PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci podle bodu 6.6 obsahuje 1 ml infuzního roztoku treosulfanum 50 mg.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro infuzní roztok.
Bílý krystalický prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Treosulfan v kombinaci s fludarabinem je indikován jako součást přípravné léčby před transplantací
allogenních hematopoetických kmenových buněk transplantation, alloHSCTkteří mají maligní a nemaligní onemocnění.
4.2 Dávkování a způsob podání
Podávání treosulfanu se musí provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou léčbou,
po které následuje alloHSCT.
Dávkování
Dospělí s maligním onemocněním
Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem.
Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:
• Treosulfan 10 g/m² plochy tělesného povrchu dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní před infuzí kmenových buněk • Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti
po sobě jdoucích dní dávka fludarabinu je 150 mg/m²;
• Treosulfan se ve dnech -4, -3, -2 podává před fludarabinem
Dospělí s nemaligním onemocněním
Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou nebo bez thiotepy.
Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:
• Treosulfan 14 g/m² plochy tělesného povrchu dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní před infuzí kmenových buněk • Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti
po sobě jdoucích dní dávka fludarabinu je 150 mg/m²;
• Treosulfan se ve dnech -6, -5, -4 podává před fludarabinem • Thiotepa 5 mg/kg dvakrát denně, podávaná jako dvě intravenózní infuze po dobu 2-4 hodin
v den -2 před infuzí kmenových buněk
Starší osoby
V žádné podskupině starší populace není nutná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin a jater
V případě lehké nebo středně těžké poruchy není nutná úprava dávky, ale u pacientů s těžkou
poruchou je treosulfan kontraindikovaný
Pediatrická populace
Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou bez thiotepy Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:
• Treosulfan 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní před infuzí kmenových buněk Dávku treosulfanu je nutné upravit podle hodnoty BSA pacienta následujícím způsobem bod 5.2
Plocha tělesného povrchu 销 Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti
po sobě jdoucích dní dávka fludarabinu je 150 mg/m²;
• Treosulfan se podává před fludarabinem;
• Thiotepa dobu 2-4 hodin v den -2 před infuzí kmenových buněk
Bezpečnost a účinnost treosulfanu u dětí ve věku do 1 měsíce nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Treosulfan je určen k intravenóznímu podání jako dvouhodinová infuze.
Opatření, která je nutno učinit před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi.
Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.
Intravenózní podávání se musí provádět za použití bezpečné techniky tak, aby nedošlo k extravazaci
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku
• Aktivní nekontrolované infekční onemocnění
• Závažná souběžná porucha funkce srdce, plic, jater nebo ledvin
• Fanconiho anémie a jiné poruchy oprav poškození DNA
• Těhotenství • Podání živé vakcíny
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myelosuprese
Těžká myelosuprese s pancytopenií je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby založené
na treosulfanu a vyskytuje se u všech pacientů. Doporučuje se proto pravidelně sledovat počty
krevních buněk až do zotavení hematopoetického systému.
Během fází těžké neutropenie u dospělých a 20-22 dní u pediatrických pacientůnutné zvážit profylaktickou nebo empirickou protiinfekční léčbu antimykotickouje-li to indikováno.
Sekundární malignity
Sekundární malignity jsou prokázanými komplikacemi u dlouhodobě přeživších pacientů po
alloHSCT. Není známo, v jaké míře se na jejich výskytu podílí treosulfan. Pacienta je nutné poučit
o možném riziku sekundární malignity. Na základě údajů od lidí byl treosulfan klasifikován
Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny jako lidský karcinogen.
Mukozitida
Orální mukozitida přípravné léčby založené na treosulfanu následované alloHSCT profylaktických opatření proti mukozitidě ochranných prostředků, ledu a odpovídající ústní hygieny
Vakcíny
Souběžné použití živých atenuovaných vakcín se nedoporučuje.
