Trizivir Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Trizivir u dospívajících a dětí nebyly ještě stanoveny. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Úpravy dávkování u pacientů s hematologickými nežádoucími reakcemi
Při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu
neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0x 109/l může být nutné upravit dávkování zidovudinu body 4.3 a 4.4v těchto případech léčba vedena souběžnou aplikací samostatných přípravků abakaviru, lamivudinu
a zidovudinu. Lékaři se pak mají řídit podle jednotlivých souhrnů údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látkubody 4.4 a 4.8.

Pacienti s terminálním onemocněním ledvin.

Kvůli obsahu léčivé látky zidovudinu je Trizivir kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým
počtem neutrofilů 4,65 mmol/l
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V tomto odstavci jsou zahrnuta zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření týkající se abakaviru,
lamivudinu a zidovudinu. Ke kombinovanému přípravku Trizivir se nevztahují jiná doplňková
bezpečnostní opatření ani zvláštní upozornění.

Hypersenzitivní reakce  
horečkou a/nebo vyrážkou s dalšími příznaky ukazujícími na multiorgánové postižení. Některé HSR
pozorované u abakaviru byly život ohrožující a ve vzácných případech fatální, pokud nebyly
náležitě léčeny.

Riziko HSR způsobených abakavirem se vyskytuje zejména u pacientů, kteří mají pozitivní test na
alelu HLA-B*5701. Nicméně u pacientů, kteří tuto alelu nemají, byly HSR na abakavir hlášeny,
avšak s nižší frekvencí.

Proto je nutno dodržet následující:
• Před zahájením léčby je nutno vždy dokumentovat stav HLA-B*5701.

• Léčba přípravkem Trizivir se nikdy nesmí zahájit u pacientů s pozitivním stavem
HLA-B*5701 ani u pacientů s negativním stavem HLA-B*5701, u nichž bylo podezření na
HSR způsobené abakavirem při předchozím léčebném režimu obsahujícím abakavir Kivexa, Ziagen, Triumeq
• Léčbu přípravkem Trizivir je nutno okamžitě ukončit i v nepřítomnosti alely
HLA-B*5701, je-li podezření na HSR. Odložení ukončení léčby přípravkem Trizivir po
nástupu hypersenzitivity může vést k život ohrožující reakci.

• Po ukončení léčby přípravkem Trizivir z důvodu podezření na HSR se již nikdy nesmí
znovu podat Trizivir ani jiný léčivý přípravek obsahující abakavir Triumeq
• Nové zahájení podávání přípravků obsahujících abakavir po podezření na HSR způsobené
abakavirem může vést k okamžitému návratu příznaků během hodin. Tento nový nástup je
většinou mnohem závažnější než původní příznaky a může zahrnovat život ohrožující
hypotenzi a úmrtí.

• Aby se zabránilo novému zahájení léčby abakavirem, je nutno poučit pacienty, u nichž se
objevilo podezření na HSR, aby zlikvidovali všechny zbývající tablety přípravku Trizivir.

Klinický popis HSR způsobených abakavirem

HSR na abakavir byly dobře charakterizovány během klinických studií i - postmarketingového
používání. Příznaky se obvykle objevují během prvních šesti týdnů 11 dní
Téměř všechny HSR na abakavir zahrnují horečku a/nebo vyrážku. Další známky a příznaky, které
byly pozorovány jako součást HSR, jsou detailně popsány v bodu 4.8 nežádoucích účinkůpříznaky mohou vést k chybné diagnóze, kdy HSR může být mylně pokládána za respirační
onemocnění
Tyto příznaky spojené s HSR se při pokračující léčbě zhoršují a mohou být život ohrožující. Po
zastavení podávání abakaviru tyto příznaky obvykle ustoupí.

Vzácně se u pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli jiným příznakům než HSR, po novém
zahájení léčby abakavirem během hodin také vyskytly život ohrožující reakce musí být provedeno v prostředí, kde je okamžitě dostupná lékařská péče.

Laktátová acidóza
Při používání zidovudinu byla hlášena laktátová acidóza, obvykle spojená s hepatomegalií a steatózou
jater. Časné příznaky hmotnosti, respirační příznaky
Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním nebo
renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po několika málo nebo několika měsících léčby.

V případě symptomatické laktatemie a metabolické/laktátové acidózy, progredující hepatomegalie
nebo rychle se zvyšujících hladin aminotransferáz má být léčba zidovudinem ukončena. .

Opatrnosti je třeba při podávání zidovudinu jakémukoli pacientovi s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory onemocnění jater a steatózy
jater a léčení alfa interferonem a ribavirinem představují zvláštní riziko.

