Ultomiris Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Ravulizumab je monoklonální protilátka IgG2/4K, která se specificky váže na C5 protein komplementu,
čímž inhibuje jeho štěpení na C5a membranolytického komplexu [MAC nebo C5b-9]časné složky aktivace komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganismů a clearance
imunitních komplexů.

Farmakodynamické účinky

Ve studiích fáze 3 byla po léčbě ravulizumabem u dospělých a pediatrických pacientů dosud
neléčených inhibitory komplementu i u pacientů s PNH dříve léčených ekulizumabem na konci první
infuze pozorována okamžitá, úplná a trvalá inhibice volného sérového C5 která přetrvala u všech pacientů po dobu celých 26 týdnů léčby. Okamžitá a úplná inhibice volného
sérového C5 byla také pozorována u dospělých a pediatrických pacientů s aHUS, dospělých pacientů
s gMG a dospělých pacientů s NMOSD na konci první infuze a v průběhu období primární léčby.
Rozsah a trvání farmakodynamické odpovědi u pacientů s PNH, aHUS, gMG nebo NMOSD byly
závislé na expozici ravulizumabu. Hladina volného sérového C5 nižší než 0,5 μg/ml korelovala
s maximální kontrolou intravaskulární hemolýzy a úplnou inhibicí terminálního komplexu
komplementu. Při gMG vede aktivace terminálního komplementu k ukládání MAC
v neuromuskulárních spojeních a ke zhoršení neuromuskulárního přenosu. U NMOSD vede aktivace
terminálního komplementu k tvorbě MAC a zánětu závislému na C5a, nekróze astrocytů a poškození
okolních gliových buněk a neuronů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Paroxysmální noční hemoglobinurie Bezpečnost a účinnost ravulizumabu u dospělých pacientů s PNH byly hodnoceny ve dvou
otevřených, randomizovaných, léčivou látkou kontrolovaných hodnoceních fáze 3:
– studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu u dospělých pacientů s PNH, kteří nebyli
dříve léčeni inhibitory komplementu,
– studie s předchozí léčbou ekulizumabem u dospělých pacientů s PNH, kteří byli klinicky
stabilní po nejméně 6 měsících předchozí léčby ekulizumabem.

Ravulizumab byl podáván v souladu s doporučeným dávkováním popsaným v bodě 4.2 ravulizumabu během 26 týdnůrežimu ekulizumabu, 600 mg každý týden po dobu prvních 4 týdnů a pak 900 mg každé 2 týdny
Pacienti byli očkováni proti meningokokové infekci před zahájením léčby nebo v době zahájení léčby
ravulizumabem nebo ekulizumabem nebo byli profylakticky léčeni vhodnými antibiotiky po dobu
týdnů po očkování.
Ani v jedné z uvedených studií fáze 3 nebyly mezi skupinami léčenými ravulizumabem
a ekulizumabem zaznamenány žádné významné rozdíly v demografických nebo výchozích
charakteristikách. Dvanáctiměsíční anamnéza týkající se transfuzí byla u skupin léčených
ravulizumabem a ekulizumabem podobná v každé ze studií fáze 3.

Studie u dospělých pacientů s PNH dříve neléčených inhibitory komplementu
Studie bez předchozí léčby inhibitory komplementu byla multicentrická, otevřená, randomizovaná,
léčivou látkou kontrolovaná studie fáze 3 trvající 26 týdnů, provedená u 246 pacientů, kteří před
vstupem do studie nebyli léčeni inhibitory komplementu. Pacienti vhodní k zařazení do tohoto
hodnocení museli vykazovat vysokou aktivitu onemocnění definovanou jako hladina
LDH ≥ 1,5 × horní hranice normálních hodnot s přítomností 1 nebo více následujících známek nebo příznaků v souvislosti s PNH během 3 měsíců od
screeningu: únava, hemoglobinurie, bolest břicha, dušnost závažná nežádoucí vaskulární příhoda v anamnéze dysfunkce; nebo transfuze koncentrátu červených krvinek PNH v anamnéze.

Více než 80 % pacientů v obou léčebných skupinách mělo v průběhu 12 měsíců před vstupem do
studie v anamnéze transfuzi. Většina populace ve studii bez předchozí léčby inhibitory komplementu
byla na počátku léčby vysoce hemolytická; 86,2 % pacientů zařazených do studie vykazovalo
zvýšenou hladinu LDH ≥ 3 × ULN, což je v případě PNH přímý způsob stanovení intravaskulární
hemolýzy.

Tabulka 11 uvádí výchozí charakteristiky pacientů s PNH zařazených do studie bez předchozí léčby
inhibitory komplementu, bez zjevných klinicky významných rozdílů pozorovaných mezi léčebnými
skupinami.

