Veklury Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti remdesiviru byly ověřovány u zdravých dobrovolníků a pacientů
s onemocněním covid-19.

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti remdesiviru a převažujícího cirkulujícího metabolitu GS-441524 byly
hodnoceny u zdravých dospělých subjektů. Po intravenózním podání remdesiviru v dávkovacím
režimu pro dospělé byla maximální plazmatická koncentrace zjištěna konci infuze a následně rychle klesala s poločasem přibližně jedné hodiny. Maximální koncentrace
GS-441524 v plazmě byly pozorovány 1,5 až 2,0 hodiny po zahájení 30minutové infuze.

Distribuce

Remdesivir se přibližně z 93 % váže na proteiny lidské plazmy se pohybuje v rozmezí 6,4 % až 7,4 %. Vazba je nezávislá na koncentraci léčiva v rozmezí 1 až μM, bez známek saturace vazby remdesiviru. Po jednorázové dávce 150 mg [14C]-remdesiviru
u zdravých subjektů byl poměr radioaktivity [14C] v krvi a plazmě přibližně 0,68 po 15 minutách od
zahájení infuze, postupně se zvyšoval a dosáhl hodnoty 1,0 po 5 hodinách, což naznačuje rozdílnou
distribuci remdesiviru a jeho metabolitů v plazmě a krevních buňkách.

Biotransformace

Remdesivir je rozsáhle metabolizován na farmakologicky aktivní trifosfát nukleosidového analogu
GS-443902 vede k tvorbě přechodného metabolitu GS-704277. V játrech je karboxylesteráza 1 odpovědná za
80 % metabolizace remdesiviru a katepsin A za 10 % metabolizace remdesiviru. Fosforamidátové
štěpení následované fosforylací vede ke tvorbě aktivního trifosfátu, GS-443902. Defosforylace všech
fosforylovaných metabolitů může vést ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-441524, který sám
není účinně refosforylován. Decyanací remdesiviru a/nebo jeho metabolitů, po které následuje
konverze zprostředkovaná rhodanázou, je generován thiokyanatanový anion. Hladiny thiokyanatanu
zjištěné po podání 100 mg a 200 mg remdesiviru byly významně nižší než endogenní hladiny v lidské
plazmě.

Eliminace

Po jednorázovém podání i.v. dávky 150 mg [14C]-remdesiviru bylo průměrně získáno celkem 92 %
dávky, z čehož bylo přibližně 74 % v moči a 18 % ve stolicí. Většina zachycené dávky remdesiviru
v moči byl GS-441524 naznačují, že je renální clearance hlavní cestou eliminace GS-441524. Medián terminálního poločasu
remdesiviru byl přibližně 1, u a GS-441524 pak 27 hodin.

Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů u dospělých s onemocněním covid-
Farmakokinetické expozice remdesiviru a jeho metabolitům u dospělých s onemocněním covid-jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 9: FK parametrya remdesiviru a metabolitů i.v. podání 100 mg remdesiviru dospělým s onemocněním covid-PDUDPHWU\
3U
$P
UEQJPlAUCtau
Ctau
QJPl ND 61,5 CI = interval spolehlivosti; ND = nelze detekovat a Odhady FK v populaci u 30minutové i.v. infuze remdesiviru po 3 dny b Odhady geometrického průměru.

Další zvláštní skupiny pacientů

Pohlaví, rasa a věk
Farmakokinetické rozdíly v expozici remdesiviru byly hodnoceny na základě pohlaví, rasy a věku
s použitím populační farmakokinetické analýzy. Pohlaví a rasa neměly vliv na farmakokinetiku
remdesiviru a jeho metabolitů GS-441524 byly mírně zvýšené u hospitalizovaných pacientů s onemocněním covid-19 ve
věku ≥ 60 let, avšak u těchto pacientů není nutná úprava dávky.

Těhotenství
Ve studii CO-US-540-5961 remdesiviru a jeho metabolitů věku srovnatelné.

Pediatričtí pacienti
Populační farmakokinetické modely remdesiviru a jeho cirkulujících metabolitů a pediatrických pacientů s onemocněním covid-19, byly použity k predikci farmakokinetických
expozic u 50 pediatrických pacientů ve věku ≥ 28 dnů až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 3 kg GS-US-540-5823u těchto pacientů při podávaných dávkách vyšší 704277 zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné.

