Velcade Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XGMechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26Svsavčích bunkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový
komplex, který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cestahraje
nepostradatelnou úlohu vřízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř
buněk. Inhibice proteazomu 26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou
signalizační kaskádu uvnitř buněk, což nakonec vede kodumření nádorových buněk.
Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10M bortezomib neinhibuje žádný
zeširokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1500krát selektivnější pro
proteazom než pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a
bylo zjištěno, že bortezomib disociuje zproteazomu st½20minut, což prokazuje, že inhibice
proteazomu bortezomibem je reverzibilní.
Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které
zahrnují, ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného
cyklu a aktivaci nukleárního faktoru kappa B buněčného cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho
aspektů tumorogeneze, včetně buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a
tvorby metastáz. Umyelomu ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat
smikroprostředím kostní dřeně.
Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různédruhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější naproapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální.
Bortezomib snižujerůst nádorů in vivoumnoha modelových nádorů používaných vpreklinických
testechvčetně mnohočetného myelomu.
Údaje zin vitro, ex-vivoa na zvířecích modelechsbortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány
upacientů smnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě
bortezomibem.
Klinická účinnost upacientů sdosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná fázeIII u682pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda upacientů sdosud neléčeným
mnohočetným myelomem při podání přípravku VELCADE smelfalanem prednisonem podávána po dobu maximálně 9cyklů progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední věk pacientů ve studii byl 71let, 50% byli
muži, 88% byli běloši a mediánvýkonnostního stavu podle Karnofského byl 80. Pacienti měli
myeloms produkcíIgG/IgA/lehkých řetězců v63%/25%/8%případů se střední hodnotou
hemoglobinu 105g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný podíl pacientů měl
clearancekreatininu ≤30ml/min Vpředem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby
do progrese, a pacientům vrameni sM+P byla nabídnuta léčba Vc+M+P. Mediándobydalšího
sledování byl 16,3měsíců. Konečnévyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu dobydalšího
sledování 60,1měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos upřežití ve skupině Vc+M+P
VELCADE. Medián přežití pro skupinu léčenou Vc+M+P byl 56,4měsíce ve srovnání s43,1měsíce
ve skupině M+P. Výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka11:Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežitíve studii VISTA
Cílový parametr účinnostiVc+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese–
Příhody n 0,Příhody n0,Příhody 56,4měsíce
0,populaceen=n=337n=CRfn populacegn=n=336n=≥90% n Medián1,4měsíce4,2měsíce
bCRf24,0měsíce12,8měsíce
CR+PRf19,9měsíce13,1měsíce
eěť. yě y.8úů 8B]ťPříhody n 0,bOdhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro stratifikační faktory:
β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1naznačuje výhodu pro VMP
cHodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: 2-mikroglobulin,
albumin a oblast
dhodnota p pro výskytodpovědipřizpůsobeného pro stratifikační faktory
eReagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
fCR=úplná odpověď; PR=částečná odpověď. EBMT kritéria
gVšichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
*Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1měsíce
CI=interval spolehlivosti
Pacienti, unichž je vhodná transplantace kmenových buněk
Kprůkazu bezpečnosti a účinnosti přípravku VELCADE ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci
sdalšími chemoterapeutikybyly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fázeIII
před transplantací kmenových buněk.
Ve studii IFM-2005-01 byl VELCADE vkombinaci sdexamethasonem skombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason dostali čtyři 21denní cykly, znichž každý sestával zpřípravku VELCADE intravenózně dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11dnech 1 až 4a ve dnech 9 až 12 v1. a 2.cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4.cykluAutologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u198Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů
podobné. Mediánvěkupacientů ve studii byl 57let, 55% byli mužia 48% pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Mediántrvání léčby byl 13týdnů uskupiny sVDDx a 11týdnů uskupiny
sVcDx. Mediánpočtupodaných cyklů byl uobou skupin 4cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl poměrodpovědíCR+nCR po indukci.