Pacienty se zvýšeným rizikem je nutno důkladně sledovat.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero

Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipazemieporuchy s pozdním nástupem zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné
klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipoatrofie

Léčba zidovudinem byla spojena s úbytkem podkožního tuku, což se váže k mitochondriální toxicitě.
Výskyt a závažnost lipoatrofie jsou spojeny s kumulující se expozicí. Tento úbytek tuku, který je
nejvýraznější v obličeji, na končetinách a na hýždích, nemusí být při přechodu na léčbu bez
zidovudinu reverzibilní. U pacientů je nutno při léčbě zidovudinem a léčivými přípravky obsahujícími
zidovudin lipoatrofie je léčbu nutno změnit na jiný režim.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Hematologické nežádoucí reakce

U pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anemie, neutropenie a leukopenie bývá sekundární k neutropenii rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících
Trizivir je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry Uvedené hematologické efekty obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech
terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV
prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve
čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti
na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových
odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anemií nebo myelosupresí,
která se vyskytla v průběhu terapie přípravkem Trizivir, nebo u pacientů s preexistujícím útlumem
funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu < 9 g/dl leukocytů < 1,0x 109 /l může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu Protože takováto úprava dávkování u přípravku Trizivir není možná, zidovudin, abakavir a lamivudin
by měly být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se pak mají řídit podle jednotlivých souhrnů
údajů o těchto přípravcích.

Pankreatitida

U pacientů léčených abakavirem, lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy
pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií nebo základním onemocněním
HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro
pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Trizivir neprodleně zastavena.

Porucha funkce jater

Je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a infekce virem hepatitidy B informace týkající se použití lamivudinu k léčbě HBV jsou dostupné v SPC přípravku Zeffix.

U pacientů se zjevnými známkami poškození funkce jater nebyly bezpečnost a účinnost přípravku
Trizivir stanoveny. Trizivir se nedoporučuje u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou
funkce jater
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají
zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě
současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné souhrny údajů
o přípravcích.

Zastaví-li se podávání přípravku Trizivir pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit
pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení
podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy
Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají
v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch funkce jater, a měli
by být proto pravidelně sledování podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané
zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B nebo C

Souběžné podávání ritonaviru se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku
anemie
Děti a dospívající

Není k dispozici dostatek údajů pro to, aby bylo možno doporučit použití přípravku Trizivir u dětí
nebo u dospívajících. V této skupině pacientů je obzvlášť obtížné identifikovat hypersenzitivní reakce.

Syndrom imunitní reaktivace

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na
asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo
zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních
týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované
a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem Pneumocystis jiroveci.
Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná
léčba. V souvislosti s imunitní reaktivací byly hlášeny také autoimunitní poruchy choroba a autoimunitní hepatitidaobjevit až po mnoha měsících od zahájení léčby.

Osteonekróza

Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované
antiretrovirové terapii zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Oportunní infekce

Pacienty je nutno upozornit na to, že užívání přípravku Trizivir ani žádného jiného antiretrovirového
léčiva nevyléčí infekci HIV úplně a že se u nich přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné
komplikace infekce HIV. Pacienti proto musí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů
majících zkušenosti s léčením těchto nemocí spjatých s HIV.

Infarkt myokardu

Pozorovací studie prokázaly spojitost mezi infarktem myokardu a užíváním abakaviru. Tyto studie
byly hlavně prováděny u pacientů, kteří již byli dříve léčení antiretrovirotiky. Data z klinických studií
ukázala omezené počty výskytu infarktu myokardu a nemohla vyloučit malé zvýšení rizika. V souhrnu
vykazují dostupné údaje z pozorovaných kohort a randomizovaných studií některé nesrovnalosti, takže
nemohou potvrdit ani vyloučit příčinnou souvislost mezi léčbou abakavirem a rizikem vzniku infarktu
myokardu. Doposud není určen biologický mechanismus, který by vysvětlil potenciální zvýšení rizika.
Při předepisování přípravku Trizivir by měla být učiněna opatření s cílem minimalizovat všechny
modifikovatelné rizikové faktory
Podávání u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin

U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min užívajících přípravek Trizivir, může dojít k 1,až 3,3násobně vyšší expozici lamivudinu Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní údaje z randomizovaných kontrolovaných studií
porovnávajících přípravek Trizivir s jednotlivými složkami u pacientů s clearance kreatininu mezi a 49 ml/min, kteří dostávali lamivudin v upravené dávce. V původních registračních studiích pro
lamivudin v kombinaci se zidovudinem byly vyšší expozice lamivudinu spojeny s vyšší mírou
hematologických toxicit anémii došlo u < 1 % pacientů. Mohou se vyskytnout další nežádoucí účinky související
s lamivudinem
Pacienti s trvalou clearance kreatininu mezi 30 a 49 ml/min, kteří dostávají přípravek Trizivir, mají být
sledováni ohledně nežádoucích účinků souvisejících s lamivudinem, zejména hematologických toxicit.
Pokud se vyvine nová nebo zhorší stávající neutropenie nebo anémie, doporučuje se upravit dávku
lamivudinu přípravku Trizivir. Pokud je indikována úprava dávky lamivudinu, je třeba léčbu přípravkem Trizivir
ukončit a k nastavení léčebného režimu použít léčivé přípravky obsahující jednotlivé složky.

Lékové interakce

Dosud jsou nedostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Trizivir při jeho souběžné aplikaci
s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy bod 5.1
Trizivir nemá být užíván s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin, ani s přípravky
obsahujícími emtricitabin.

Mělo by se vyhnout současnému užití stavudinu se zidovudinem
Kombinace lamivudinu s kladribinem se nedoporučuje
Pomocné látky

Přípravek Trizivir obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.