimepiridu (16,%). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný výchozím
hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s
gliklazidem (průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na
metforminu (dávka metforminu na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo
průměrné snížení HbA1C -0,81 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí
hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu a metforminu (střední výchozí
hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické noninferiority (95% CI -0,11 – 0,20). Změna
tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením tělesné
hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.


V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky
neléčených pacientů hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu
(postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát
denně). Vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %,
vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát
denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty
HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥ 10,0 % byl vyšší.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně).
Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s
placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí
hodnoty 8,8 %.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u
pacientů s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a
metforminem (N=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu
podávání, následovaném kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N=1 003) u
nově diagnostikovaných pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg
dvakrát denně plus metformin vedl ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika
pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie
metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem typu 2 po dobu 5-letého trvání studie (HR
[95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥
7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině a 614 pacientů (62,1%) v
následné léčebné skupině.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu
(průměrná denní dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (n=276) nebo bez
současného užívání metforminu (n=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně
snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované
průměrné snížení o -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině
léčené inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné
snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84 %. Četnost výskytu
hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % v placebo
skupině. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti
(+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát
denně) přidaného k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %).
Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině
(22,9 % oproti 29,6 %).


Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z
37 klinických studií fáze III a IV monoterapie a kombinované léčby, které trvaly více než roky (průměrná expozice 50 týdnů u vildagliptinu a 49 týdnů u komparátoru), a tato
metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního
rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených závažných nežádoucích
kardiovaskulárních příhod (MACE) zahrnujících akutní infarkt myokardu, cévní mozkovou
příhodu nebo kardiovaskulární úmrtí byl podobný u vildagliptinu versus kombinované aktivní
komparátory a placebo [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-HRR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11).
MACE se vyskytlo u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 z 7 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Posouzení každé jednotlivé složky MACE
neprokázalo žádné zvýšené riziko (podobná M-H RR). U 41 (0,43 %) pacientů léčených
vildagliptinem a 32 (0,45 %) pacientů léčených komparátorem s MH RR 1,08 (95% CI 0,1,70) byly hlášeny případy potvrzeného srdečního selhání definovaného jako vyžadující
hospitalizaci nebo bylo hlášeno nové srdeční selhání.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s vildagliptinem v kombinaci s metforminem u všech podskupin pediatrické populace s
diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptin /metformin hydrochlorid fixní kombinace

Absorpce
Bioekvivalence byla prokázána mezi fixní dávkou vildagliptin /metformin hydrochlorid a
třemi silami dávek (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg), proti prosté
kombinaci tablet vildagliptinu a metformin hydrochloridu v odpovídajících dávkách.

Potrava neovlivňuje rozsah a rychlost absorpce vildagliptinu z fixní kombinace
vildagliptin/metformin hydrochlorid. Pokud byla fixní kombinace podána s jídlem, byly
rychlost a rozsah absorpce metforminu sníženy, což se odrazilo ve snížení Cmax o 26 %, AUC
o 7 % a prodloužení Tmax (2,0 až 4,0 h).

Následující údaje reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek přípravku
Vildagliptin/Metformin Teva.

Vildagliptin

Absorpce
Po perorálním podání nalačno je vildagliptin rychle absorbován a vrchol koncentrace v
plazmě byl pozorován za 1,7 hodiny. Potrava mírně prodlužuje dobu dosažení vrcholu
koncentrace v plazmě na 2,5 hodiny, ale neovlivní celkovou expozici (AUC). Podávání
vildagliptinu s jídlem má za následek snížení Cmax (19 %) ve srovnání s užitím dávky nalačno.
Velikost změny však není klinicky významná, takže vildagliptin může být podáván s jídlem
nebo nalačno. Absolutní biologická dostupnost je 85 %.

Distribuce
Vazba vildagliptinu na proteiny plazmy je nízká (9,3 %) a vildagliptin je distribuován
rovnoměrně mezi plazmou a červenými krvinkami. Průměrný distribuční objem vildagliptinu

v ustáleném stavu je po intravenózním podání (Vss) 71 litrů, což svědčí pro extravaskulární
distribuci.

