Trimbow Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
sympatomimetika v kombinaci s anticholinergiky, včetně trojkombinací s kortikosteroidy.
ATC kód: R03AL09.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Přípravek Trimbow obsahuje beklometason-dipropionát, formoterol a glykopyrronium formě roztoku vytvářejícího aerosol se zvláště jemnými částicemi s průměrným aerodynamickým
průměrem inhalovaných částic 1,1 mikrometru a při současné depozici všech tří složek. Aerosolové částice přípravku Trimbow jsou
v průměru mnohem menší než částice podané v přípravcích, které nejsou ve formě zvláště jemného
aerosolu. U beklometason-dipropionátu to způsobuje mnohem silnější účinek než u přípravků, u
kterých při podání nedochází k distribuci zvláště jemných částic dipropionátu v přípravku Trimbow se zvláště jemnými částicemi odpovídá 250 mikrogramům
beklometason-dipropionátu v přípravku, který není ve formě zvláště jemného aerosolu
Beklometason-dipropionát
Beklometason-dipropionát podávaný inhalačně v doporučených dávkách vykazuje glukokortikoidní
protizánětlivý účinek v plicích. Glukokortikoidy se široce využívají k supresi zánětu u chronických
zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Jejich účinek je zprostředkován vazbou na receptory
glukokortikoidů v cytoplazmě vedoucí ke zvýšené transkripci genů protizánětlivých proteinů.


Formoterol
Formoterol je selektivní beta2-adrenergní agonista, který vyvolává relaxaci hladkého svalstva bronchů
u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek se dostavuje rychle, během
1–3 minut po inhalaci, a trvá 12 hodin po podání jedné dávky.

Glykopyrronium
Glykopyrronium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou, používaný k inhalaci při bronchodilatační léčbě. Glykopyrronium působí
prostřednictvím zablokování bronchokonstrikčního účinku acetylcholinu v buňkách hladkého svalstva
dýchacích cest, a vede tedy k rozšíření dýchacích cest. Bylo prokázáno, že glykopyrronium-bromid je
antagonista muskarinových receptorů s vysokou afinitou s více než 4násobnou selektivitou pro lidské
receptory M3 než pro lidský receptor M2.

Klinická účinnost a bezpečnost

CHOPN
Program klinického vývoje fáze III u CHOPN byl proveden s BDP/FF/G 87/5/9 a zahrnoval dvě
52týdenní studie s aktivní kontrolou. Studie TRILOGY porovnávala BDP/FF/G s fixní kombinací
beklometason-dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů v dávce dvou inhalací dvakrát denně
18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně; navíc byly účinky
porovnávány s magistraliter trojkombinací sestávající z fixní kombinace beklometason-dipropionátu
a formoterolu 100/6 mikrogramů dvakrát denně, plus tiotropium 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou
denně diagnózou CHOPN se závažným až velmi závažným omezením průtoku vzduchu 50 % předpokládané hodnotyCATpřibližně 20 % pacientů, kteří používali nástavec AeroChamber Plus.
Dále byly provedeny dvě studie fáze IIIb s cílem podpořit zjištění o klinické účinnosti a bezpečnosti
BDP/FF/G. TRISTAR byla 26týdenní otevřená studie s aktivní kontrolou, která srovnávala BDP/FF/G
s magistraliter kombinací sestávající z fixní kombinace flutikason/vilanterol 92/22 mikrogramů prášek
k inhalaci, jedna inhalace jednou denně, plus tiotropium 18 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé
tobolce, jedna inhalace jednou denně studie s aktivní kontrolou, která srovnávala BDP/FF/G s fixní kombinací indakaterol/glykopyrronium
85/43 mikrogramů prášek k inhalaci v tvrdé tobolce, jedna inhalace jednou denně studie TRILOGY a TRINITY.

