Trecondi Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Těžká myelosuprese/pancytopenie je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby a vyskytuje
se u všech pacientů. Krevní obraz se obvykle upraví po HSCT.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky založené na treosulfanu, následované alloHSCT, jsou všechny typy infekcí gastrointestinální poruchy [22,5 % / 42,1 %], průjem [14,4 % / 33,1 %], bolest břicha [9,6 % / 17,4 %]hepatotoxicita 0,8 %pyrexie alaninaminotransferázy a bilirubinu
Dospělí

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence hlášených nežádoucích účinků uvedené níže v tabulce vycházejí z 5 klinických hodnocení
jako přípravná léčba předcházející alloHSCT u dospělých pacientů. Treosulfan byl podáván
v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu 3 po sobě jdoucích dní.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté časté vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Infekce a infestace* Časté
Infekce mykotické
Není známo
Septický šokc
Časté
Infekce mykotické
Není známo
Septický šokc
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a SRO\S\

1HQtSekundární malignita v souvislosti
s léčbou
Není známo
Sekundární malignita v souvislosti
s léčbou
Poruchy krve
a lymfatického
systému*
9HOPLMyelosuprese, pancytopenie, febrilní
neutropenie
Velmi časté
0\HORVXSUHVHneutropenie
Poruchy imunitního
systému*
Časté
+\SHUVHQ]LWLYLWD

Poruchy
metabolismu
a výživy
Časté 
Snížená chuť k jídlu

Méně časté
Porušená glukózová tolerance včetně
hyperglykemie a hypoglykemie

Není známo
Acidózab
Časté
6QtåHQi
Méně časté
Porušená glukózová tolerance včetně
hyperglykemie a hypoglykemie

Není známo
Acidózab
Psychiatrické
poruchy
Časté 
Insomnie

Méně časté
Stav zmatenosti
Není známo 
Stav zmatenosti
Poruchy nervového
systému
Časté 
Bolest hlavy, závrať

Méně časté
Intrakraniální krvácení, periferní
senzorická neuropatie

Není známo
Encefalopatie, extrapyramidová
porucha, synkopa, parestezie
Méně časté
%ROHVW
Není známo
Encefalopatie, intrakraniální
krvácení, synkopa, periferní
senzorická neuropatie
Poruchy okaSuché oko

Poruchy ucha
aMéně časté 
Vertigo

Srdeční poruchy*Porucha srdečního rytmu fibrilace síní, sinusová arytmie
Není známo
Srdeční zástava, srdeční selhání,
infarkt myokardu, perikardiální
výpotek
Méně časté
3RUXFKDfibrilace síní, sinusová arytmie
Není známo
Srdeční zástava, infarkt myokardu
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hypotenze, zrudnutí

Méně časté
Hematom

Není známo
Embolizace
Méně časté 
Hypertenze

Není známo
Embolizace
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté 
Dyspnoe, epistaxe

Méně časté
Pneumonitida, pleurální výpotek,
zánět hltanu nebo zánět hrtanu,
orofaryngeální bolest, škytavka

Není známo
Laryngeální bolest, kašel, dysfonie
Méně časté 
Dyspnoe

Není známo
Pneumonitida, pleurální výpotek,
zánět hltanu, epistaxe
Gastrointestinální
poruchy*
Velmi časté 
Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, zvracení

Časté
Bolest v ústech, gastritida, dyspepsie,
zácpa, dysfagie, bolest břicha,
ezofageální nebo gastrointestinální
bolest

Méně časté
Krvácení v ústech, břišní distenze,
sucho v ústech

Není známo
Žaludeční krvácení, neutropenická
kolitida, ezofagitida, anální zánět 
Časté
Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, bolest břicha

Méně časté
Zvracení, bolest v ústech, dysfagie,
ezofageální nebo gastrointestinální
bolest

Není známo
Žaludeční krvácení nebo krvácení
v ústech, neutropenická kolitida
Poruchy jater
a žlučových cest*
Méně časté 
Venookluzivní onemocnění jater

Není známo
Hepatotoxicita, hepatomegalie
Není známo 
Venookluzivní onemocnění jater,
hepatotoxicita
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Časté 
Makulopapulózní vyrážka, purpura,
erytém, syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, pruritus, alopecie