Biotransformace
Metabolismus je hlavní eliminační cestou vildagliptinu u lidí. Počítá se, že se takto vyloučí % dávky. Hlavní metabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktivní, je výsledkem hydrolýzy
kyanové části a odpovídá 57 % podané dávky s následnou amidovou hydrolýzou produktu (% dávky). Podle in vitro studie u DPP-4 deficientních potkanů přispívá DPP-4 k částečné
hydrolýze vildagliptinu. Vildagliptin není metabolizován enzymy CYP 450 v jakémkoli
kvantifikovatelném rozsahu. Podle metabolické clearance vildagliptinu se nedá předpokládat,
že by byl ovlivněn souběžně podávanými léčivými přípravky, které jsou CYP 450 inhibitory
a/nebo induktory. V in vitro studiích bylo demonstrováno, že vildagliptin
neinhibuje/neindukuje enzymy CYP 450. Proto není pravděpodobné, že by vildagliptin
ovlivňoval metabolickou clearance souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných enzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2Enebo CYP 3A4/5.

Eliminace
Po perorálním podání [14C] vildagliptinu bylo přibližně 85 % vyloučeno do moči a 15 %
dávky bylo nalezeno ve stolici. Po perorálním podání bylo renální exkrecí vyloučeno 23 %
dávky vildagliptinu v nezměněné formě. Po intravenózní aplikaci zdravým jedincům byla
celková plazmatická a renální clearance 41 resp. 13 l/hodinu. Průměrný eliminační poločas po
intravenózním podání je přibližně 2 hodiny. Eliminační poločas po perorálním podání je hodiny.

Linearita/nelinearita
V terapeutickém rozmezí dávek Cmax vildagliptinu a plocha pod křivkou plazmatické
koncentrace za čas (AUC) stoupala v závislosti na dávce.

Charakteristika pacientů
Pohlaví: U zdravých jedinců, mužů a žen v širokém rozmezí věkovém a body mass indexu
(BMI) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky. DPP-4 inhibice
vildagliptinem není pohlavím ovlivněna.

Věk: U zdravých starších jedinců (≥ 70 roků) byla celková expozice vildagliptinu (100 mg
jednou denně) zvýšena o 32 %, s 18% zvýšením vrcholu koncentrace v plazmě ve srovnání s
mladými zdravými jedinci (18-40 roků). Tyto změny však nejsou považovány za klinicky
významné. Inhibice DPP-4 vildagliptinem není ovlivněna věkem.

Porucha funkce jater: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
(ChildPugh A-C) nebyly žádné klinicky významné změny (maximum ~30 %) v expozici
vildagliptinu.

Porucha funkce ledvin: U jedinců s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
ledvin byla systémová expozice vildagliptinu zvýšena (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) a
celková tělesná clearance byla, ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, snížena.

Etnická skupina: Omezené údaje naznačují, že rasa nemá významný vliv na farmakokinetiku
vildagliptinu.

Metformin

Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je dosaženo maximální plazmatické koncentrace
Cmax asi za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost 500 mg metforminu je u zdravých

jedinců 50-60 %. Po perorálním podání dávky bylo ve stolici nalezeno 20-30 %
neabsorbované frakce.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Usuzuje se, že
farmakokinetika absorpce metforminu není lineární. Při obvyklých dávkách metforminu a
běžném dávkovacím schématu je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací během 48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly
maximální koncentrace (Cmax) metforminu v plazmě 4 μg/ml, a to i při maximálních dávkách.

Potrava lehce zpomaluje a snižuje rozsah absorpce metforminu. Po podání dávky 850 mg byl
vrchol koncentrace v plazmě o 40 % nižší, AUC byla snížena o 25 % a čas dosažení vrcholu
plazmatické koncentrace byl prodloužen o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není
znám.

Distribuce
Vazba na proteiny plazmy je zanedbatelná. Metformin částečně vstupuje do erytrocytů.
Průměrný distribuční objem Vd se pohybuje v rozmezí 63-276 litrů.

Biotransformace
Metformin je vylučován v nezměněné formě močí. U lidí nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Metformin je vylučován ledvinami. Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což
naznačuje, že je metformin vylučován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorálním
podání dávky je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,5 hodiny. Při snížené
funkci ledvin je renální clearance snížena úměrně clearanci kreatininu. Eliminační poločas je
proto prodloužen, což vede ke zvýšeným hladinám metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie na zvířatech v délce 13 týdnů s kombinací vildagliptin /metformin
hydrochlorid. Žádné nové toxicity, které by souvisely s kombinací látek nebyly
identifikovány. Následující údaje jsou nálezy ze studií provedených individuálně s
vildagliptinem nebo metforminem.