Snížení počtu exacerbací CHOPN
Ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu BDP/FF/G snižoval četnost
středně těžkých/těžkých exacerbací během 52 týdnů o 23 % pacienta/rok; p = 0,005exacerbací během 52 týdnů o 20 % srovnání s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia snižoval BDP/FF/G četnost středně
těžkých/těžkých exacerbací během 52 týdnů o 15 % p = 0,043středně těžkých exacerbacísrovnání BDP/FF/G a magistraliter trojkombinace sestávající z beklometason-dipropionátu a fixní
kombinace formoterolu plus tiotropium Navíc ve srovnání jak s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu, tak s tiotropiem
BDP/FF/G významně prodlužoval čas do první exacerbace resp. 0,015dipropionátu a fixní kombinace formoterolu plus tiotropium nebyly rozdíly

Účinky na plicní funkci
FEV1 před podáním dávky
Ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu BDP/FF/G zlepšoval FEVpřed podáním dávky o 81 ml po 26 týdnech léčby a o 63 ml po 52 týdnech léčby. Ve srovnání
s tiotropiem BDP/FF/G zlepšoval FEV1 před podáním dávky o 51 ml po 26 týdnech léčby a o 61 ml
po 52 týdnech léčby. Tato zlepšení byla statisticky významná kombinací indakaterolu a glykopyrronia zlepšil BDP/FF/G průměrnou FEV1 před podáním dávky
během 52týdenní léčebné fáze o 22 ml významná, byla pozorována v týdnech 26 a 52.
Při srovnávání BDP/FF/G a magistraliter trojkombinace sestávající z fixní kombinace beklometason-
dipropionátu a formoterolu plus tiotropium nebyly zjištěny žádné rozdíly
FEV1 za 2 hodiny po podání dávky
Ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu, BDP/FF/G významně
zlepšoval FEV1 za 2 hodiny po podání dávky o 117 ml po 26 týdnech léčby a o 103 ml po 52 týdnech
léčby
Inspirační kapacita Ve srovnání s tiotropiem BDP/FF/G významně zlepšoval IC o 39 ml po 26, resp. 52 týdnech léčby. Podobné účinky byly pozorovány při porovnání BDP/FF/G
s magistraliter trojkombinací. Tento cílový parametr byl měřen pouze ve studii TRINITY.

Výsledky týkající se příznaků
BDP/FF/G významně zlepšoval dyspnoe [Transition Dyspnoea Index – TDI]dipropionátu a formoterolu nebyl statisticky významný respondérů prokázala, že významně vyšší procento pacientů vykazovalo klinicky významné zlepšení
beklometason-dipropionátu a formoterolu studii TRILOGY.
BDP/FF/G rovněž vykazoval ve srovnání s fixní kombinací beklometason-dipropionátu
a formoterolu s tiotropiem a s fixní kombinací indakaterolu a glykopyrronia statisticky významně
příznivější účinky na zlepšení kvality života Respiratory Questionnaire – SGRQz flutikasonu a fixní kombinace vilanterolu plus tiotropium nebyly pozorovány žádné rozdíly. Analýza
respondérů prokázala, že významně vyšší procento pacientů vykazovalo klinicky významné zlepšení
s fixní kombinací beklometason-dipropionátu a formoterolu a s tiotropiem.

Astma
Program klinického vývoje fáze III u astmatu zahrnoval dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie
s aktivní kontrolou trvající 52 týdnů; jedna studie byla provedena se střední dávkou ICS 87/5/9, TRIMARAN
Obě studie byly provedeny u dospělých pacientů s klinickou diagnózou astmatu, jejichž stav nebyl
kontrolován duální udržovací léčbou pomocí střední dávky k zařazení, museli mít v předchozím roce alespoň jednu exacerbaci astmatu, jež vyžadovala léčbu
systémovými kortikosteroidy, návštěvu na pohotovosti či hospitalizaci.

Studie TRIMARAN srovnávala dvě dávky BDP/FF/G 87/5/9 dvakrát denně dávkami fixní kombinace beklometason-dipropionátu dvakrát denně BDP/FF/G 172/5/9 dvakrát denně 200/6 mikrogramů dvakrát denně samotnými
dvěma dávkám tiotropia 2,5 mikrogramu používaným jednou denně s otevřenou léčbou magistraliter trojkombinací.

Primárním cílem studií bylo prokázat superioritu buď BDP/FF/G 87/5/9 nebo BDP/FF/G 172/5/9 inhalace dvakrát denněvysoká dávka ICS/LABApodáním dávky v týdnu 26 v porovnání s výchozím stavem a změna četnosti středně těžkých a těžkých
exacerbací během 52 týdnů
Síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti
BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF + tiotropium 2,5 mikrogramu. Popisné výsledky uvádí
tabulka 1.