Statisticky významnýrozdílodpovědí VELCADE vkombinaci sdexamethasonemSekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt
odpovědijsou uvedeny vtabulceTabulka12:Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametryVcDxVDDxOR; 95% CI; hodnota
Pa
IFM-2005-01n=240populace)
n=242RR *CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
14,6 CR+nCR
CR+nCR+VGPR+PR%
37,5 odpovědi;Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexamethason; VDDx=vinkristin, doxorubicin, dexamethason;
VGPR=velmi dobrá částečná odpověď; PR=částečná odpověď, OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantelově-Haenszelověstanovení poměru rizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle CochranovaMantelova-Haenszelova testu.
bVýskytodpovědipo druhé transplantaci u subjektů, které podstoupilydruhou transplantaci skupiny a 52/242 [21%] u skupiny VDDxPoznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba přípravkem VELCADE vkombinaci
sthalidomidem a dexamethasonem n=127zpřípravku VELCADE 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne 28dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11Jednorázová autologní transplantace kmenovýchbuněkbylapodána105 sVcTDx a78 charakteristiky onemocnění byly uobou skupin pacientů podobné. Mediánvěku pacientů ve skupině
sVcTDx byl 57let, ve skupině sTDx 56let, 99%, resp. 98% pacientů byli běloši a 58%, resp. 54%
byli muži. Ve skupině sVcTDx bylo 12% pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví
oproti 16% pacientů ve skupině sTDx.Medián trvání léčby byl 24týdnů a medián počtu přijatých
léčebných cyklů byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.
Primárním cílovým parametremúčinnosti studie byl výskytodpovědí po indukci a potransplantaci
spřípravkem VELCADE vkombinaci sdexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové
parametry účinnosti zahrnovaly PFSaOS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny vtabulceTabulka13:Výsledky účinnosti ze studie MMYCílové parametryVcTDxTDxOR; 95% CI; P hodnotaa
MMY-3010n=130*RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 49,2 3,46 *RR CR+nCR
CR+nCR+PR% 55,4 2,66 CI=interval spolehlivosti; CR=kompletní odpověď; nCR=téměř kompletní odpověď; ITT=intenton to treat;
RR=poměr odpovědí;Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, thalidomid, dexamethason; TDx=thalidomid,
dexamethason; PR=částečná odpověď, OR=odds ratio
*Primární cílový parametr
aOR pro výskytodpovědizaložený na Mantelově-Haenszelověstanovení poměrurizik pro stratifikované tabulky;
p-hodnoty podle CochranovaMantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR >1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Vc.
Klinická účinnost upacientů srelabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE studiích při doporučené dávce 1,3mg/m2: vrandomizované, srovnávací studii fázeIIIdexamethason podstoupili 1–3předchozí léčby avjednoramenné studii fázeII, do které bylo zahrnuto 202pacientů
s relabujícím neborefrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2předchozí
léčby, a ukterých nastala při poslední léčbě progrese onemocnění.
Ve studii fázeIII vedla léčba přípravkem VELCADE kprodloužení doby do progrese onemocnění,
významně prodloužila přežití a významně zvýšila výskytodpovědive srovnání sléčbou
dexamethasonem léčbu. Dle výsledku předem plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise
uzavřeno rameno sdexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny sdexamethasonem
byla nabídnuta léčba přípravkem VELCADE bez ohledu na stav jejich onemocnění. Zdůvodů této
časné změny byl medián trvání dalšího sledování skupin pacientů, jak utěch, kteří nereagovalina svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli
citliví kléčbě, bylo celkové přežití významně delší avýskytodpovědina léčbu byl významně vyšší
vrameni pacientů, kteří dostávali VELCADE.