Méně časté
Erythema multiforme, akneiformní
dermatitida, vyrážka, suchá kůže

Není známo
Kožní nekróza nebo vřed,
dermatitida, kožní hyperpigmentaced
Méně časté
Makulopapulózní vyrážka

Není známo
Kožní nekróza, purpura, erytém
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté 
Bolest v končetině, bolest zad, kostní
bolest, artralgie

Méně časté
Myalgie 
Není známo
Bolest v končetině, kostní bolest
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté 
Akutní poškození ledvin, hematurie

Méně časté
Bolest močových cest

Není známo
Renální selhání, hemoragická
cystitidac, dysurie 
Méně časté
Akutní poškození ledvin

Není známo
Hematurie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté 
Astenické stavy letargie
Časté
Edém, pyrexiee, zimnice

Méně časté
Bolest na hrudi jiného než srdečního
původu, bolest
Časté
Únava

Není známo
Bolest na hrudi jiného než srdečního
původu, pyrexiee
VyšetřeníZvýšená hladina bilirubinu v krvi

Časté
Zvýšené hladiny aminotransferáz
zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu, snížená tělesná hmotnost,
zvýšená tělesná hmotnost

Méně časté
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy
v krvi

Není známo
Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy Časté
=YêãHQizvýšené hladiny aminotransferáz

Méně časté
Zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu

Není známo
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy
v krvi
* Viz podrobně odstavce níže
a Klinicky nebo mikrobiologicky prokázaná infekce s neutropeniíí 3. nebo 4 stupně neutrofilních granulocytů [absolute neutrophil count, ANC] < 1,0 x 109/lb Acidóza mohla nastat následkem uvolnění kyseliny metansulfonové v průběhu aktivace
treosulfanu / jeho štěpení v plazmě
c Případové studie d Bronzová pigmentace
e Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l

Popis vybraných nežádoucích účinků

Všechny typy infekcí

Celková incidence infekcí byla 10,1 % a mykotických infekcí byla plicní infekce Enterococcus, Corynebacteriumale také plísně či kvasinky stafylokokovou sepsi nejnižší u pacientů léčených v dávkovém režimu 10 g/m² treosulfanu na den, ode dne -4 do dne -
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U jednoho z 613 dospělých pacientů onemocnění prsupřípravné léčbě založené na treosulfanu. Po dlouhodobé terapii perorálním treosulfanem
v konvenčních dávkách u pacientů se solidními tumory byla u 1,4 % z 553 pacientů pozorována akutní
myeloidní leukemie.

Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy krve byly pozorovány u 62 z 613 dospělých pacientů účinkem byla febrilní neutropenie režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2 Medián treosulfanu v dávce 10 g/m² a 17,5
Srdeční poruchy

Srdeční poruchy byly pozorovány u 21 pacienta poruchy srdečního rytmu, např. fibrilace síní tachykardie srdečního selhání a infarktu myokardu. Nejnižší frekvence výskytu srdečních poruch byla pozorována
při dávkovém režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2
Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy byly pozorovány u 379 pacientů nežádoucími účinky byly nauzea a bolest břicha dávkovém režimu 10 g/m² na den ode dne -4 do dne -2
Poruchy jater a žlučových cest

Celková incidence venookluzivních chorob jater Žádný z těchto případů nebyl fatální ani život ohrožující.

Pediatrická populace

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Hlášené nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce vycházejí ze dvou klinických hodnocení
treosulfan v kombinaci s fludarabinem předcházející alloHSCT u pediatrických pacientů s maligními nebo nemaligními onemocněními.
Treosulfan byl podáván v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu tří po sobě jdoucích dní.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté časté vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. -
4. stupně / frekvence
Infekce a infestace* Velmi časté
Infekce mykotickéČasté
,QIHNFHP\NRWLFNp
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené cysty a SRO\S\

1HQtSekundární malignita
v VRXYLVORVWLNení známo
Sekundární malignita
v VRXYLVORVWLPoruchy krve a lymfatického
systému*
Velmi časté 
Myelosuprese, pancytopenie