Fertilita
Treosulfan může narušit fertilitu. Z toho důvodu se mužům léčeným treosulfanem nedoporučuje počít
dítě v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení. Vzhledem k možnosti ireverzibilní
neplodnosti z důvodu terapie treosulfanem se před zahájením léčby doporučuje vyhledat odborné
poradenství ohledně kryokonzervace spermií.
U pacientek před menopauzou se často vyskytují ovariální suprese a amenorea s příznaky menopauzy
Pediatrická populace
Záchvaty
Byla zaznamenána ojedinělá hlášení záchvatů u dětí imunodeficiencemi po přípravné léčbě treosulfanem v kombinaci s fludarabinem nebo
cyklofosfamidem. Z toho důvodu je nutné děti ve věku ≤ 4 měsíce sledovat s ohledem na známky
neurologických nežádoucích účinků. Přestože nelze prokázat, že příčinou byl treosulfan, je možné
zvážit u dětí mladších než 1 rok profylaktické použití klonazepamu.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U pediatrických pacientů s přípravnou léčbou založenou na treosulfanu byla významná souvislost
mezi věkem a respirační toxicitou.
U dětí mladších než jeden rok se vyskytlo více případů respirační toxicity stupně III/IV, pravděpodobně z důvodu plicních infekcí již
přítomných před zahájením přípravné léčby.
Plenková vyrážka
U malých dětí se může vyskytnout plenková vyrážka z důvodu vylučování treosulfanu močí. Plenky je
proto nutné měnit často po dobu 6-8 hodin po každé infuzi treosulfanu.
Extravazace
Treosulfan se považuje za iritant. Intravenózní aplikace se musí provádět za použití bezpečné
techniky. Pokud existuje podezření na extravazaci, je nutné učinit všeobecná bezpečnostní opatření.
Nelze doporučit žádné specifické opatření.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při vysokodávkové chemoterapii nebyla pozorována žádná interakce treosulfanu.
Podrobné studie in vitro zcela nevyloučily možné interakce mezi vysokými plazmatickými
koncentracemi treosulfanu a substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo P-glykoproteinu Fyziologicky založené farmakokinetické modelování předpovídalo slabou až středně silnou terapeutickým indexem léčby treosulfanem podávat.
S ohledem na celkovou dobu léčby a příslušné farmakokinetické vlastnosti souběžně podávaných
léčivých přípravků nebo 8 hodin po 2hodinové intravenózní infuzi treosulfanu.
Účinek treosulfanu na farmakokinetiku fludarabinu není znám.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Sexuálně aktivní muži i ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie
používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání treosulfanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech jsou nedostatečné
Kojení
Není známo, zda se treosulfan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby
treosulfanem přerušeno.
Fertilita
Treosulfan může způsobit poruchy fertility u mužů i u žen. Muži mají před zahájením léčby vyhledat
odborné poradenství ohledně kryokonzervace spermií vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti
z důvodu terapie treosulfanem.