Medián věku pacientů zařazených do zmíněných dvou pivotních studií byl 54 let. Méně než 20 %
pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších a zhruba 60 % pacientů byly ženy. Během studie používalo
nástavec AeroChamber Plus přibližně 16 %
Snížení počtu exacerbací astmatu
Ve studii TRIMARAN snížil BDP/FF/G 87/5/9 v porovnání s fixní kombinací BDP/FF
100/6 mikrogramů významně četnost středně těžkých/těžkých exacerbací 0,846, 95 % CI [0,725; 0,987]
Také ve studii TRIGGER snížil BDP/FF/G 172/5/9 četnost středně těžkých/těžkých exacerbací více
než fixní kombinace BDP/FF 200/6 mikrogramů, avšak tento účinek nedosáhl statistické významnosti
hierarchických testů vedly všechny hodnoty cílových parametrů účinnosti ze studie TRIGGER
a předem specifikované analýzy těžkých exacerbací a TRIGGER
Údaje ze studií TRIMARAN a TRIGGER naznačují, že doba do první středně těžké/těžké exacerbace
dvojkombinace prodloužila.

Účinky na funkci plic
V obou studiích zlepšil BDP/FF/G 87/5/9 a BDP/FF/G 172/5/9 po 26 týdnech léčby parametry plicní
funkce FEV1 před podáním dávky výdechový průtok dipropionátu a formoterolu 100/6 mikrogramů a 200/6 mikrogramů, v uvedeném pořadí. Všechna
zlepšení byla statisticky významná

Tabulka 1 – Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů
Studie TRIMARAN TRIGGER
Srovnávané přípravky

n = počet pacientů
randomizovaných na
léčebné rameno
BDP/FF/G 87/vs.
BDP/FF1 84,n = 576BDP/FF/G 172/vs.
BDP/FF1 177,7/5,BDP/FF/G 172/vs.
BDP/FF1 177,7/5,1 +
tiotropium 2,Primární cílové parametry
FEV1 před podáním dávky po 26 týdnech Léčebný rozdíl +57 ml +73 ml -45 ml
p-hodnota p = 0,008 p = 0,003* p = 0,125*
Středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů Upravená četnost na
pacienta/rok
1,83 vs. 2,16 1,73 vs. 1,96 1,73 vs. 1,Změna četnosti -15,4 % -12,0 % +7,0 %
p-hodnota p = 0,033 p = 0,110 Klíčové sekundární a sekundární cílové parametry
Peak0-3h FEV1 po 26 týdnech Léčebný rozdíl +84 ml +105 ml -33 ml
p-hodnota p < 0,001 p < 0,001* p = 0,271*
Ranní maximální výdechový průtok Léčebný rozdíl +8 l/min +8 l/min -0,2 l/min
p-hodnota p < 0,001 p = 0,001* p = 0,951*
Četnost těžkých exacerbací během 52 týdnů, souhrnná analýza Upravená četnost na
pacienta/rok 0,24 vs. 0,31 n. a.
Změna četnosti瀀Doba do první středně těžké/těžké exacerbace během 52 týdnů Poměr rizik瀀Doba do první těžké exacerbace během 52 týdnů, souhrnná analýza Poměr rizik瀀 
exacerbací během 52 týdnůběhem 26 týdnů a četnost těžkých exacerbací [souhrnná analýza ze studií TRIMARAN a TRIGGER] během
52 týdnůz hlediska multiplicity.

Jelikož hodnocení superiority nedosáhlo u jednoho z koprimárních cílových parametrů ve studii TRIGGER
statistické významnosti, výsledky pro cílové parametry účinnosti ze studie TRIGGER a četnost těžkých
exacerbací
Protože síla studie TRIGGER nebyla nastavena tak, aby umožnila vyhodnocení komparativní účinnosti
BDP/FF/G 172/5/9 ve srovnání s BDP/FF 177,7/5,1 plus tiotropium 2,5 mg, není jasné, zda jsou pozorované
rozdíly reálné nebo zda se jedná o náhodný výsledek.

n.a. = není relevantní n.s. = není statisticky významné = fixní kombinace beklometason-dipropionátu = skupina otevřené léčby magistraliter přípravkem
* = nominální p-hodnoty


Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Trimbow u všech podskupin pediatrické populace v indikaci CHOPN.
Bezpečnost a účinnost přípravku Trimbow nebyla u dětí a dospívajících do 18 let věku s astmatem
dosud stanovena