Tabulka 11: Výchozí charakteristiky ve studii bez předchozí léčby inhibitory komplementu.
Parametr Statistika Ravulizumab Věk Medián
Min., max. 
37,9 34,15; 39,6 36,13; Věk studii
Průměr Medián
Min., max. 
44,8 43,18; 46,2 45,18; Pohlaví Ženy 
65 60 69 52 Hladiny LDH před léčbouMediánčervených krvinek 12 P
VtF
$Q-HGQRWN\E
KHPCelkemMediánCelková velikost klonu PNH
erytrocytu
Medián 33,6 34,Celková velikost klonu PNH
granulocytu
Medián 93,8 92,Pacienti s jakýmkoli onemocněním
v souvislosti s PNHa před podepsáním
informovaného souhlasu
Q$QHPLH +HPDWXULH$SODVWLFNi6HOKiQt0\HORG\VSODVWLFNê.RPSOLNDFH2VWDWQtb D Na základě lékařské anamnézy.
b "Ostatní", jak je uvedeno ve formuláři pro případovou zprávu, zahrnuje trombocytopenii, chronické
onemocnění ledvin a pancytopenii, stejně jako řadu dalších onemocnění.

Koprimárními cílovými parametry bylo nepodání transfuze a stav hemolýzy stanovený přímo jako
normalizace hladin LDH sekundární cílové parametry byly zahrnuty procentuální změna hladin LDH oproti výchozí hodnotě,
změna v kvalitě života hemolýza, a podíl pacientů se stabilizovanou hladinou hemoglobinu.

Ravulizumab byl ve srovnání s ekulizumabem noninferiorní pro oba koprimární cílové parametry,
nepodání transfuze pRBC podle pokynů specifikovaných protokolem a normalizace LDH od 29. dne
do 183. dne, a pro všechny 4 klíčové sekundární cílové parametry
Obrázek 1: Analýza koprimárních a sekundárních cílových parametrů - úplný analyzovaný
soubor
Ravulizumab Nepodání transfuze
73,6 66,1 6,8
Normalizace hladin LDH
Poměr šancí Změna hladiny LDH oproti výchozí hodnotě Změna skóre FACITPropuknutí hemolýzy Stabilizace hladiny hemoglobinu
Lépe hodnocen ekulizumab Lépe hodnocen ravulizumab
Poznámka: Černý trojúhelník označuje hranici noninferiority a šedá tečka označuje bodový odhad.
Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spolehlivosti chronického onemocnění
Studie u dospělých pacientů s PNH dříve léčených ekulizumabem
Studie s předchozí léčbou ekulizumabem byla multicentrická, otevřená, randomizovaná, léčivou
látkou kontrolovaná studie fáze 3 trvající 26 týdnů provedená u 195 pacientů s PNH, kteří byli
klinicky stabilní měsíců.

Lékařská anamnéza PNH byla u skupin léčených ravulizumabem a ekulizumabem podobná.
Dvanáctiměsíční anamnéza týkající se transfuzí byla u skupin léčených ravulizumabem
a ekulizumabem podobná a více než 87 % pacientům v obou léčebných skupinách nebyla v průběhu
12 měsíců před vstupem do studie podána transfuze. Průměrná celková velikost klonu PNH erytrocytu
byla 60,05 %, průměrná celková velikost klonu PNH granulocytu byla 83,30 % a průměrná celková
velikost klonu PNH monocytu byla 85,86 %.

Tabulka 12 uvádí počáteční charakteristiky pacientů s PNH zařazených do studie s předchozí léčbou
ekulizumabem, bez zjevných klinicky významných rozdílů pozorovaných mezi léčebnými skupinami.

Tabulka 12: Počáteční charakteristiky ve studii s předchozí léčbou ekulizumabem.
Parametr Statistika Ravulizumab Věk Medián
Min., max. 
34,1 32,6; 36,8 35,11; Věk studii
Průměr Medián
Min., max. 
46,6 45,18; 48,8 49,23; Pohlaví Ženy 
50 47 48 50 Hladiny LDH před léčbouMediánplné krve během 12 měsíců před
první dávkou
Q-HGQRWN\Y transfuzi během 12 měsíců před
první dávkou
CelkemMediánv souvislosti s PNHa před
podepsáním informovaného
souhlasu
Q$QHPLH +HPDWXULH$SODVWLFNi6HOKiQt0\HORG\VSODVWLFNê.RPSOLNDFH2VWDWQtb D Na základě lékařské anamnézy.
b Kategorie "Ostatní" zahrnuje neutropenii, renální dysfunkci a trombopenii, stejně jako řadu dalších
onemocnění.