Není známo
Febrilní neutropenie
Velmi časté
Myelosuprese, pancytopenie,

Není známo
Febrilní neutropenie

Poruchy metabolismu aAlkalóza, elektrolytová
nerovnováha, hypomagnezemie,
snížená chuť kNení známo
Alkalóza
Poruchy nervového systému*Bolest hlavy

Není známo
Záchvat, parestezie
Není známo 
Parestezie
Poruchy okaKrvácení spojivky, suché oko

Cévní poruchySyndrom kapilárního úniku,
hypertenze, hypotenze
Není známo
6\QGURPK\SHUWHQ]HRespirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté 
Orofaryngeální bolest, epistaxe

Není známo
Hypoxie, kašel
Není známo 
Hypoxie
Gastrointestinální poruchy*Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, zvracení, bolest břicha

Časté
Dysfagie, anální zánět, bolest v
ústech

Není známo
Neutropenická kolitida,
dyspepsie, proktitida, bolest
dásní, ezofageální bolest, zácpa
Velmi časté
6WRPDWLWLGDPXNR]LWLGD

Časté
Dysfagie, průjem, nauzea,
zvracení

Není známo
Neutropenická kolitida, bolest
břicha, ezofageální bolest
Třídy orgánových systémů Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. -
4. stupně / frekvence
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
Hepatotoxicita

Není známo
Venookluzivní onemocnění
jater, hepatomegalie

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté 
Pruritus, alopecie

Časté
Exfoliativní dermatitda,
makulopapulózní vyrážka,
vyrážka, erytém, urtikárie, kožní
bolest, kožní hyperpigmentaceb

Není známo
Kožní vřed, erythema
multiforme, bulózní dermatitida,
akneiformní dermatitida,
syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, plenková
dermatitidaa
Časté
Exfoliativní dermatitida,
makulopapulózní vyrážka

Není známo
Erytém

Poruchy svalové asoustavy aNení známo 
Bolest v končetině

Poruchy ledvin acest
Není známo 
Akutní poškození ledvin, renální
selhání, neinfekční cystitida,
hematurieNení známo
Akutní poškození ledvin, renální
selhání, neinfekční cystitida
Poruchy reprodukčního
systému aNení známo 
Erytém skrota, bolest penisu 
 
Celkové poruchy av místě aplikace
Velmi časté 
Pyrexiec

Časté
Zimnice

Není známo
Edém obličeje, únava, bolest

VyšetřeníZvýšená hladina ALT

Časté
Zvýšená hladina AST, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi,
zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu

Není známo
Zvýšená hladina γGT
Časté 
Zvýšená hladina ALT, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi

Není známo
Zvýšená hladina AST, zvýšená
hladina γGT, zvýšená hladina
C-reaktivního proteinu
* Viz podrobně odstavce níže
a Případové studie b Bronzová pigmentace
c Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce

Celková incidence infekcí u 121 pediatrických pacientů byla 11,6 % s incidencí pozorovanou u dospělých. Frekvence byla vyšší v pediatrické věkové skupině 12-17 let

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U jednoho dítěte byl přibližně 12 měsíců po přípravné léčbě založené na treosulfanu pro srpkovitou
anémii hlášen jeden případ sekundární malignity Jiní zkoušející lékaři hlásili šest případů sekundárních malignit po přípravné léčbě založené na
treosulfanu. Pěti pacientům byla podána alloHSCT z důvodu primárních imunodeficiencí, tj.
onemocnění, u kterých je zvýšené riziko neoplazie per se. Vyvinul se u nich myelodysplastický
syndrom, akutní lymfoblastická leukemie a Ewingův sarkom. U jednoho pacienta s hemofagocytární
lymfohistiocytózou se vyvinula sekundární juvenilní chronická myeloidní leukemie.

Poruchy krve a lymfatického systému

Medián pacientů s maligním onemocněním a 20
Poruchy nervového systému

U jednoho ze 121 pediatrických pacientů byl hlášen záchvat v souvislosti s encefalitidou. Zpráva
z hodnocení iniciovaného zkoušejícím, provedeného u dětí s primárními imunodeficiencemi, uvádí pět
případů záchvatů, které se objevily po jiných přípravných režimech založených na treosulfanu bod 4.4
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.