Stejně jako u jiných alkylačních přípravných látek může treosulfan u žen před menopauzou způsobit
ovariální supresi a amenoreu s příznaky menopauzy.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Treosulfan má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že některé
nežádoucí účinky treosulfanu, např. nauzea, zvracení nebo závrať, mohou tyto schopnosti ovlivnit.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Těžká myelosuprese/pancytopenie je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby a vyskytuje
se u všech pacientů. Krevní obraz se obvykle upraví po HSCT.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky založené na treosulfanu, následované alloHSCT, jsou všechny typy infekcí gastrointestinální poruchy [22,5 % / 42,1 %], průjem [14,4 % / 33,1 %], bolest břicha [9,6 % / 17,4 %]hepatotoxicita 0,8 %pyrexie alaninaminotransferázy a bilirubinu
Dospělí
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence hlášených nežádoucích účinků uvedené níže v tabulce vycházejí z 5 klinických hodnocení
jako přípravná léčba předcházející alloHSCT u dospělých pacientů. Treosulfan byl podáván
v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu 3 po sobě jdoucích dní.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté časté vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Infekce a infestace* Časté
Infekce mykotické
Není známo
Septický šokc
Časté
Infekce mykotické
Není známo
Septický šokc
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a S R O \ S \
1 H Q t Sekundární malignita v souvislosti
s léčbou
Není známo
Sekundární malignita v souvislosti
s léčbou
Poruchy krve
a lymfatického
systému*
9 H O P L Myelosuprese, pancytopenie, febrilní
neutropenie
Velmi časté
0 \ H O R V X S U H V H neutropenie
Poruchy imunitního
systému*
Časté
+ \ S H U V H Q ] L W L Y L W D
Poruchy
metabolismu
a výživy
Časté
Snížená chuť k jídlu
Méně časté
Porušená glukózová tolerance včetně
hyperglykemie a hypoglykemie
Není známo
Acidózab
Časté
6 Q t å H Q i
Méně časté
Porušená glukózová tolerance včetně
hyperglykemie a hypoglykemie
Není známo
Acidózab
Psychiatrické
poruchy
Časté
Insomnie
Méně časté
Stav zmatenosti
Není známo
Stav zmatenosti
Poruchy nervového
systému
Časté
Bolest hlavy, závrať
Méně časté
Intrakraniální krvácení, periferní
senzorická neuropatie
Není známo
Encefalopatie, extrapyramidová
porucha, synkopa, parestezie
Méně časté
% R O H V W
Není známo
Encefalopatie, intrakraniální
krvácení, synkopa, periferní
senzorická neuropatie
Poruchy okaSuché oko
Poruchy ucha
aMéně časté
Vertigo
Srdeční poruchy*Porucha srdečního rytmu fibrilace síní, sinusová arytmie
Není známo
Srdeční zástava, srdeční selhání,
infarkt myokardu, perikardiální
výpotek
Méně časté
3 R U X F K D fibrilace síní, sinusová arytmie
Není známo
Srdeční zástava, infarkt myokardu
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hypotenze, zrudnutí
Méně časté
Hematom
Není známo
Embolizace
Méně časté
Hypertenze
Není známo
Embolizace
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté
Dyspnoe, epistaxe
Méně časté
Pneumonitida, pleurální výpotek,
zánět hltanu nebo zánět hrtanu,
orofaryngeální bolest, škytavka
Není známo
Laryngeální bolest, kašel, dysfonie
Méně časté
Dyspnoe
Není známo
Pneumonitida, pleurální výpotek,
zánět hltanu, epistaxe
Gastrointestinální
poruchy*
Velmi časté
Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, zvracení
Časté
Bolest v ústech, gastritida, dyspepsie,
zácpa, dysfagie, bolest břicha,
ezofageální nebo gastrointestinální
bolest
Méně časté
Krvácení v ústech, břišní distenze,
sucho v ústech
Není známo
Žaludeční krvácení, neutropenická
kolitida, ezofagitida, anální zánět
Časté
Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, bolest břicha
Méně časté
Zvracení, bolest v ústech, dysfagie,
ezofageální nebo gastrointestinální
bolest
Není známo
Žaludeční krvácení nebo krvácení
v ústech, neutropenická kolitida
