Trizivir Bezpečnost (v těhotenství)

Údaje o aplikaci kombinace abakaviru, lamivudinu a zidovudinu u zvířat nejsou k dispozici. Klinicky
relevantními toxickými účinky těchto tří léčivých látek v kombinaci jsou anemie, neutropenie
a leukopenie.

Mutagenita a kancerogenita

Abakavir, lamivudin ani zidovudin nejsou mutagenní v testech na bakteriích, ovšem, podobně jako
jiné nukleosidové analogy, inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test
myšího lymfomu.

Lamivudin nevykázal genotoxickou aktivitu in vivo ani v dávkách, kterými bylo dosaženo
plazmatických koncentrací až 40-50krát vyšších, než jsou klinické plazmatické hladiny. Zidovudin
vykázal klastogenní účinky po opakovaných perorálních dávkách v mikronukleárních testech u myší
a potkanů. Byly rovněž pozorovány větší počty chromosomálních zlomů v lymfocytech periferní krve
pacientů trpících AIDS a léčených zidovudinem.

Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů u dospělých, včetně
těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV-1 infekce nebo k prevenci přenosu viru z matky na
dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA z leukocytů pupečníkové krve u kojenců matek léčených
zidovudinem. Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích, srovnávala
samotný zidovudin s kombinací zidovudinu a lamivudinu v expozici ekvivalentní humánní. Studie
prokázala, že plod vystavený in utero kombinaci nukleosidových DNA analogů, měl vyšší úroveň
jejich včlenění do mnohočetných fetálních orgánů, a prokázala zkrácení telomery oproti expozici
samotnému zidovudinu. Klinický význam těchto nálezů není jasný.

Abakavir má ve vysokých testovaných koncentracích jak in vitro, tak in vivo slabý potenciál
k poškození chromosomů, a proto je u člověka nutno zvažovat poměr mezi všemi potenciálními riziky
a očekávanými přínosy léčby.

Kancerogenní potenciál kombinace abakaviru, lamivudinu a zidovudinu nebyl testován. Perorálně
podávaný lamivudin v dlouhodobých studiích na kancerogenitu u potkanů a u myší nevykázal
kancerogenní potenciál. Ve studiích na kancerogenitu perorálně podávaného zidovudinu u myší
a potkanů byly pozorovány pozdní vaginální epiteliální tumory. Následná intravaginální studie na
karcinogenitu potvrdila hypotézu, že vaginální tumory byly následkem dlouhodobé lokální expozice
hlodavčího vaginálního epitelu vysokým koncentracím metabolicky nezměněného zidovudinu v moči.
U jedinců obou pohlaví obou zvířecích druhů nebyly pozorovány žádné další tumory související se
zidovudinem.

Dále byly uskutečněny dvě studie na transplacentární kancerogenitu u myší. V jedné studii, provedené
v US National Cancer Institute, byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách březím
myším od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším dávkám
jater a samičího rozmnožovacího ústrojí.

Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, přičemž
expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s léčivem byly omezeny na
pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž pozorovaná četnost výskytu i doba jejich vzniku byly
podobné jako ve standardní studii na kancerogenitu perorálního zidovudinu. Tato druhá studie tedy
nepotvrdila, že by zidovudin působil jako transplacentární kancerogen.

Dospělo se k závěru, že vzestup výskytu tumorů v první studii na transplacentární kancerogenitu
představuje hypotetické riziko, které by mělo být zvažováno proti prokázanému terapeutickému
přínosu. Studie kancerogenity s perorálně podávaným abakavirem myším a potkanům ukázaly
zvýšený výskyt maligních a nonmaligních tumorů. Vyskytly se maligní nádory na předkožce glans
penis samečků a u samiček v oblasti clitoris, u potkaních samečků ve štítné žláze a u samiček
v játrech, močovém měchýři, lymfatických uzlinách a v podkoží.

Většina z těchto nádorů se vyskytla při podávání nejvyšších dávek abakaviru, 330 mg/kg/den myším
a 600 mg/kg/den potkanům. Výjimkou byl nádor předkožky, který se vyskytl u myší při dávce
110 mg/kg. Systémová expozice beznádorovou hladinou u myší a potkanů byla ekvivalentní
trojnásobku a sedminásobku expozice u lidí v průběhu léčby.

Zatímco klinický význam těchto zjištění není znám, tato data naznačují, že možný klinický přínos
převažuje nad rizikem kancerogenity u lidí.

Toxicita opakovaného dávkování

U abakaviru bylo v toxikologických studiích prokázáno, že zvyšuje hmotnost jater u potkanů a opic.
Klinický význam tohoto nálezu není znám. V klinických studiích nebyly zjištěny známky toho, že by
abakavir byl hepatotoxický. U člověka nebyla pozorována autoindukce metabolismu abakaviru ani
indukce metabolismu jiných v játrech biotransformovaných léčiv.

Na myších a potkaních srdcích byla pozorována mírná myokardiální degenerace po podávání
přípravku s abakavirem po dobu dvou let. Systémová expozice byla srovnatelná se sedminásobkem až
dvacetičtyřnásobkem předpokládané systémové expozice u lidí. Klinická závažnost tohoto nálezu není
stanovena.

Reprodukční toxikologie

Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní, ale u králíků se při relativně nízkých
systémových expozicích, srovnatelných se systémovými expozičními úrovněmi dosahovanými u lidí,
projevil vzestup časné embryonální letality. U potkanů nebyl podobný efekt pozorován ani při velmi
vysoké systémové expozici.

Zidovudin měl podobný efekt u obou zvířecích druhů, ale jen při velmi vysokých systémových
expozicích. Podávání zidovudinu březím potkaním samicím během organogeneze mělo při dávkách
toxických pro matku za následek zvýšený výskyt malformací, při nižších dávkách však nebyly
pozorovány známky fetálních abnormalit.

Pokud jde o abakavir, byla zjištěna jeho embryonální a fetální toxicita u potkanů, nikoli však
u králíků. Příslušné nálezy zahrnovaly sníženou fetální tělesnou hmotnost, fetální edém a vzestup
odchylek a malformací skeletu, časných intrauterinních úmrtí a mrtvě narozených. Z titulu této
embryofetální toxicity nelze učinit závěr o teratogenním potenciálu abakaviru.

Studie fertility u potkanů prokázala, že abakavir nemá vliv na samčí ani samičí fertilitu. Podobně ani
lamivudin ani zidovudin neměly efekt na fertilitu. U mužů nebylo prokázáno, že by zidovudin
nežádoucím způsobem ovlivňoval počet, morfologii nebo motilitu spermií.