Z669pacientů zařazených do studie bylo 245 byly parametry odpovědi i TTP významně lepší upřípravku VELCADE. Bez ohledu na výchozí
hladiny β2-mikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti výskytodpovědiUrefrakterní populace pacientů studie fázeII byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou
komisí podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow
Transplant Group. Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17měsíců 36+měsícůpopulaci pacientů konzultanty zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí
byl nezávislý na typu myelomu, stupni výkonnosti 13.chromozomu, počtu nebo typu předchozích terapií. Upacientů, kteří dostali 2až 3předchozí
léčby, byl výskytodpovědi32% výskytodpovědi31% Tabulka14:Souhrn výsledků onemocnění ze studií fázeIII FázeIIIFázeIIIFázeIIIFázeII
Všichni pacienti1 předchozí léčba>1 předchozí léčba
≥předchozí
léčby
Události závislé na
čase
Vc
n=333a
Dex
n=336a
Vc
n=132a
Dex
n=119a
Vc
n=200a
Dex
n=217a
Vc
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148,
106b[86, 128]d
[188,
169d
[105,
148b
[129,
87b[84, 107]210[154, přežití 1rok %
[95% CI]
80d
[74,66d
[59,89d
[82,72d
[62,[64,[53,71]Nejlepší odpověď
Vc
n=315c
Dex
n=312c
Vc
n=Dex
n=Vc
n=Dex
n=202Vc n=CR20 CR + nCR41 CR+ nCR + PR121 CR + nCR+ PR+MR146 Medián trvání
Dny CR + PR bhodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby svyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
p<0,creagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi alespoň 1dávku
sledovaného léčivého přípravku
dhodnota p zCochranova-Mantelova-Haenszelofa chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory;
analýza podle léčby svyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
*CR+PR+MR **CR=CR, NA=neuplatňuje se, NE=nestanoveno
TTP=doba do progrese
CI=interval spolehlivosti
Vc=VELCADE; Dex=dexamethason
CR=úplná odpověď; nCR=téměř úplná odpověď
PR=částečná odpověď; MR=minimální odpověď
Ve studii fázeII mohli pacienti, ukterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
přípravkem VELCADE, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně spřípravkem VELCADE.
Protokol dovoloval, pokud nebylo upacientů léčených samostatně přípravkem VELCADE dosaženo
optimální léčebné odpovědi, přidat dexamethason. Dexamethason vkombinaci spřípravkem
VELCADE dostávalo celkem 74hodnotitelnýchpacientů.Při kombinované léčbě vykázalo nebo
dosáhlo zlepšení odpovědi 18% pacientů [MR Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s pegylovaným liposomálním doxorubicinem DOXIL MMY-Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III sparalelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. Vtomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost přípravku VELCADE vkombinaci spegylovanýmliposomálním
doxorubicinema monoterapie přípravku VELCADE u pacientů smnohočetným myelomem, kteří
absolvovali nejméně jednu předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo kprogresi při léčbě na bázi
antracyklinů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry
účinnosti byly OS a ORR Transplantation Na základě předběžné analýzy definované protokolem kpředčasnému ukončení klinického hodnocení zdůvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45% přípravkem VELCADE a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5měsíců v
případě pacientů na monoterapii přípravkem VELCADE, vporovnání s 9,3měsíci u pacientů
skombinovanou terapií přípravkem VELCADE plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto
výsledky, přestože byly zjištěny před vlastním dokončením, představovaly finální analýzu
definovanou protokolem.
Závěrečná analýza u OS byla provedenapřimediánu doby sledování 8,6rokua neprokázala
významný rozdílvOS mezioběmaléčebnými rameny.Medián OS byl 30,8měsíců doxorubicin.
Kombinovaná léčba přípravkem VELCADE s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání přípravku VELCADE a přípravku VELCADE v kombinaci s
dexamethasonem u pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání
výsledků z nerandomizovaného ramene přípravkuVELCADE vkombinaci s dexamethasonem
VELCADE z různých randomizovaných klinických hodnocení fáze III DOXIL MMY-3001Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů
vléčebné skupině srovnávací skupině spárování studijních subjektů. Tím dojde kminimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při
odhadu účinků léčby za použití nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
[poměr rizik] 0,511; 95%CI 0,309-0,845; p=0,008p=0,001VELCADE.
Jsou kdispozici omezené informace o opakovanéléčbě relabujícíhomnohočetného myelomu.
přípravkemVELCADE.Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-Stotřicet pacientů odpověď naléčebný režim obsahujícíVELCADE,byloopakovaněléčenoaž do progrese. Nejméně měsíců po předchozí léčbě, byla zahájena léčba přípravkemVELCADE na poslední tolerované dávce
1,3mg/m2byl podáván v kombinaci s přípravkem VELCADE až 83 pacientům vcyklu1 a dalších11pacientů
dostávalodexamethason v průběhu opakovanýchcyklůléčbypřípravkem VELCADE.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověďna opakovanouléčbu podle
hodnocení EMBTkritérií. Celková nejlepší odpověďbyla 38,5% Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčenýmlymfomemzplášťových buněk
StudieLYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace přípravkuVELCADE, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinua prednisonu
8., 11. den, klidové období bylo mezi12. a 21. dnem750mg/m2i.v.1. den; doxorubicin 50mg/m2i.v.1. dena prednison 100mg/m2perorálně 1. až 5. den
21denního léčebného cyklu přípravkem VELCADE. Pacientům sodpovědí poprvé doloženou v6.
cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametremúčinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametryhodnocení zahrnovalydobu
do progrese nemocitrvání odpovědi.
Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl66let, 74% byli muži, 66% byli bělošia 32% Asiaté, 69% pacientůmělo
pozitivní aspirát kostní dřeněa/nebopozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom zplášťových
buněk, 54% pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu Index -IPInásledného sledovánívobou léčebných ramenech dostali léčbu smediánem 6 cyklů, přičemž 14% subjektůve skupině
VcR-CAP a 17% pacientů ve skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů vobou
skupinách léčbu dokončila, 80% ve skupině VcR-CAP a 82% ve skupině R-CHOP.Výsledky
účinnosti jsou uvedeny vtabulce Tabulka15:výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametrúčinnostiVcR-CAPR-CHOP
n: všichni zařazení pacienti
Přežití bez progrese nemociPříhodyn n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědíCelková úplná odpověď
122 211 bOdhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby. Poměr rizik <1 ukazuje na výhodu VcR-CAP.
cNa základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití dZaloženo na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby.
ePoužil se Mantelův-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle mezinárodního
prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio CAP.
fZahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
gHodnota p zCochranova-Mantelova-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním prognostickým indexem a
stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
hZahrnujevšechny CR + CRu+PR, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z kostní dřeně a LDH.
CR=úplná odpověď; CRu=nepotvrzená úplná odpověď; PR=částečná odpověď; CI=interval spolehlivosti,
HR=poměr rizik; OR=Odds Ratio; ITT=intent to treat
Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině VcR-CAPa 16,1měsíců ve
skupině R-CHOP prospěch skupiny léčené VcR-CAPoprotiR-CHOP byl pozorován u TTP 16,1měsícůtrvání úplné odpovědi byl ve skupiněVcR-CAP 42,1měsíce v porovnání se skupinou R-CHOPměsíců. Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině VcR-CAP oproti 15,1 měsiceve skupině R-CHOPprovedena konečná analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině
léčenéVcR-CAP v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP Pozorovaný konečný medián rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl
35 měsíců.
Pacienti sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fázeI/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
přípravku VELCADE upacientů sdříve léčenou amyloidózou sprodukcí lehkých řetězců. Během
studie nebyla zaznamenána nová bezpečnostní rizika a VELCADE nezhoršoval poškození cílových
orgánů 1,6mg/m2za týden a 1,3mg/m2dvakrát týdně došlo kodpovědi na léčbu, měřené jako hematologická
odpověď četnost jednoletého přežití byla vtěchto kohortách svýše uvedeným dávkováním 88,1%.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem VELCADE uvšech podskupin pediatrické populace vindikaci mnohočetný myelom a
lymfom zplášťových buněk Vestudii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku,
prováděné skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním
boretzomibuke kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů
slymfoidními malignitami ALL a T-lymfoblastická leukemie [LL]byl podáván ve 3blocích. Přípravek VELCADE byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku předešlo případnému toxickému překrýváníse současně podávanými přípravky.
Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL srelapsem v průběhu
18měsíců od stanovení diagnózy případů celkového přežití byl 44% od stanovení diagnózy přežití bez onemocnění byl 73% buňkovou ALL bez onemocnění byl 67% neprůkazné Bylo přijato140 pacientů sALL nebo LL hodnocených zhlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
pediatrických pacientů s preB ALL, nebylave skupiněléčenépouze touto základní chemoterapií
pozorována žádná nová bezpečnostní rizika.
Následující nežádoucí účinky režimu s přípravkem VELCADE ve srovnání spředchozí kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie
v první linii léčby podáván samostatně: v bloku 1 periferní senozorická neuropatie ileus vněkterých blocích sinfekcí se stupněm ≥3 pro neutropenii 24% versus 19% v Bloku1 a 22%
versus 11% v bloku2bloku1 a 21% versus 12% v bloku2bloku2