Poruchy jater
a žlučových cest*
Méně časté
Venookluzivní onemocnění jater
Není známo
Hepatotoxicita, hepatomegalie
Není známo
Venookluzivní onemocnění jater,
hepatotoxicita
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Časté
Makulopapulózní vyrážka, purpura,
erytém, syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, pruritus, alopecie
Méně časté
Erythema multiforme, akneiformní
dermatitida, vyrážka, suchá kůže
Není známo
Kožní nekróza nebo vřed,
dermatitida, kožní hyperpigmentaced
Méně časté
Makulopapulózní vyrážka
Není známo
Kožní nekróza, purpura, erytém
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté
Bolest v končetině, bolest zad, kostní
bolest, artralgie
Méně časté
Myalgie
Není známo
Bolest v končetině, kostní bolest
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté
Akutní poškození ledvin, hematurie
Méně časté
Bolest močových cest
Není známo
Renální selhání, hemoragická
cystitidac, dysurie
Méně časté
Akutní poškození ledvin
Není známo
Hematurie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Astenické stavy letargie
Časté
Edém, pyrexiee, zimnice
Méně časté
Bolest na hrudi jiného než srdečního
původu, bolest
Časté
Únava
Není známo
Bolest na hrudi jiného než srdečního
původu, pyrexiee
VyšetřeníZvýšená hladina bilirubinu v krvi
Časté
Zvýšené hladiny aminotransferáz
zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu, snížená tělesná hmotnost,
zvýšená tělesná hmotnost
Méně časté
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy
v krvi
Není známo
Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy Časté
= Y ê ã H Q i zvýšené hladiny aminotransferáz
Méně časté
Zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu
Není známo
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy
v krvi
* Viz podrobně odstavce níže
a Klinicky nebo mikrobiologicky prokázaná infekce s neutropeniíí 3. nebo 4 stupně neutrofilních granulocytů [absolute neutrophil count, ANC] < 1,0 x 109/lb Acidóza mohla nastat následkem uvolnění kyseliny metansulfonové v průběhu aktivace
treosulfanu / jeho štěpení v plazmě
c Případové studie d Bronzová pigmentace
e Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l
Popis vybraných nežádoucích účinků
Všechny typy infekcí
Celková incidence infekcí byla 10,1 % a mykotických infekcí byla plicní infekce Enterococcus, Corynebacteriumale také plísně či kvasinky stafylokokovou sepsi nejnižší u pacientů léčených v dávkovém režimu 10 g/m² treosulfanu na den, ode dne -4 do dne -
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U jednoho z 613 dospělých pacientů onemocnění prsupřípravné léčbě založené na treosulfanu. Po dlouhodobé terapii perorálním treosulfanem
v konvenčních dávkách u pacientů se solidními tumory byla u 1,4 % z 553 pacientů pozorována akutní
myeloidní leukemie.
Poruchy krve a lymfatického systému
Poruchy krve byly pozorovány u 62 z 613 dospělých pacientů účinkem byla febrilní neutropenie režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2 Medián treosulfanu v dávce 10 g/m² a 17,5
Srdeční poruchy
Srdeční poruchy byly pozorovány u 21 pacienta poruchy srdečního rytmu, např. fibrilace síní tachykardie srdečního selhání a infarktu myokardu. Nejnižší frekvence výskytu srdečních poruch byla pozorována
při dávkovém režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální poruchy byly pozorovány u 379 pacientů nežádoucími účinky byly nauzea a bolest břicha dávkovém režimu 10 g/m² na den ode dne -4 do dne -2
Poruchy jater a žlučových cest
Celková incidence venookluzivních chorob jater Žádný z těchto případů nebyl fatální ani život ohrožující.
Pediatrická populace
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hlášené nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce vycházejí ze dvou klinických hodnocení
treosulfan v kombinaci s fludarabinem předcházející alloHSCT u pediatrických pacientů s maligními nebo nemaligními onemocněními.
