Treosulfan tillomed Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, alkylsulfonáty
ATC kód: L01AB
Mechanismus účinku
Treosulfan je bifunkční alkylační činidlo, u kterého bylo v rámci skríningu nádorů u zvířat a při
klinických studiích prokázán jeho cytostatický účinek. Účinek treosulfanu vychází z tvorby
epoxidových sloučenin in vivo.

Treosulfan se převede in vitro při fyziologických podmínkách (pH 7,4; 37 °C), a to neenzymaticky
prostřednictvím monoepoxidu na diepoxid (diepoxybutan) s poločasem 2,2 hodin.

Vytvořené epoxidy reagují s nukleofilními centry DNA a prostřednictvím sekundárních biologických
mechanismů jsou zodpovědné za protinádorové účinky. Je důležité, aby zprvu in vivo vytvořený
monoepoxid již mohl alkylovat nukleofilní střed DNA. Sloučenina tak bude chemickou reakcí
upevněna na toto centrum před tím, než bude vytvořen druhý epoxidový kruh.

Farmakodynamické účinky
Treosulfan má širokou cytostatickou a antileukemickou aktivitu. Cytostatický účinek byl prokázán
proti transplantovaným myším a potkaním lymfomům/leukemii, sarkomům a hepatomům, u lidských
nádorových xenotransplantátů, lidských nádorových biopsií a buněčných linií. Treosulfan je účinný in
vivo při intraperitoneálním, intravenózním i perorálním podáním.


Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost treosulfanu v kombinaci s cisplatinou u pacientek s karcinomem ovaria byla
prokázána ve velké randomizované klinické studii. Celkem 519 pacientek bylo randomizováno k léčbě
cisplatinou (70 mg/m²) v kombinaci buď s treosulfanem (5 g/m², režim PT) nebo cyklofosfamidem (g/m²; režim PC).

Oba režimy byly prováděny při 4týdenních intervalech. Po následném sledování se střední dobou 5 let
mohlo být 366 pacientek (PC; 179; PT: 187) hodnoceno z hlediska účinnosti a 290 pacientek (PC;
135; PT: 155) z hlediska bezpečnosti.

Střední doba do progrese (primární cílový parametr) byla delší u kombinace cisplatina/treosulfan (20,oproti 15,1 měsíce); avšak tento rozdíl nebyl statisticky významný (P = 0,3).

Mezi oběma léčebnými režimy nebyly zjištěny žádné rozdíly ve výskytu odpovědi.

Celková doba přežití se mezi léčebnými rameny nelišila (29,4 oproti 33,5 měsícům, P = 0,8). V PC
rameni bylo pozorováno mnohem rozsáhlejší vypadávání vlasů (P = 0,0001), v PT rameni vyšší
leukocytopenie (P = 0,01). Kvalita života byla lepší u pacientek léčených režimem obsahujícím
treosulfan.


Účinnost intravenózního podávání treosulfanu v rámci monoterapie (5–7 g/m²; každé 4 týdny) byla
prokázána ve fázi II studie u 88 pacientek po předchozí léčbě (80 hodnotitelných z hlediska účinnosti)
s pokročilým karcinomem ovaria. Získány byly 2 kompletní a 13 částečných odpovědí poskytujících
19% objektivní výskyt odpovědí. Střední doba přežití u reagujících pacientek byla 41 měsíců. Třicet
čtyři procent pacientek vykazovalo stabilní onemocnění s mediánem doby přežití 18 měsíců.

U 48 žen s progresivním onemocněním během 12 měsíců po primární terapii bylo možné dosáhnout
19% výskytu odpovědi a stabilizaci nemoci u 31 %. Toxické nežádoucí účinky byly vzácné a středně
těžké. Nebyly pozorovány život ohrožující myelosuprese, zvracení odolná vůči léčbě ani alopecie.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost treosulfanu u pediatrických pacientů s nádory nebyla stanovena.