Valsartan reddy Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém; Antagonisté
angiotensinu II, samotní, ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu
II. Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 000krát) vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal
na jiné receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž
je známo, že jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli asociováni s kašláním. V klinických
studiích, kde byl porovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle
signifikantně (P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem
ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinické studii pacientů, kteří prodělali suchý kašel během léčby
inhibitorem ACE, 19,5 % subjektů studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených
thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s 68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (P
< 0,05).

Hypertenze (pouze 80 mg, 120 mg 160 mg a 320 mg)
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo v redukci krevního tlaku bez ovlivnění
frekvence pulzu.

U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného
podávání je zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je
dosaženo během 4 týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s
hydrochlorothiazidem je dosaženo signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými
nežádoucími klinickými účinky.

U pacientů s hypertenzí, diabetem 2 typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci
12
vylučování albuminu močí. Ve studii MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with
Valsartan) bylo dosaženo redukce vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-mg/jednou denně) oproti amlodipinu (5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min;
amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým krevním tlakem a se zachovanou
funkcí ledvin (kreatinin v krvi < 120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE sníženo (p < 0,001) o
42 % (-24,2 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1) u valsartanu a přibližně o % (-1,7 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly
u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) dále zkoumala účinnost valsartanu v
redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mm Hg) a s diabetem 2 typu,
albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná
hladina kreatininu v séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících
jednu ze 3 dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů.
Účelem této studie bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s
hypertenzí a s diabetem 2 typu. Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální
změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval
spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95% interval spolehlivosti: 31 až %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo klinicky relevantní redukci UAE u
pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu.

Recentní infarkt myokardu (pouze 40 mg, 80 mg, 120 mg a 160 mg)
Studie valsartanu při akutním infarktu myokardu (VALIANT) byla randomizovanou,
kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě zaslepenou studií 14 703 pacientů s akutním infarktem
myokardu a známkami, symptomy nebo radiologickým průkazem kongestivního srdečního
selhání a/nebo průkazem dysfunkce systoly levé komory (manifestované jako ejekční frakce ≤
40 % pomocí radionuklidové ventrikulografie nebo ≤ 35 % pomocí echokardiografie nebo
ventrikulární kontrastní angiografie). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dní
po vzniku symptomů infarktu myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací
obou. Průměrná doba léčby byla dva roky. Primárním cílovým parametrem byla doba do
mortality z jakékoliv příčiny.

Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snížení mortality z jakékoliv příčiny po infarktu
myokardu. Mortalita z jakékoliv příčiny byla podobná u skupiny užívající valsartan (19,9 %),
kaptopril (19,5 %) a kombinaci valsartanu s kaptoprilem (19,3 %). Kombinace valsartanu s
kaptoprilem nepřinesla další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn rozdíl mezi
valsartanem a kaptoprilem u mortality z jakékoliv příčiny na základě věku, pohlaví, rasy, základní
léčbě nebo základním onemocnění. Valsartan byl účinný také při prodloužení doby dožití a při
poklesu kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, recidivujícího infarktu
myokardu, resuscitované zástavy srdce a nefatální cévní mozkové příody (sekundární složený
parametr účinnosti).

Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených pro
stav po infarktu myokardu. Při zjišťování funkce ledvin bylo zaznamenáno zdvojnásobení hladiny
kreatininu v séru u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených kombinací
valsartanu s kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu
různých typů dysfunkce ledvin došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů
léčených kombinací valsartanu s kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření
funkce ledvin má být součástí hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu.

Nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při
podání beta blokátorů společně s kombinací valsartanu s kaptoprilem, samotného valsartanu nebo
samotného kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla nižší mortalita ve skupině pacientů léčených beta
blokátorem, což naznačuje, že byl v této studii dosažen známý přínos beta blokátoru v této
populaci.

Srdeční selhání (pouze 40 mg, 80 mg, 120 mg a 160 mg)
Val-HeFT byl randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní klinickou studií valsartanu v
13
porovnání s placebem na morbiditu a mortalitu u 5 010 pacientů se srdečním selháním
klasifikovaným podle NYHA na třídu II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří užívali obvyklou terapii
s LVEF <40 % a měli vnitřní diastolický průměr levé komory (LVIDD) >2,9 cm/m2. Základní
terapie zahrnovala inhibitory ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta blokátory (%). Průměrná doba sledování byla téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-
HeFT byla 254 mg. Studie měla dva primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny
(doba do úmrtí) a kombinovanou morbiditu mortality a srdečního selhání (doba k první morbidní
události) definovanou jako smrt, náhlou smrt s resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo
podání intravenózních inotropních nebo vazodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez
hospitalizace.

Mortalita z jakékoliv příčiny byla obdobná (p=NS) u skupiny užívající valsartan (19,7 %) a u
skupiny užívající placebo (19,4 %). Hlavním přínosem bylo 27,5 % (95% interval
spolehlivosti: 17 až 37 %) snížení rizika pro dobu k první hospitalizaci pro srdeční selhání
(13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky, které naznačují upřednostnění placeba (kombinovaná
mortalita a morbidita byla 21,9 % u placeba oproti 25,4 % skupiny užívající valsartan) byly
pozorovány u pacientů, kteří užívali trojitou kombinaci inhibitoru ACE, beta blokátoru a
valsartanu.