Treosulfan byl podáván v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu tří po sobě jdoucích dní.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté časté vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových systémů Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. -
4. stupně / frekvence
Infekce a infestace* Velmi časté
Infekce mykotickéČasté
, Q I H N F H P \ N R W L F N p
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené cysty a S R O \ S \
1 H Q t Sekundární malignita
v V R X Y L V O R V W L Není známo
Sekundární malignita
v V R X Y L V O R V W L Poruchy krve a lymfatického
systému*
Velmi časté
Myelosuprese, pancytopenie
Není známo
Febrilní neutropenie
Velmi časté
Myelosuprese, pancytopenie,
Není známo
Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu aAlkalóza, elektrolytová
nerovnováha, hypomagnezemie,
snížená chuť kNení známo
Alkalóza
Poruchy nervového systému*Bolest hlavy
Není známo
Záchvat, parestezie
Není známo
Parestezie
Poruchy okaKrvácení spojivky, suché oko
Cévní poruchySyndrom kapilárního úniku,
hypertenze, hypotenze
Není známo
6 \ Q G U R P K \ S H U W H Q ] H Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté
Orofaryngeální bolest, epistaxe
Není známo
Hypoxie, kašel
Není známo
Hypoxie
Gastrointestinální poruchy*Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, zvracení, bolest břicha
Časté
Dysfagie, anální zánět, bolest v
ústech
Není známo
Neutropenická kolitida,
dyspepsie, proktitida, bolest
dásní, ezofageální bolest, zácpa
Velmi časté
6 W R P D W L W L G D P X N R ] L W L G D
Časté
Dysfagie, průjem, nauzea,
zvracení
Není známo
Neutropenická kolitida, bolest
břicha, ezofageální bolest
Třídy orgánových systémů Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. -
4. stupně / frekvence
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
Hepatotoxicita
Není známo
Venookluzivní onemocnění
jater, hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Pruritus, alopecie
Časté
Exfoliativní dermatitda,
makulopapulózní vyrážka,
vyrážka, erytém, urtikárie, kožní
bolest, kožní hyperpigmentaceb
Není známo
Kožní vřed, erythema
multiforme, bulózní dermatitida,
akneiformní dermatitida,
syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, plenková
dermatitidaa
Časté
Exfoliativní dermatitida,
makulopapulózní vyrážka
Není známo
Erytém
Poruchy svalové asoustavy aNení známo
Bolest v končetině
Poruchy ledvin acest
Není známo
Akutní poškození ledvin, renální
selhání, neinfekční cystitida,
hematurieNení známo
Akutní poškození ledvin, renální
selhání, neinfekční cystitida
Poruchy reprodukčního
systému aNení známo
Erytém skrota, bolest penisu
Celkové poruchy av místě aplikace
Velmi časté
Pyrexiec
Časté
Zimnice
Není známo
Edém obličeje, únava, bolest
VyšetřeníZvýšená hladina ALT
Časté
Zvýšená hladina AST, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi,
zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu
Není známo
Zvýšená hladina γGT
Časté
Zvýšená hladina ALT, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi
Není známo
Zvýšená hladina AST, zvýšená
hladina γGT, zvýšená hladina
C-reaktivního proteinu
* Viz podrobně odstavce níže
a Případové studie b Bronzová pigmentace
c Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Celková incidence infekcí u 121 pediatrických pacientů byla 11,6 % s incidencí pozorovanou u dospělých. Frekvence byla vyšší v pediatrické věkové skupině 12-17 let
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U jednoho dítěte byl přibližně 12 měsíců po přípravné léčbě založené na treosulfanu pro srpkovitou
anémii hlášen jeden případ sekundární malignity Jiní zkoušející lékaři hlásili šest případů sekundárních malignit po přípravné léčbě založené na
treosulfanu. Pěti pacientům byla podána alloHSCT z důvodu primárních imunodeficiencí, tj.
onemocnění, u kterých je zvýšené riziko neoplazie per se. Vyvinul se u nich myelodysplastický
syndrom, akutní lymfoblastická leukemie a Ewingův sarkom. U jednoho pacienta s hemofagocytární
lymfohistiocytózou se vyvinula sekundární juvenilní chronická myeloidní leukemie.
Poruchy krve a lymfatického systému
Medián pacientů s maligním onemocněním a 20
Poruchy nervového systému
U jednoho ze 121 pediatrických pacientů byl hlášen záchvat v souvislosti s encefalitidou. Zpráva
z hodnocení iniciovaného zkoušejícím, provedeného u dětí s primárními imunodeficiencemi, uvádí pět
případů záchvatů, které se objevily po jiných přípravných režimech založených na treosulfanu bod 4.4
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Hlavním toxickým účinkem treosulfanu je rozsáhlá myeloablace a pancytopenie. Kromě toho se
mohou vyskytnout acidóza, kožní toxicita, nauzea, zvracení a gastritida. Bez transplantace
hematopoetických kmenových buněk představuje doporučená dávka treosulfanu předávkování.
