Trizivir Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Abakavir, lamivudin a zidovudin jsou po perorálním podání rychle a dobře absorbovány
z gastrointestinálního traktu. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání činí u dospělých
kolem 83 % u abakaviru, 80 až 85 % u lamivudinu a 60 až 70 % u zidovudinu.

Ve farmakokinetické studii u pacientů infikovaných HIV-1 byly farmakokinetické parametry
abakaviru, lamivudinu a zidovudinu v ustáleném stavu podobné, když byl podáván samotný přípravek
Trizivir, jako když byly podávány tablety obsahující kombinaci lamivudin/zidovudin současně
s tabletami obsahujícími abakavir, a rovněž podobné hodnotám získaným v bioekvivalenční studii
přípravku Trizivir u zdravých dobrovolníků.

V bioekvivalenční studii byl porovnán Trizivir se současně užívanými tabletami s 300 mg abakaviru,
150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu. Studován byl i efekt potravy na rychlost a rozsah absorpce.
Bylo prokázáno, že Trizivir je bioekvivalentní současně užitým separátním tabletám s 300 mg
abakaviru, 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu, pokud jde o AUC0-∞ a Cmax. Potrava snížila
rychlost absorpce přípravku Trizivir [mírný pokles Cmax tmax klinicky významné a při podávání přípravku Trizivir není třeba doporučovat žádná omezení týkající se
příjmu potravy.

Při terapeutické dávce stav Cmax abakaviru 3,49 μg/ml v plazmě. Odpovídající hodnota Cmin nemusí být stanovena pro abakavir a je 0,14 μg/ml u lamivudinu a 0,01 μg/ml 12 hodin u abakaviru, lamivudinu a zidovudinu jsou 6,39 μg.h/ml a 1,50 μg.h/ml
Při současném podání zidovudinu a lamivudinu byl pozorován mírný ale bez významné změny celkové expozice lamivudinu. Pokud jde o abakavir, byl pozorován jeho efekt na zidovudin lamivudin
Distribuce

Ve studiích s nitrožilním podáním byly zjištěny tyto průměrné hodnoty zdánlivého distribučního
objemu: u abakaviru 0,8 l/kg, u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin jeví v celém
rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a vyznačuje se omezenou vazbou na hlavní
plazmatický protein albumin proteiny váže z 34 až 38 %. Studie vazby na plazmatické proteiny in vitro svědčí o tom, že abakavir se
váže na lidské plazmatické proteiny v terapeutických koncentracích jen malou až střední měrou
z vazby na plazmatické proteiny.

Interakce spojené s vytěsňováním z vazebných míst se u přípravku Trizivir nepředpokládají.

Získané údaje prokazují, že abakavir, lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového
systému v MMM/v séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu
přibližně 0,5. Skutečný rozsah penetrace lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však
nejsou známy.

Studie s abakavirem prokazují, že poměr MMM k plazmatické AUC leží mezi 30 a 44 %. Pozorované
hodnoty maximálních koncentrací po aplikaci 600 mg abakaviru dvakrát denně jsou devětkrát vyšší
než IC50 abakaviru 0,08 μg/ml neboli 0,26 μM.

Biotransformace

Metabolismus je podružnou cestou eliminace lamivudinu. Lamivudin je z krevní plazmy odstraňován
převážně renální exkrecí v metabolicky intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických lékových
interakcí s lamivudinem je vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace a vzhledem k jeho nevelké vazbě na plazmatické proteiny nízká.

Hlavním metabolitem zidovudinu jak v plazmě, tak v moči je jeho 5 ́-glukuronid, který představuje
přibližně 50 až 80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl
jako jeho metabolit identifikován 3 ́-amino-3 ́-deoxythymidin
Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž v nezměněné formě se renálně vylučují méně než
% podané dávky. Hlavními metabolickými cestami u člověka jsou cesty alkoholdehydrogenázou za
vzniku 5 ́-karboxylové kyseliny a glukuronidace za vzniku 5 ́-glukuronidu. Těmito cestami se
vylučuje močí kolem 66 % podané dávky.

Eliminace

Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 18 až 19 hodin. Průměrná systémová clearance
lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní podíl z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie
u pacientů s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci
lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu ≤ 50 ml/min je nezbytná redukce dávkování bod 4.2
Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činil jeho průměrný terminální plazmatický
poločas 1,1 hodiny a průměrná systémová clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se
odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami.
U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu zvýšeny.

Průměrný eliminační poločas abakaviru je kolem 1,5 hodiny. Po opakovaných perorálních dávkách
300 mg abakaviru dvakrát denně nedochází k významné kumulaci léčiva. Abakavir je eliminován
hepatálním metabolismem s následnou exkrecí metabolitů primárně renální cestou. Močí se ve formě
metabolitů a intaktního abakaviru vyloučí kolem 83 % podané dávky, zbytek se vyloučí stolicí.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
Farmakokinetické údaje byly získány pro abakavir, lamivudin a zidovudin jednotlivě. Omezené údaje
od pacientů s jaterní cirhózou svědčí o tom, že následkem snížené glukuronidace může u pacientů
s poruchou funkce jater docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané od pacientů se středně
závažnou až závažnou poruchou funkce jater ukazují, že hepatální dysfunkce nemá podstatný vliv na
farmakokinetiku lamivudinu.

Abakavir je primárně metabolizován játry. Byly provedeny studie farmakokinetiky abakaviru
u pacientů s mírnou poruchou funkce jater 600 mg; medián abakaviru byla průměrně 2,04značné rozdíly v expozici abakavirem. Na základě údajů získaných pro abakavir nelze Trizivir
doporučit u pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin
Pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu
je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní podíl zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů
s poruchou funkce ledvin prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu.

Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činil jeho průměrný terminální plazmatický
poločas 1,1 hodiny a průměrná systémová clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se
odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami.
U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu zvýšeny.

Abakavir je primárně metabolizován játry, přičemž ve formě intaktního léčiva se močí vylučují méně
než 2 % podaného množství. Farmakokinetika abakaviru u pacientů s terminálním selháním ledvin je
podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin, a porucha funkce ledvin proto nevyžaduje redukci
dávkování.

Protože může být nutná úprava dávkování lamivudinu a zidovudinu, doporučuje se, aby léčba pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin přípravky abakaviru, lamivudinu a zidovudinu. U pacientů s terminálním selháním ledvin je Trizivir
kontraindikován
Starší pacienti
V současnosti nejsou k dispozici farmakokinetické údaje od pacientů starších 65 roků.