Přínosy u morbidity byly největší u podskupiny pacientů, kteří neužívali inhibitor ACE (n=366). V
této podskupině byla mortalita z jakékoliv příčiny signifikantně snížena u valsartanu v porovnání s
placebem o 33 % (95% interval spolehlivosti: -6 % až 58 %) (17,3 % u valsartanu oproti 27,1 % u
placeba) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 44 % (24,9 % u
valsartanu oproti 42,5 % u placeba).

U pacientů užívajících inhibitor ACE bez beta-blokátoru byla mortalita z jakékoliv příčiny
obdobná (p=nestanoveno) u skupiny užívající valsartan (21,8 %) a u placeba (22,5 %).
Kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3 % (95% interval
spolehlivosti: 8 % až 28 %) u valsartanu v porovnání s placebem (31,0 % oproti 36,3 %).

V celé populaci studie Val-HeFT bylo prokázáno signifikantní zlepšení v třídách NYHA a
známek a symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a chropů u pacientů
léčených valsartanem v porovnání s placebem. Pacienti léčení valsartanem měli v porovnání s
placebem lepší kvalitu života, což bylo prokázáno změnou ve Stupnici kvality života osob se
srdečním selháním státu Minnesota v průběhu studie. Ejekční frakce byla u pacientů léčených
valsartanem v porovnání s placebem signifikantně zvýšena a LVIDD signifikantně snížen při
porovnání hodnot ze začátku a konce studie.

Jiné: duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA
NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání
kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem
2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené
riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
14
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a
cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

Pediatrická populace

Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě
zaslepených klinických studiích u 561 pacientů ve věku od 6 do méně než 18 let a u 165 pacientů
ve věku 1 až 6 let. Onemocnění ledvin a močového systému, a obezita byly nejčastějšími
základními stavy, které potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.

Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící < kg 10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící ≥ 35 kg
dostávali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan
snížil systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce. Obecně tři dávkovací stupně valsartanu
(nízká, střední a vysoká) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mm Hg z
výchozí hodnoty. Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď pokračovali v užívání stejné dávky
valsartanu nebo byli převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo
vysokou dávkou valsartanu, byl systolický tlak o -4 a -7 mmHg nižší než u pacientů, kteří
dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali nízkou dávku valsartanu bylo snížení systolického tlaku
podobné jako u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Obecně byl na dávce závislý
antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč všemi demografickými podskupinami.

Ve druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů od 6 až do méně než 18 let, byli
vhodní pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti
vážící mezi ≥ 18 kg a < 35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi ≥ kg a < 80 kg dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící ≥ 80 kg užívali
320 mg valsartanu nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u
pacientů, kteří užívali valsartan (15 mmHg) a enalapril (14 mmHg) (u non-inferiorního testu p <
0,0001). Konzistentní výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mm
Hg a 8,5 mmHg u valsartanu, respektive enalaprilu.

Ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 až
17 let, byl valsartan podáván vhodným pacientům (systolický krevní tlak ≥95 percentil pro věk,
pohlaví a výšku) po dobu 18 měsíců, pro vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Z celkového
počtu 150 pacientů, kteří se účastnili této studie, byly souběžně podány antihypertenzní léky pacientům. Pacientům byla podána dávka pro počáteční a udržovací léčbu na základě jejich
hmotnostní kategorie. Pacienti s tělesnou hmotností od 18 do < 35 kg dostali dávku 40 mg, pacienti
s tělesnou hmotností ≥ 35 až < 80 kg dostali dávku 80 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 až <
160 kg dostali dávku 160 mg. Po jednom týdnu léčby byly dávky příslušným způsobem titrovány
na 80 mg, 160 mg a 320 mg. Polovina pacientů zařazených do studie (50,0 %; n = 75) měla CKD,
z nichž 29,3 % (pacientů) 44 mělo CKD 2. stupně (GFR 60-89 ml / min / 1,73 m2) nebo 3. stupně
(GFR 30-59 ml / min / 1,73 m2). Průměrné snížení systolického krevního tlaku u všech pacientů
bylo 14.9 mmHg (výchozí hodnota 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota
131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento
pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly krevního tlaku (systolického a diastolického BP
Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny tři klinické studie s 291 pacienty od 1 roku do 5 let. V těchto studiích nebylo
zařazeno žádné dítě mladší 1 roku.

15
V první studii s 90 pacienty nebyla prokázána odpověď na dávku, ale ve druhé studii se pacienty byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního tlaku.

Třetí studie byla 6týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení odpovědi na
dávku valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizovanou buď
na 0,25 mg/kg nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V cílovém parametru bylo snížení průměrného
systolického krevního tlaku (MSBP)/ průměrného diastolického krevního tlaku (MSDBP) u
valsartanu 4,0 mg/kg v porovnání s valsartanem 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg oproti 4,1/0,3 mmHg;
(p = 0,0157 / p < 0,0001). Podobně podskupina CKD také vykázala snížení MSBP/MDBP s
valsartanem 4,0 mg/kg v porovnání s 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).

Evropská léková agentura nevyžadovala povinnost předložit výsledky studií s valsartanem u
všech podskupin dětských pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu. Viz bod
4.2 informující o použití u pediatrické populace.