Trecondi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AB
Mechanismus účinku

Treosulfan je proléčivem bifunkční alkylační látky s cytotoxickým účinkem na hematopoetické
prekurzorové buňky. Účinek treosulfanu spočívá ve spontánní konverzi na monoepoxidový
intermediát a L-diepoxybutan Vytvořené epoxidy alkylují nukleofilní centra deoxyribonukleové kyseliny DNAkmenových buněk a antineoplastické účinky.

Farmakodynamické účinky

Spektrum antineoplastických a antileukemických účinků treosulfanu je široké. Toto bylo prokázáno
u myší a potkanů po transplantaci lymfomů/leukemií, sarkomů a hepatomů, u lidských nádorových
xenotransplantátů, lidských biopsií z nádorů a buněčných linií.
Imunosupresivní účinky treosulfanu se přisuzují jeho toxicitě vůči primitivním a souvisejícím
progenitorovým buňkám, T a NK-buňkám, redukci celularity primárních a sekundárních lymfatických
orgánů a prekluzivnímu účinku na „cytokinovou bouři“, která předchází rozvoji reakce štěpu proti
hostiteli
Klinická účinnost a bezpečnost

V pivotním hodnocení fáze III byli dospělí pacienti s akutní myeloidní leukemií leukaemia, AMLa zvýšeným rizikem při standardních přípravných terapiích z důvodu vyššího věku komorbidit [haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] skóre > 2skupiny s přípravným režimem 3 × 10 g/m² treosulfanu v kombinaci s fludarabinem nebo do skupiny s režimem intravenózního busulfanu s fludarabinem MDS. Medián věku pacientů byl 60 let Primárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez události letech. Události byly definovány jako relaps onemocnění, selhání štěpu nebo smrt jako první0,0005787 naznačuje superioritu treosulfanu ve srovnání s busulfanem
Obrázek 1: Odhad přežití bez události podle Kaplana-Meiera


a Upraveno pro typ dárce jako faktor a rizikovou skupinu a centrum jako strata za použití Coxova
regresního modelu.
b Pro testování non-inferiority treosulfanu v porovnání s busulfanem.
c Pro testování superiority treosulfanu v porovnání s busulfanem.
Počet pacientůCenzurovánoMíra přežití bez události

1,0

0,

0,6

0,

0,2

0,Rizikoví pacienti 
Čas [měsíce]
BusulfanBusulfan
Výsledky analýz EFS po 2 letech pro různé předem definované podskupiny skupina, onemocnění, věková skupina, skóre HCT-CI, stav remise při vstupu do studie a různé
kombinace těchto parametrůHR] FT10 vs. FB2 < 1related donor, MDS], riziková skupina II; HR 1,18 [95% CI 0,61; 2,26]Další výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Výsledky léčby za 24 měsíců Parametr Treosulfan Busulfan Poměr rizikb
Hodnota
pb
Počet pacientů 268 283
Celkové přežitía; % relapsu/progrese; % v souvislosti s transplantací; %
a FHQWUXP
Výsledky GvHD jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Kumulativní incidence GvHD Parametr Treosulfan Busulfan Hodnota p
Počet pacientů 268 283
Akutní GvHD, všechny stupně; %
52,8
O přípravné léčbě založené na treosulfanu s nemaligními poruchami informací. Hlavními indikacemi pro alloHSCT s přípravnou léčbou treosulfanem u dospělých pacientů
s NMD jsou hemoglobinopatie nedostatečnost, hemofagocytární poruchy, dysregulace imunitního systému a selhání kostní dřeně.

V jedné studii bylo 31 pacientů s NMD léčeno v režimu FT14 s antithymocytárním globulinem. Věk
pacientů byl v rozmezí od 0,4 do 30,5 roku a 29 % mělo skóre HCT-CI > 2. U všech pacientů došlo
k přijetí štěpu, s mediánem doby do přihojení neutrofilů 21 dvouleté celkové přežití bylo 90 %. Celkové odpovědi na onemocnění byly pozorovány u 28 pacientů
Blood and Marrow Transplantation 2014; 20
Skupina italských vědců léčila 60 pacientů s TM v režimu FT14 s thiotepou. U všech pacientů došlo k přihojení, kromě jednoho, který zemřel 11. den;
medián doby do obnovy neutrofilů a trombocytů byl 20 dní. Při mediánu sledování po dobu 36 měsíců
83-97 %2012; 120
Retrospektivní srovnání přípravné léčby založené na treosulfanu založenou na busulfanu treosulfanem Journal of Hematology 2017; 92
Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravné léčby založené na treosulfanu byla hodnocena u 70 pacientů s akutní
lymfoblastickou leukemií kterým byl podáván přípravný režim s treosulfanem a fludarabinem s thiotepou thiotepy tělesného povrchu na den byla podána v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před
infuzí kmenových buněk
U žádného z pacientů nedošlo k primárnímu selhání štěpu, u jednoho pacienta s ALL se však vyskytlo
sekundární selhání štěpu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla 94,2 % 87,2-98,0 %
Celkové přežití za 24 měsíců bylo 85,7 % s transplantací. Nepřítomnost úmrtí v souvislosti s transplantací do dne +100 po HSCT cílový parametrdnem +100 po HSCT bylo zaznamenáno jedno úmrtí. Mortalita v souvislosti s transplantací za
24 měsíců byla 4,6 % Kumulativní incidence relapsu/progrese byla 23,0 %
Účinnost a bezpečnost přípravné léčby na základě treosulfanu/fludarabinu ± thiotepy byla dále
hodnocena u 51 pacientů s nemaligními onemocněními vrozené poruchy metabolismu a syndromy selhání kostní dřeněpodle BSA pacienta a ve výši 10, 12 nebo 14 g/m² tělesného povrchu na den byla podána
v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před infuzí kmenových buněk Schéma dávkování bylo během hodnocení upraveno na základě kategorií BSA aplikovaných
u různých dávek, v důsledku čehož 2 pacienti dostávali vyšší dávku, než bylo počáteční schéma
dávkování. Padesát hodnotitelných pacientů léčených v referenčním přípravném režimu
busulfan/fludarabin ± thiotepa představovalo aktivní kontrolní skupinu. Dávka busulfanu byla
upravena podle tělesné hmotnosti pacienta a ve výši 3,2 až 4,8 mg/kg/den byla podána ve
dnech -7, -6, -5 a -4. Většina subjektů hodnocení režim s thiotepou podávanou ve 2 jednotlivých dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti v den -2. Většina
pacientů byla ve věku 28 dnů až 11 let s busulfanemIncidence nepřítomnosti úmrtí v souvislosti s transplantací parametr80,1 %-96,0 %u treosulfanu a 88,0 % s treosulfanem a 2 pacientů sekundární selhání štěpu bylo naproti tomu hlášeno u 9 pacientů léčbu založenou na treosulfanu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla mezi skupinami
srovnatelná.