Trelka Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kombinace efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byla hodnocena u 460 pacientů buď jako
fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (studie AI266073) nebo jako komponenty
(studie GS-01-934). Nežádoucí účinky byly většinou v souladu s těmi, které byly pozorovány
v předchozích studiích jednotlivých komponentů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které
byly považovány za možná nebo pravděpodobně spojené s užíváním fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů léčených po dobu až 48 týdnů ve studii
AI266073, byly psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervového systému (13 %) a
gastrointestinální poruchy (7 %).

Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme;
neuropsychiatrické nežádoucí účinky (včetně závažné deprese, spáchání sebevraždy, chování
podobného psychóze, záchvatů); závažné hepatální příhody; pankreatitida a laktátová acidόza (někdy
fatální).

Vzácně byly hlášeny také poruchy funkce ledvin, renální selhání a méně časté případy proximální
renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (zřídka
přispívající k frakturám). Monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů léčených přípravkem
Trelka (viz bod 4.4).

Přerušení léčby přípravkem Trelka u pacientů infikovaných současně HIV a HBV může být spojeno se
závažnými exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Podávání přípravku Trelka s jídlem může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence
nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh s fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a jednotlivými složkami kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v antiretrovirové kombinované terapii jsou uvedeny
v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů, frekvence a komponent/y přípravku Trelka, které jsou
považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků. U jednotlivých skupin frekvence jsou nežádoucí
účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou uváděny jako velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000).

Nežádoucí účinky spojené s podáním fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil:
Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a jsou považovány za možná či pravděpodobně
spojené s užíváním fixní kombinace, hlášené během studie AI266073 (více než 48 týdnů; n=203),
které nebyly spojeny s žádným z jednotlivých komponentů přípravku Trelka, zahrnují:

Časté: - anorexie

Méně časté: - sucho v ústech
- nesouvislá řeč
- zvýšená chuť k jídlu
- snížené libido
- myalgie

Tabulka 2: Nežádoucí účinky spojované s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil uvedené podle komponentu (komponentů) této kombinace, které jsou považovány za
příčinu vzniku nežádoucích účinků

Trelka
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-disoproxil
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté neutropenie
Méně časté anémie1
Poruchy imunitního systému:
Časté alergická reakce
Méně časté hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté hypofosfatemieČasté hypertriacylglycerolemi
e
hyperglykemie,
hypertriacylglycerole
mie

Méně časté hypercholesterolemie hypokalemieVzácné laktátová acidόza
Psychiatrické poruchy:
Časté deprese (vážná
u 1,6 %)3, úzkost3,
abnormální sny3,
insomnieabnormální sny,
insomnie

Méně časté sebevražedné pokusy3,
sebevražedné
myšlenky3, psychóza3,
mánie3, paranoia3,
halucinace3, euforie3,
afektivní labilita3,
zmatenost3, agresivita4,
katatonie
Vzácné dokonaná sebevražda3,4,
bludy3,4, neuróza3,
Poruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy závrať
Časté poruchy cerebelární
koordinace a
rovnováhy3,
somnolence (2,0 %)3,
bolest hlavy (5,7 %)3,
poruchy pozornosti
(3,6%)3, závrať (8,5%)závrať bolest hlavy
Méně časté křeče3, amnézie3,
abnormální myšlenky3,
ataxie3, abnormální
koordinace3, neklid3,
tremor

Poruchy oka:
Méně časté rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu:
Méně časté tinitus, vertigo
Cévní poruchy:
Méně časté zrudnutí
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté průjem, nauzea průjem, zvracení, nauzea
Časté průjem, zvracení, bolesti
břicha, nauzea
zvýšená hladina
amylázy včetně
zvýšené hladiny
pankreatické
amylázy, zvýšená
hladina lipázy v séru,
zvracení, bolest
břicha, dyspepsie
bolest břicha,
břišní distenze, flatulence
Méně časté pankreatitida pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
(AST), zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
(ALT), zvýšená hladina
gama-
glutamyltransferázy
(GGT)
zvýšená hladina AST
v séru a/nebo zvýšená
hladina ALT v séru,
hyperbilirubinemie
zvýšené hladina
aminotransferáz
Méně časté akutní hepatitida
Vzácné selhání jater3,4 hepatická steatóza,
hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté vyrážka (středně
závažná-závažná, 11,6%;
(všechny stupně, 18 %) vyrážka
Časté pruritus vezikulobulózní
vyrážka, pustulární
vyrážka,
makulopapulární
vyrážka, vyrážka,
pruritus, urtikarie,
zbarvení kůže
(zvýšená
pigmentace)
Méně časté Stevensův-Johnsonův
syndrom, erythema
multiforme3, závažná
vyrážka (< 1 %)
angioedém5
Vzácné fotoalergická dermatitida angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté zvýšená hladina
kreatinkinázy