Tabulka 10: Farmakokinetické parametrya odhad hodnot remdesiviru, GS-441524 a GS-v plazmě v ustáleném stavu, u pediatrických a dospělých hospitalizovaných
pacientů s onemocněním covid-Parametry
3U
$P
UE3HGLDWULþWtKRVSLWDOL]RYDQt
SDFLHQWL
Kohorta 1OHWVKPRWQRVWt
•<12 let a
s tělesnou
hmotností
≥ 40 kg
28 dnů až
< 18 let a
s tělesnou
hmotností
20 až
< 40 kg
< 18 let a
s tělesnou
hmotností
12 až
< 20 kg
< 18 let a
s tělesnou
hmotností
až
< 12 kg
5HPGHVLYLU
Cmax Cmax Cmax b Odhady geometrického průměru.
Pediatričtí hospitalizovaní pacienti ze studie GS-US-540-5823; pacienti dostávali 200 mg 1. den následovaných
remdesivirem v dávce 100 mg jednou denně následující dny remdesivirem v dávce 2,5 mg/kg jednou denně následující dny Dospělí hospitalizovaní pacienti jsou ze studie CO-US-540-5844 a antivirového působení remdesiviru u pacientů se závažným onemocněním covid-19následovaných remdesivirem v dávce 100 mg jednou denně následující dny
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů byla hodnocena u zdravých jedinců, s lehkou 30-59 ml/min11<30 ml/min
Farmakokinetická expozice remdesiviru nebyla ovlivněna funkcí ledvin ani načasováním podání
remdesiviru v čase kolem dialýzy. Expozice GS-704277, GS-441524 a SBECD byly až 2,8krát;
7,9krát a 26krát vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin než u pacientů s normální funkcí ledvin,
která není považována za klinicky významnou na základě omezeného množství dostupných údajů
o bezpečnosti. U pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně dialyzovaných pacientů, není nutná žádná
úprava dávky remdesiviru.

Tabulka 11: Statistické srovnání farmakokinetických parametrůa jednorázové dávky
remdesiviru a metabolitů sníženou funkcí ledvinb a ESRDPoměrc GLSM 60–89 ml
za minutu
n = 30–59 ml
za minutu
n = 15–29 ml
za minutu
n = <15 ml za minutu
Před
hemodialýzou
n =
Po
hemodialýze
n = Bez
dialýzy
n = Remdesivir
Cmax
96,97,89,1  
113  
93,9  
AUCinf
K‡QJ99,5  
122  
94  
79,6  
108  
88,9  
GS-441524
Cmax

107  
144  
168  
227
307  
300  
AUCinfd
K‡QJ
119  
202  
326  
497  
622
787  
GS-704277
Cmax
225  
183  
127  
143  
123  
176  
AUCinf
K‡QJ139  
201  
178  
218  
206  
281  
CI = interval spolehlivosti; GLSM = geometrický průměr metodou nejmenších čtverců
a Expozice byly odhadnuty pomocí nekompartmentové analýzy ze studie GS-US-540-9015 fáze 1 s pacienty
s poruchou funkce ledvin; byly podávány jednotlivé dávky až do 100 mg; každému pacientovi s poruchou funkce
AUCWDX K‡QJPl      
ledvin byl přirazen odpovídající zařazený dospělý pacient s normální funkcí ledvin stejného pohlaví a podobného indexu tělesné hmotnosti Subjekty se sníženou funkcí ledvin a odpovídající dospělí jedinci s normální funkcí ledvin dostávali stejnou dávku
remdesiviru.
b eGFR byla vypočtena pomocí rovnice modifikace stravy při onemocnění ledvin a uvedena v ml/min/1,73 m2.
c Poměr vypočtený pro srovnání FK parametrů testovaných hodnot hodnotami d AUC0-72h pro subjekty na hemodialýze.

Tabulka 12: Farmakokinetické parametrya remdesiviru a metabolitů po i.v. podání remdesiviru dospělým pacientům s onemocněním covid-19 a těžkou poruchou funkce ledvin
Parametr
Průměrb QJPO 3850 AUCtau
a Odhady FK v populaci u 30minutové i.v. infuze remdesiviru během 5 dnů b Odhady geometrického průměru.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika remdesiviru a jeho metabolitů u zdravých subjektů a u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater Pugh B nebo Cjater byly průměrné expozice poruchou funkce jater srovnatelné a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byly až 2,4krát vyšší;
zvýšení však nebylo považováno za klinicky významné.

Hospitalizace
Farmakokinetické expozice remdesiviru u hospitalizovaných pacientů s těžkou pneumonií při
onemocnění covid-19 byly obecně v rozmezí expozic u nehospitalizovaných pacientů. Hladiny
metabolitů GS-704277 a GS-441524 byly mírně zvýšené.

Interakce
Remdesivir inhiboval CYP3A4 in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6 in vitro. U remdesiviru není in vitro časová závislost inhibice
enzymů CYP450.

Remdesivir indukoval CYP1A2 a potenciálně CYP3A4, ne však CYP2B6 in vitro
Data z testů in vitro nesignalizují žádnou klinicky relevantní inhibici UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 nebo
2B7 remdesivirem či jeho metabolity GS-441524 a GS-704277. Remdesivir, ale nikoli jeho
metabolity, inhiboval in vitro UGT1A1.

Jediný enzym, u kterého mohla být detekována metabolizace GS-441524 a GS-704277, byl UGT1A3.

Remdesivir inhiboval OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3 in vitro Remdesivir a jeho metabolity ve fyziologicky relevantních koncentracích neinhibovaly P-gp a BCRP
in vitro.