Primárním cílovým parametrem byla hemolýza stanovená jako změna hodnoty LDH od počátku studie
v procentech. Mezi sekundární cílové parametry byly zahrnuty podíl pacientů, u kterých opětovně
propukla hemolýza, kvalita života pacientů se stabilizovanou hladinou hemoglobinu.

Ravulizumab byl ve srovnání s ekulizumabem noninferiorní pro primární cílový parametr, změnu
hodnoty LDH od počátku studie do 183. dne v procentech, a pro všechny 4 klíčové sekundární cílové
parametry
Obrázek 2: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů – úplný analyzovaný
soubor Ravulizumab


Změna hladiny LDH od počátku studie

Propuknutí hemolýzy Změna skóre FACIT一数潤⁴Stabilizace hladiny hemoglobinu

Lépe hodnocen ekulizumab Lépe hodnocen ravulizumab
Poznámka: Černý trojúhelník označuje hranici noninferiority a šedá tečka označuje bodový odhad.
Poznámka: LDH = laktátdehydrogenáza, CI = interval spolehlivosti
Do závěrečné analýzy účinnosti studie byli zahrnuti všichni pacienti, kteří byli někdy léčeni
ravulizumabem odpovědi na léčbu ravulizumabem pozorované během období primárního hodnocení se udržely po
celou dobu trvání studie.

Atypický hemolyticko-uremický syndrom
Studie u dospělých pacientů s aHUS
Studie u dospělých byla multicentrická studie fáze 3 s jednou skupinou provedená u pacientů
se zdokumentovaným aHUS, kteří před vstupem do studie nepodstoupili léčbu inhibitorem
komplementu a vykazovali známky trombotické mikroangiopatie z počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů a pacienti mohli vstoupit do prodlouženého
období studie na dobu až 4,5 roku.
Do studie bylo celkem zařazeno 58 pacientů se zdokumentovaným aHUS. Kritéria pro zařazení
vyloučila pacienty s TMA způsobenou trombotickou trombocytopenickou purpurou nebo hemolyticko-uremickým syndromem souvisejícím se shiga toxinem Escherichia coli HUSSTEC-HUS. Devadesát tři procent pacientů mělo na počátku studie extrarenální známky
svalovině
V tabulce 13 jsou uvedeny demografické údaje a výchozí parametry u 56 dospělých pacientů
zařazených do studie ALXN1210-aHUS-311, kteří tvořili kompletní analyzovaný soubor.

Tabulka 13: Výchozí parametry ve studii u dospělých
Parametr Statistika Ravulizumab Věk Min., max.
42,2 19,5; 76,Pohlaví
Muži

n
19 Rasaa
Asijská
Europoidní
Jiná 
n 15 29 12 Transplantace vPočet trombocytů v 
Medián 95,25 Hladina hemoglobinu v 
Medián 85,00 Hladina LDH vMedián 508,00 eGFR Medián 10,00 Pacienti podstupující dialýzuPacienti po poroduPoznámka: Procenta vycházejí z celkového počtu pacientů.
Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; max. = maximum;
min. = minimum

Primárním cílovým parametrem byla kompletní odpověď TMA během počátečního hodnotícího
období trvajícího 26 týdnů, což dokládá normalizace hematologických parametrů ≥ 150 ×109/l a hladina LDH ≤ 246 U/lhodnotě. Pacienti museli splňovat všechna kritéria kompletní odpovědi TMA při 2 samostatných
hodnoceních provedených s odstupem nejméně 4 týdnů
Kompletní odpověď TMA byla pozorována u 30 z 56 pacientů hodnotícího období trvajícího 26 týdnů, jak je uvedeno v tabulce 14.

Tabulka 14: Kompletní odpověď TMA a analýza složek kompletní odpovědi TMA během
počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů CelkemnKompletní odpověď TMA 56 30 0,536 Složky kompletní odpovědi TMA
Normalizace počtu trombocytů 56 47 0,839 Normalizace hladiny LDH 56 43 0,768 ≥ 25% zlepšení hladiny kreatininu
v séru oproti výchozí hodnotě
56 33 0,589 Normalizace hematologických
parametrů
56 41 0,732 a 95% CI pro poměr byly založeny na asymptotické gaussovské aproximační metodě s korekcí kontinuity.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti mikroangiopatie.

Čtyři další pacienti vykázali kompletní odpověď TMA, která byla potvrzena po počátečním
hodnotícím období trvajícím 26 týdnů a 407. den95% CI: 47,0 %; 74,4 %95,8 %s normalizací hladiny LDH a 35 ledvin.