Méně časté rhabdomyolýza2, svalová
slabostVzácné osteomalacie (projevuje se
bolestmi kostí a zřídka
přispívá k frakturám)2,4,
myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté zvýšená hladina kreatininu,
proteinurie, proximální
renální tubulopatie včetně
Fanconiho syndromu
Vzácné selhání ledvin (akutní a
chronické), akutní tubulární
nekróza, nefritida, (včetně
akutní intersticiální
nefritidy4), nefrogenní
diabetes insipidus
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Méně časté gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté astenie
Časté únava bolest, astenie
Anémie byla častá a zbarvení kůže (zvýšená pigmentace) bylo velmi časté, když byl emtricitabin podán
pediatrickým pacientům.
K tomuto nežádoucímu účinku může dojít v důsledku proximální renální tubulopatie. Nepovažuje se za
příčinně související s léčbou tenofovir-disoproxilem bez existence tohoto onemocnění.
Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků k získání více informací.
Tento nežádoucí účinek byl zjištěn z postmarketingových sledování po uvedení přípravku na trh buď
u efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu. Kategorie četnosti byla získána ze statistických výpočtů
na základě celkového počtu pacientů léčených efavirenzem během klinických studií (n=3969) nebo vystavených
emtricitabinu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=1563) nebo vystavených tenofovir-
disoproxilu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=7319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka: Během klinických studií s efavirenzem byly vyrážky obvykle mírné až středně závažné
makulopapulární kožní výsevy, které se objevily během prvních dvou týdnů po zahájení léčby
efavirenzem. U většiny pacientů vyrážka odezněla do jednoho měsíce od zahájení léčby efavirenzem.
U pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli vyrážce, může být přípravek Trelka znovu podán. Při
opětovném zahájení léčby přípravkem Trelka se doporučují vhodná antihistaminika a/nebo
kortikosteroidy.

Psychiatrické symptomy: Pacienti s psychiatrickou poruchou v anamnéze mají zřejmě větší riziko
závažných psychiatrických nežádoucích účinků uvedených ve sloupci efavirenz v tabulce 2.

Neurologické symptomy: Neurologické symptomy jsou časté u efavirenzu, jednoho z komponentů
přípravku Trelka. U klinických kontrolovaných studií s efavirenzem byly neurologické symptomy
střední až závažné intenzity pociťovány u 19 % (závažné 2 %) pacientů a 2 % pacientů ukončilo léčbu
v důsledku těchto symptomů. Obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby efavirenzem
a obecně odeznívají po prvních dvou až čtyřech týdnech. Mohou se vyskytnout častěji, když je
přípravek Trelka užíván současně s jídlem, případně kvůli zvýšené plazmatické hladině efavirenzu
(viz bod 5.2). Zdá se, že podávání před spaním zlepšilo snášenlivost těchto symptomů (viz bod 4.2).

Jaterní selhání po efavirenzu: jaterní selhání po uvedení přípravku na trh, včetně u pacientů bez
předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů, bylo někdy
charakterizováno fulminantním průběhem, který v některých případech měl za následek transplantaci
nebo úmrtí.

Porucha funkce ledvin: Jelikož přípravek Trelka může způsobit poškození ledvin, doporučuje se
monitorovat funkci ledvin (viz bod 4.4 a 4.8/ Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální
tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých
pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými
faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají
zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz
bod 4.4).

Laktátová acidóza: Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu samotného nebo
v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Pacienti s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným jaterním onemoněním (CPT, třída C) (viz bod 4.3) nebo pacienti užívající
současné podávané léky, o nichž je známo, že laktátovou acidózu vyvolávají, jsou ve zvýšené míře
ohroženi laktátovou acidózou během léčby tenofovir-disoproxilem, včetně fatálních následků.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů
a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní insuficiencí v době
zahájení CART se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a
autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s obecně známými rizikovými
faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence je
neznámá (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
K dispozici nejsou dostatečné údaje ohledně podávání přípravku dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Přípravek Trelka se u této populace nedoporučuje (viz bod 4.2).

Jiné zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti: Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena
u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení
funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem Trelka
(viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Jelikož může tenofovir-disoproxil způsobit renální toxicitu,
doporučuje se všech pacientů s poruchou ledvin, kteří jsou léčeni přípravkem Trelka, pečlivě sledovat
funkci ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HCV: Pouze malý počet pacientů měl souběžnou infekci
HBV (n=13) nebo HCV (n=26) ve studii GS-01-934. Profil nežádoucích účinků u efavirenzu,
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HIV/HCV byl
podobný profilu, který byl pozorován u pacientů s infekcí HIV bez souběžné infekce. Jak by se však
dalo očekávat u této populace pacientů, ke zvýšené hladině AST a ALT docházelo mnohem častěji než
u běžné populace s infekcí HIV.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů s infekcí HIV se souběžnou infekcí HBV může
po přerušení léčby dojít k výskytu klinických a laboratorních příznaků hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.