Vildagliptin

Do dávky 15 mg/kg (7 násobek expozice u lidí založené na Cmax) nebylo u psů pozorováno
zpomalení přenosu intrakardiálních impulsů.

U potkanů a myší byla v plicích pozorována akumulace vakuolizovaných alveolárních
makrofágů. Do dávky 25 mg/kg (5násobek expozice u lidí dle AUC) a 750 mg/kg u myší
(142násobek expozice u lidí) nebyl pozorován žádný efekt.

U psů byly pozorovány gastrointestinální symptomy, především řídká stolice, mukoidní
stolice, průjem a při vysokých dávkách krev ve stolici. Hladina nulového účinku nebyla
stanovena.

Vildagliptin nebyl mutagenní v konvenčních in vitro testech a in vivo testech genotoxicity.

Studie fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů neodhalily zhoršení fertility,
reprodukce nebo časného embryonálního vývoje způsobené vildagliptinem. Embryofetální
toxicita byla hodnocena u potkanů a králíků. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence
volných žeber spojená se sníženou hmotností matek, přičemž dávka 75 mg/kg (10násobek
expozice u lidí) byla bez efektu. Snížení hmotnosti plodů a změny na skeletu indikující

opožděný vývoj byly pozorovány u králíků pouze při závažné toxicitě pro matky, dávky do mg/kg (9násobek expozice u lidí) neměly žádný účinek. Studie pre a postnatálního vývoje
byly provedeny u potkanů. Změny byly pozorovány pouze v souvislosti s toxicitou pro matku
při dávce ≥ 150 mg/kg a zahrnovaly přechodné snížení tělesné hmotnosti a pokles motorické
aktivity u F1 generace.

Dvouletá studie kancerogenity byla provedena u potkanů po perorálních dávkách do mg/kg (přibližně 200násobek expozice u lidí při maximální doporučené dávce). Žádné
zvýšení incidence nádorů přisuzované vildagliptinu nebylo pozorováno. Jiná dvouletá studie
kancerogenity byla provedena na myších po perorálním podávání dávek až do 1 000 mg/kg.
Byla pozorována zvýšená incidence výskytu mamárních adenokarcinomů a
hemangiosarkomů, dávky do 500 mg/kg (59násobek expozice u lidí) a 100 mg/kg (16násobek
expozice u lidí) nevyvolaly žádné takové změny. Na základě chybění genotoxicity
vildagliptinu a jeho základního metabolitu, výskytu nádorů pouze u jednoho druhu a vysokém
stupni systémové expozice, při kterém byly nádory pozorovány, nelze zvýšenou incidenci
těchto nádorů u myší považovat za reprezentativní a signifikantní riziko pro lidi.

Ve 13týdenní studii toxicity u opic cynomolgus byly při dávce ≥ 5 mg/kg/den zaznamenány
kožní léze. Tyto byly shodně lokalizované na koncových částech těla (ruce, nohy, uši, ocas).
Při dávce 5 mg/kg/den (přibližně ekvivalent lidské AUC expozici při dávce 100 mg) byly
pozorovány pouze puchýře, které byly reverzibilní i přes pokračování v léčbě a nebyly
spojeny s histopatologickými změnami. Šupinatění kůže, odlupování kůže, strupy a
otlačeniny na ocasu s odpovídajícími histopatologickými změnami nebyly zaznamenány při
dávkách ≥ 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek lidské AUC expozice při dávce 100 mg).
Nekrotické změny na ocasu byly pozorovány při dávce ≥ 80 mg/kg/den. Kožní léze nebyly
reverzibilní u opic léčených dávkou 160 mg/kg/den během 4týdenního období regenerace.

Metformin

Neklinické údaje metforminu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního
potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hyprolóza
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelóza Oxid titaničitý (E 171)
Kopovidon
Polydextróza
Makrogol Žlutý oxid železitý (E 172)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Aluminium/PVC-Aluminium blistr

Velikost balení:
Blistr: 10, 12, 30, 60, 100 a 180 potahovaných tablet
Vícečetná balení obsahující 60 (2 balení po 30) potahovaných tablet
Perforované jednodávkové blistrové balení: 30 x 1 a 60 x 1 potahovaná tableta

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Vildagliptin/Metformin Teva 50mg/850mg: 18/225/17-C
Vildagliptin/Metformin Teva 50mg/1000mg: 18/226/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 3. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 3.