Medián dosažení kompletní odpovědi TMA byl 86 dní ravulizumabu bylo rychle pozorováno zvýšení průměrného počtu trombocytů, jejichž počet se zvýšil
z výchozí hodnoty 118,52 × 109/l na 240,34 × 109 / l v 8. dni a setrval nad 227 × 109/l při všech
následných návštěvách v počátečním hodnotícím období měsíců léčby snížila průměrná hodnota LDH oproti výchozí hodnotě a setrvala takto během
počátečního hodnotícího období
Z pacientů, u kterých byl zaznamenán 5. stupeň chronického onemocnění ledvin disease, CKDonemocnění ledvin se u mnoha pacientů během počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů. Sedmnáct z 29 pacientů, kteří při vstupu
do studie potřebovali dialýzu, bylo schopno ukončit dialýzu na konci dostupného období sledování,
zatímco 6 z 27 pacientů, kteří byli na počátku studie bez dialýzy, dialýzu při posledním dostupném
sledování potřebovali. Tabulka 15 shrnuje sekundární výsledky účinnosti ve studii
ALXN1210-aHUS-311.

Tabulka 15: Sekundární výsledky účinnosti ve studii ALXN1210-aHUS-ParametryHematologické parametry TMA,
183. den
Trombocyty v krvi Průměr Medián
Hladina LDH Průměr Medián 
Pozorovaná hodnota  
 
237,96 232,
194,46 176,Změna oproti počáteční
hodnotě
114,79 125,
-519,83 -310,Zvýšení hladiny hemoglobinu
s potvrzením výsledku během
počátečního hodnotícího období
m/n
Poměr  
 
 
 
0,714 Změna stavu CKD oproti počátku studie,
183. den
Zlepšenía
m/n
Poměr Zhoršeníb
m/n
Poměr  
 
 
0,681
0,154 eGFR  
Průměr Medián 
Pozorovaná hodnota 51,83 40,Změna oproti počáteční
hodnotě 34,80 29,Poznámka: n: počet pacientů s dostupnými údaji pro specifické hodnocení při návštěvě 183. den. m: počet
pacientů splňujících specifické kritérium. Stupeň chronického onemocnění ledvin je klasifikován na základě stupnice chronického onemocnění ledvin podle National Kidney Foundation. Za
nejhorší kategorii je považován 5. stupeň, zatímco 1. stupeň je považován za nejlepší kategorii. Výchozí hodnota
je odvozena na základě posledního dostupného eGFR před zahájením léčby. Zlepšení / zhoršení: srovnání se
stupněm CKD na počátku studie. * 95% intervaly spolehlivosti spolehlivosti pomocí Clopperovy- Pearsonovy metody. aVylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie
stanoven 1. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zlepšení. bVylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie
stanoven 5. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zhoršení.
Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická
mikroangiopatie.

Generalizovaná myasthenia gravis
Studie u dospělých pacientů s gMG

Účinnost a bezpečnost ravulizumabu u dospělých pacientů s gMG byla hodnocena v randomizované,
dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze 3 Pacienti, kteří se této studie zúčastnili, mohli následně vstoupit do otevřeného období prodloužení,
během něhož byl všem pacientům podáván ravulizumab.

Pacienti s gMG protilátky proti acetylcholinovému receptoru Gravis Foundation of Americaskóre škály denních aktivit při MG randomizováni k podávání ravulizumabu imunosupresivní terapii mykofenolát mofetil nebo takrolimusbyla povolena záchranná terapie u pacienta došlo ke klinickému zhoršení, jak je definováno v protokolu studie.

Celkem 162 ALXN1210-MG-306. Výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 16. Většina pacientů zapojených do studie byla v posledních dvou letech před zařazením do studie léčena alespoň
jednou imunomodulační terapií včetně imunosupresivní terapie, PE/PP nebo IVIg.

Tabulka 16: Výchozí charakteristiky onemocnění ve studii ALXN1210-MG-ParametrRavulizumab 
Pohlaví 
Mužské
Ženské
n 44 45  
42 44 Věk v době podání první dávky studijního
léku Průměr 53,3 58,0 Starší osoby do studie
n Doba trvání MG od stanovení diagnózy
Průměr Medián 
10,0 7,9,8 5,Výchozí skóre MG-ADLMedián 
8,9 9,9,1 9,Výchozí kvantitavní skóre MG Medián 
14,5 14,14,8 15,Výchozí klasifikace MGFA 
Třída III Třídan 39 45  
39 41 Jakákoli předchozí intubace od stanovení
diagnózy n Počet pacientů s předchozí MG krizí od
stanovení diagnózya
n 3RþHWS
L≥ 
34 47  
 
