Trelka Bezpečnost (v těhotenství)

Efavirenz: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u efavirenzu neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka. Ve studiích toxicity opakované dávky byla pozorována biliární hyperplazie u makaků,
kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC
přibližně dvakrát vyšší než u člověka při doporučeném dávkování. Biliární hyperplazie ustoupila po
vysazení léčby. Biliární fibróza byla pozorována u potkanů. Nesetrvalé křeče byly pozorovány
u některých opic, kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávkách vedoucích k hodnotám
AUC v plazmě 4 až 13krát vyšším, než které byly dosaženy u člověka při doporučeném dávkování.

Efavirenz neprokázal mutagenní či klastogenní účinky při konvenčních studiích genotoxicity. Studie
karcinogenity prokázaly zvýšený výskyt jaterních a plicních nádorů u samic myší, ale nikoli u samců
myší. Mechanismus tvorby nádoru a možný význam pro člověka není znám. Studie karcinogenity
u myších samců, potkaních samců a samic byly negativní.

Studie reprodukční toxicity prokázaly zvýšenou fetální resorpci u potkanů. Nebyly pozorovány žádné
malformace u plodů u potkanů a králíků, kterým byl podáván efavirenz. Byly však pozorovány
malformace u tří z dvaceti plodů/novorozenců makaků léčených efavirenzem po podání dávek
vedoucích k plazmatické koncentraci efavirenzu podobné, jako je pozorována u lidí. U jednoho plodu
byla pozorována anencefalie a jednostranná anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u jiného
plodu byla pozorována mikrooftalmie a u třetího rozštěp patra.

Emtricitabin: Neklinické údaje emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a
reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tenofovir-disoproxil: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u tenofovir-disoproxilu
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nálezy ze studií toxicity po opakovaném podání
u potkanů, psů a opic při úrovních expozice vyšších nebo rovných klinické expozici a s možnou
relevancí ke klinickému použití zahrnují renální a kostní toxicitu a snížení koncentrace fosfátů v séru.
Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (u opic) a snížila se hustota minerálů v kosti
(BMD) (u potkanů a psů). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při
expozicích ≥ 5násobek expozice u pediatrických a dospělých pacientů; kostní toxicita se vyskytovala
u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po podkožním podání (≥ 40násobek
expozice u pacientů). Nálezy u potkanů a opic ukázaly, že došlo ke snížení intestinální absorpce
fosfátu závislé na dávce s možným sekundárním snížením BMD.

Studie genotoxicity odhalily pozitivní výsledky u in vitro analýzy myšího lymfomu, nejednoznačné
výsledky u jednoho z kmenů používaného u Amesova testu a slabě pozitivní výsledky u UDS testu na
primárních hepatocytech potkanů. Byly však negativní u in vivo mikronukleárního testu kostní dřeně
u myší.

Perorální studie karcinogenity u potkanů a myší ukázaly pouze nízkou incidenci nádorů duodena
v extrémně vysoké dávce u myší. Je nepravděpodobný jakýkoliv vztah těchto nádorů k člověku.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a myší neprokázaly žádné účinky na páření, fertilitu, březost
nebo fetální parametry. Tenofovir-disoproxil však snižoval index přežití a hmotnost mláďat ve
studiích peri-postnatální toxicity při dávkách toxických pro matku.

Kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu: Studie genotoxicity a studie toxicity opakované
dávky v délce jednoho měsíce nebo kratší v kombinaci s těmito dvěma látkami nezjistily žádné
zhoršení toxikologických účinků v porovnání se studiemi s oddělenými složkami.