10 40 36 a Informace o předchozích MG krizích byly shromážděny jako součást anamnézy a nebyly hodnoceny podle
definice klinického protokolu.
b Imunosupresivní terapie zahrnují kortikosteroidy, azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, metothrexát,
mykofenolát mofetil nebo takrolimus.
Zkratky: max = maximum; min = minimum; MG = myasthenia gravis; MG-ADL = škála denních aktivit při
myasthenia gravis; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; QMG = kvantitativní skóre
myasthenia gravis; SD = směrodatná odchylka Primárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre MG-ADL v 26. týdnu od výchozí
hodnoty.
Sekundární cílové parametry, které rovněž hodnotily změny od výchozího stavu do 26. týdne,
zahrnovaly změnu celkového kvantitativního skóre MG podíl pacientů, u nichž došlo ke zlepšení celkového skóre QMG o nejméně 5 bodů a celkového skóre
MG-ADL o nejméně 3 body, a také změny v hodnocení kvality života.
Ravulizumab prokázal statisticky významnou změnu celkového skóre MG ADL ve srovnání
s placebem. Výsledky primárního a sekundárního cílového parametru jsou uvedeny v tabulce 17.

Tabulka 17: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti
Cílové parametry
účinnosti ve
26. týdnu
Placebo 
LS Mean
Ravulizumab 
LS Mean
Statistická
veličina pro
účely
srovnání
Léčebný účinek  
popkovaných
měření se
smíšeným
účinkemMG-ADL -1,4 změně od
výchozí
hodnoty
-40* -]P
Q
YêFKR]t
KRGQRW\
-0*-4R/U -]P
Q
YêFKR]t
KRGQRW\
-1HXUR-4R/-~QDYD -]P
Q
YêFKR]t
KRGQRW\
-Dp-hodnota.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; LS = metoda nejmenších čtverců; MG-ADL = škála denních aktivit při
myasthenia gravis; MG-QoL15r = revidovaná 15stupňová škála hodnocení kvality života při myasthenia
gravis; Neuro-QoL-únava = neurologická únava ovlivňující kvalitu života; QMG = kvantitativní skóre
myasthenia gravis; SEM = standardní chyba průměru.

Ve studii ALXN1210-MG-306 byl klinický respondér podle celkového skóre MG-ADL definovaný
jako ten, který zaznamenal alespoň 3bodové zlepšení. Podíl klinických respondérů v 26. týdnu byl
56,7 % s ravulizumabem v porovnání s 34,1 % s placebem respondér dle celkového skóre QMG byl definovaný jako ten, který zaznamenal alespoň 5bodové
zlepšení. Podíl klinických respondérů v 26. týdnu byl 30,0 % ve skupině s ravulizumabem v porovnání
s 11,3 % ve skupině s placebem
Tabulka 18 uvádí přehled pacientů s klinickým zhoršením a pacientů, jejichž stav během 26týdenního
randomizovaného kontrolovaného období vyžadoval záchrannou terapii.

Tabulka 18: Klinické zhoršení a záchranná terapie
Proměnná Statistika placebo
ravulizumab
Celkový počet pacientů s klinickým zhoršením n Celkový počet pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou
terapiia
Q aZáchranná terapie zahrnovala podávání vysokých dávek kortikosteroidů, výměnu plazmy/plazmaferézu nebo
intravenózní imunoglobulin.

V době analýzy pokračovalo ve studii 150 ze 158 pacientů, kteří vstoupili do otevřeného období
prodloužení.

U pacientů, kterým byl původně podáván přípravek Ultomiris během randomizovaného
kontrolovaného období, a kteří pokračovali v léčbě přípravkem Ultomiris během prvních 34 týdnů
otevřeného období prodloužení, byl účinek léčby setrvalý původně podávané placebo během 26týdenního randomizovaného kontrolovaného období a zahájili
léčbu přípravkem Ultomiris během otevřeného období prodloužení, byla pozorována rychlá a setrvalá
odpověď na léčbu
Obrázek 3: Změna celkového skóre MG-ADL proti výchozí hodnotě v randomizovaném kontrolovaném období a 95% CI
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; MG-ADL = škála denních aktivit při myasthenia gravis;
QMG = kvantitativní skóre myasthenia gravis
V otevřeném období prodloužení studie měli lékaři možnost upravit imunosupresivní terapii.
U pacientů sledovaných po dobu 34 týdnů otevřeného období prodloužení studie došlo u 28,0 %
pacientů ke snížení denní dávky kortikosteroidů a u 6,2 % pacientů byla léčba kortikosteroidy
ukončena. Nejčastějším důvodem změny kortikosteroidní terapie bylo zmírnění příznaků MG během
léčby ravulizumabem.

Neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra
Studie u dospělých pacientů s NMOSD

Účinnost ravulizumabu u dospělých pacientů s NMOSD s pozitivitou na protilátky proti AQP4 byla
hodnocena v otevřené klinické studii
Do studie ALXN1210-NMO-307 bylo zařazeno 58 dospělých pacientů s NMOSD, kteří měli pozitivní
sérologický test na protilátky proti AQP4, alespoň jednu recidivu v posledních 12 měsících před
screeningovým obdobím a skóre na rozšířené stupnici invalidity EDSSužívající vybrané IST pokračovat v léčbě v kombinaci s ravulizumabem s požadavkem na stabilní dávkování až do
106. týdne studie. Kromě toho byla povolena akutní léčba na zvládnutí recidivy dávek kortikosteroidů, PE/PP a IVIg
Průměrný věk pacientů zařazených do studie byl 47,4 roku tvořily ženy 16 do 73 let. Základní charakteristiky onemocnění jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 19: Anamnéza onemocnění a výchozí charakteristiky pacientů ve studii
ALXN1210-NMO-307
Proměnná
StatistikaRavulizumab
Čas od počátečních klinických projevů NMOSD do
první dávky studijního léku Průměr MediánscreeningemPrůměr MediánMedián 
MediánPočet pacientů, kteří při vstupu do studie užívali
pouze kortikosteroidyn Počet pacientů, kterým při vstupu do studie nebyla
podávána žádná ISTn Zkratky: ARR = roční míra recidiv immunosuppressant therapy; Max = maximum; Min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica a poruchy
jejího širšího spektra; SD = směrodatná odchylka.

Primárním cílovým parametrem studie ALXN1210-NMO-307 byla doba do první potvrzené recidivy
v rámci klinického hodnocení, která byla stanovena nezávislou posudkovou komisí. U pacientů
léčených ravulizumabem nebyla během období primární léčby pozorována žádná recidiva. Všichni
pacienti léčení ravulizumabem zůstali bez recidivy během období s mediánem sledování 90,93 týdne.
U pacientů léčených ravulizumabem došlo ke konzistentnímu výsledku primárního cílového parametru
bez recidivy se souběžnou léčbou IST nebo bez ní.

Ravulizumab nebyl u pacientů s NMOSD zkoumán z hlediska léčby akutní recidivy.

Pediatrická populace

Paroxysmální noční hemoglobinurie
Studie u pediatrických pacientů s PNH
Pediatrická studie u pediatrických pacientů s PNH dříve léčených ekulizumabem a dříve neléčených inhibitory
komplementu.
Podle průběžných výsledků dokončilo léčbu ravulizumabem během období primárního hodnocení
nikdy nebylo léčeno inhibitorem komplementu a 8 pacientů bylo před vstupem do studie léčeno
ekulizumabem.

Většina pacientů byla v době podání první infuze ve věku od 12 do 17 let pacienti byli mladší než 12 let tělesná hmotnost na počátku studie byla 56 kg, v rozmezí od 37 do 72 kg. V tabulce 20 jsou uvedeny
výchozí anamnéza onemocnění a parametry pediatrických pacientů zařazených do studie
ALXN1210-PNH-304.

Tabulka 20: Anamnéza onemocnění a parametry na počátku studie souborProměnnéinhibitorem
komplementu
Pacienti dříve léčení 
ekulizumabem
Celková velikost klonu PNH erytrocytu Celková velikost klonu PNH granulocytu Počet pacientů skrvinek před první dávkou, n 3RþHW P
VtF
$
&HONRY
  
0HGLiQ-HGQRWN\ P
VtF
$
&HONRY
  
0HGLiQ3DFLHQWLS
HG $QpPLH  +HPDWXULH $SODVWLFNi 6HOKiQt 2VWDWQtD  +ODGLQ\ 0HGLiQDembolického procesu“.
Poznámka: Procenta vychází z celkového počtu pacientů v každé kohortě.
Zkratky: LDH = laktátdehydrogenáza; max = maximum; min = minimum; PNH = paroxysmální noční
hemoglobinurie; pRBC = koncentrát červených krvinek; RBC = červené krvinky

Na základě tělesné hmotnosti obdrželi pacienti 1. den nasycovací dávku ravulizumabu následovanou
udržovací léčbou 15. den a poté každých 8 týdnů jednou za 4 týdny během léčby ekulizumabem, byl plánován 1. den léčby ve studii 2 týdny od podání poslední dávky
ekulizumabu.

Dávkovací režim ravulizumabu založený na tělesné hmotnosti poskytoval okamžitou, úplnou a trvalou
inhibici terminálního komplexu komplementu během 26týdenního období primárního hodnocení bez
ohledu na předchozí zkušenosti s ekulizumabem. Po zahájení léčby ravulizumabem bylo dosaženo
terapeutických koncentrací ravulizumabu v séru v ustáleném stavu bezprostředně po první dávce
a v obou kohortách byly udržovány po dobu 26týdenního období primárního hodnocení. Ve studii se
nevyskytly žádné případy opětovného propuknutí hemolýzy a žádní pacienti neměli po začátku studie
stav hladiny volného C5 nad 0,5 μg/ml. Průměrná procentuální změna hladin LDH oproti výchozí
hodnotě byla -47,91 % 183. den v kohortě dříve neléčené inhibitorem komplementu a zůstala stabilní
v kohortě dříve léčené ekulizumabem během 26týdenního období primárního hodnocení. Šedesát
procent léčených ekulizumabem dosáhlo stabilizace hladin hemoglobinu do 26. týdne. Během 26týdenního
období primárního hodnocení stav 84,6 % Tyto průběžné výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 21 níže.

Tabulka 21: Předběžné výsledky účinnosti z pediatrické studie u pacientů s PNH
CílovýRavulizumab 
LDH- procentuální změna oproti
výchozí hodnotě
Průměr  

4,65 Vyhnutí se transfuzi 
Procenta  
60,0  
100,0 Stabilizace hladin hemoglobinu 
Procenta  
60,0  
75 Opětovné propuknutí hemolýzy
Na základě údajů z těchto průběžných výsledků se zdá být účinnost ravulizumabu u pediatrických
pacientů s PNH podobná jako u dospělých pacientů s PNH.

Atypický hemolyticko-uremický syndrom Použití přípravku Ultomiris u pediatrických pacientů k léčbě aHUS je podloženo důkazy z jedné
pediatrické klinické studie analyzovaného souboru bylo zařazeno 28 pacientů ve věku 10 měsíců až 17 let
Studie u pediatrické populace s aHUS
Pediatrická studie je probíhající multicentrická studie fáze 3 s jednou skupinou, trvající 26 týdnů,
prováděná u pediatrických pacientů.
Do studie bylo zařazeno celkem 21 pacientů dosud neléčených ekulizumabem se zdokumentovanou
diagnózou aHUS a průkazem TMA, z nichž18 bylo zařazeno do kompletního analyzovaného souboru.
Kritéria pro zařazení vyloučila pacienty se známkami TMA způsobenou TTP a STEC-HUS. Dvěma
pacientům byla podána jedna dávka a jeden pacient obdržel 2 dávky, ale poté byla léčba přerušena
a byli vyloučeni z kompletního analyzovaného souboru, protože aHUS nebyl potvrzen. Celkový
průměr tělesné hmotnosti byl na počátku studie 22,2 kg; většina pacientů byla v základní hmotnostní
kategorii ≥ 10 až < 20 kg. Většina pacientů známky kosterní svalovině5. stupně.

Do studie bylo zařazeno celkem 10 pacientů se zdokumentovanou diagnózou aHUS a prokázanou
TMA, kteří přešli z užívání ekulizumabu na ravulizumab. Pacienti museli před zařazením do studie
vykazovat klinickou odpověď na ekulizumab trombocytů ≥ 150 000/μl, a eGFR > 30 ml/min/1,73 m2o použití ravulizumabu u pacienta refrakterního k ekulizumabu.

Tabulka 22 uvádí výchozí charakteristiky pediatrických pacientů zařazených do studie
ALXN1210-aHUS-312.

Tabulka 22: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii ALXN1210-aHUS-Parametr Statistika
Ravulizumab 
léčby, n = 
5DYXOL]XPDE
S
HFKRG
Q = 
Věková kategorie Od narození po < 2 roky
roky až < 6 let
až < 12 let
12 až < 18 let
n

Pohlaví 
Muži 
n  
Rasaa 
Američtí indiáni nebo původní obyvatelé
Aljašky
Asijská
Černošská nebo Afroameričané
Europoidní
Neznámá 
n
Transplantace vPočet trombocytů vmax.51,25 415,5Hladina hemoglobinu max.74,25 148Hladina LDH vmax.963,0 4985206,5 356eGFR max.22,0 136,5Nutnost dialýzy na počátku studie Poznámka: Procenta vycházejí z celkového počtu pacientů.
a Pacienti se mohou řadit k více rasám.
Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; max. = maximum;
min. = minimum

Primárním cílovým parametrem byla kompletní odpověď TMA během počátečního hodnotícího
období trvajícího 26 týdnů, což dokládá normalizace hematologických parametrů ≥ 150 ×109/l a hladina LDH ≤ 246 U/lhodnotě. Pacienti museli splňovat všechna kritéria kompletní odpovědi TMA při 2 samostatných
hodnoceních provedených s odstupem nejméně 4 týdnů
Kompletní odpověď TMA byla pozorována u 14 z 18 pacientů bez předchozí léčby počátečního hodnotícího období trvajícího 26 týdnů, jak je uvedeno v tabulce 23.

Tabulka 23: Kompletní odpověď TMA a analýza složek kompletní odpovědi TMA během
26týdenního počátečního hodnotícího období CelkemnKompletní odpověď TMA 18 14 0,778 Složky kompletní odpovědi TMA
Normalizace počtu trombocytů 18 17 0,944 Celkem Respondér
n Poměr Normalizace hladiny LDH 18 16 0,889 ≥ 25 % zlepšení hladiny kreatininu
v séru oproti výchozí hodnot
18 15 0,833 Normalizace hematologických
parametrů
18 16 0,889 Poznámka: 1 pacient po obdržení 2 dávek ravulizumabu ze studie odstoupil.
a 95% CI pro poměr byly založeny na asymptotické gaussovské aproximační metodě s korekcí kontinuity.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti mikroangiopatie.

Medián dosažení kompletní odpovědi TMA během počátečního hodnotícího období byl 30 dní 97 dníhodnotícího období a bylo pozorováno neustálé zlepšování funkce ledvin. Po zahájení podávání
ravulizumabu bylo rychle pozorováno zvýšení průměrného počtu trombocytů, jejichž počet se zvýšil
z výchozí hodnoty 60,50 × 109/l na 296,67 × 109/l v 8. dni a setrval nad 296 × 109/l při všech
následných návštěvách v počátečním hodnotícím období
Tři další pacienti vykazovali kompletní odpověď TMA, která byla potvrzena po počátečním
hodnotícím období trvajícím 26 týdnů a 353. denodpověď TMA. Odpověď jednotlivých složek se zvýšila na 17 z 18 pacientů z hlediska normalizace počtu trombocytů, 17 z 18 pacientů z hlediska normalizace hladiny LDH a 17 z 18 z hlediska zlepšení funkce ledvin.

U všech 6 pacientů, u kterých byla při vstupu do studie potřebná dialýza, bylo možno dialýzu přerušit;
u 5 pacientů to bylo provedeno do 43. dne. Žádný pacient nezačal během studie s dialýzou. Většina
populace pacientů zlepšilo o 2 stupně nebo více. Tabulka 24 shrnuje sekundární výsledky účinnosti ve studii
ALXN1210-aHUS-312.

Tabulka 24: Sekundární výsledky účinnosti ve studii ALXN1210-aHUS-ParametryHematologické parametry TMA,
183. den
Trombocyty v krvi Průměr Medián
Hladina LDH Průměr Medián 
Pozorovaná hodnota  
304,94 318,
262,41 247,Změna oproti počáteční
hodnotě 245,59 247,
-2 044,13 -1 851,Zvýšení hladiny hemoglobinu
s potvrzením výsledku během
počátečního hodnotícího období
m/N
Poměr  
 
 
 
0,889 Změna stavu CKD oproti počátku studie,
183. den
Zlepšenía
m/n
Poměr Zhoršeníb
m/n
Poměr  
 
 
0,882
0,000 eGFR
Průměr Medián 
Pozorovaná hodnota  
108,5 108,Změna oproti počáteční
hodnotě 85,4 80,Poznámka: n:počet pacientů s dostupnými údaji pro specifické hodnocení při návštěvě 183. den. m: počet
pacientů splňujících specifické kritérium. Stupeň chronického onemocnění ledvin je klasifikován na základě stupnice chronického onemocnění ledvin podle National Kidney Foundation. Za
nejhorší kategorii je považován 5. stupeň, zatímco 1. stupeň je považován za nejlepší kategorii. Výchozí hodnota
je odvozena na základě posledního dostupného eGFR před zahájením léčby. Zlepšení / zhoršení: srovnání se
stupněm CKD na počátku studie.
* 95% intervaly spolehlivosti Clopperovy- Pearsonovy metody.
aVylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie stanoven 1. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zlepšení.
bVylučuje pacienty, u kterých byl na počátku studie stanoven 5. stupeň CKD, protože nemůže dojít ke zhoršení.
Zkratky: eGFR = odhadovaná glomerulární filtrace; LDH = laktátdehydrogenáza; TMA = trombotická
mikroangiopatie.

U pacientů se zkušenostmi s ekulizumabem se při přechodu na ravulizumab onemocnění udržovalo
pod kontrolou, o čemž svědčí stabilní hematologické a renální parametry, a to bez zjevného dopadu na
bezpečnost.

Účinnost ravulizumabu při léčbě aHUS je u dětských a dospělých pacientů obdobná.

Generalizovaná myasthenia gravis
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ultomiris u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě myasthenia gravis.
Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Neuromyelitis optica a poruchy jejího širšího spektra
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ultomiris u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě NMOSD. Informace
o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.