Specifické antidotum treosulfanu není známé. Je nutné pečlivě sledovat hematologický stav a podle
klinické potřeby provést intenzivní podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AB
Mechanismus účinku
Treosulfan je proléčivem bifunkční alkylační látky s cytotoxickým účinkem na hematopoetické
prekurzorové buňky. Účinek treosulfanu spočívá ve spontánní konverzi na monoepoxidový
intermediát a L-diepoxybutan Vytvořené epoxidy alkylují nukleofilní centra deoxyribonukleové kyseliny DNAkmenových buněk a antineoplastické účinky.
Farmakodynamické účinky
Spektrum antineoplastických a antileukemických účinků treosulfanu je široké. Toto bylo prokázáno
u myší a potkanů po transplantaci lymfomů/leukemií, sarkomů a hepatomů, u lidských nádorových
xenotransplantátů, lidských biopsií z nádorů a buněčných linií.
Imunosupresivní účinky treosulfanu se přisuzují jeho toxicitě vůči primitivním a souvisejícím
progenitorovým buňkám, T a NK-buňkám, redukci celularity primárních a sekundárních lymfatických
orgánů a prekluzivnímu účinku na „cytokinovou bouři“, která předchází rozvoji reakce štěpu proti
hostiteli
Klinická účinnost a bezpečnost
V pivotním hodnocení fáze III byli dospělí pacienti s akutní myeloidní leukemií leukaemia, AMLa zvýšeným rizikem při standardních přípravných terapiích z důvodu vyššího věku komorbidit [haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] skóre > 2skupiny s přípravným režimem 3 × 10 g/m² treosulfanu v kombinaci s fludarabinem nebo do skupiny s režimem intravenózního busulfanu s fludarabinem MDS. Medián věku pacientů byl 60 let Primárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez události letech. Události byly definovány jako relaps onemocnění, selhání štěpu nebo smrt jako první0,0005787 naznačuje superioritu treosulfanu ve srovnání s busulfanem
Obrázek 1: Odhad přežití bez události podle Kaplana-Meiera
a Upraveno pro typ dárce jako faktor a rizikovou skupinu a centrum jako strata za použití Coxova
regresního modelu.
b Pro testování non-inferiority treosulfanu v porovnání s busulfanem.
c Pro testování superiority treosulfanu v porovnání s busulfanem.
Počet pacientůCenzurovánoMíra přežití bez události
1,0
0,
0,6
0,
0,2
0,Rizikoví pacienti
Čas [měsíce]
BusulfanBusulfan
Výsledky analýz EFS po 2 letech pro různé předem definované podskupiny skupina, onemocnění, věková skupina, skóre HCT-CI, stav remise při vstupu do studie a různé
kombinace těchto parametrůHR] FT10 vs. FB2 < 1related donor, MDS], riziková skupina II; HR 1,18 [95% CI 0,61; 2,26]Další výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Výsledky léčby za 24 měsíců Parametr Treosulfan Busulfan Poměr rizikb
Hodnota
pb
Počet pacientů 268 283
Celkové přežitía; % relapsu/progrese; % v souvislosti s transplantací; %
a F H Q W U X P
Výsledky GvHD jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Kumulativní incidence GvHD Parametr Treosulfan Busulfan Hodnota p
Počet pacientů 268 283
Akutní GvHD, všechny stupně; %
52,8
O přípravné léčbě založené na treosulfanu s nemaligními poruchami informací. Hlavními indikacemi pro alloHSCT s přípravnou léčbou treosulfanem u dospělých pacientů
s NMD jsou hemoglobinopatie nedostatečnost, hemofagocytární poruchy, dysregulace imunitního systému a selhání kostní dřeně.
V jedné studii bylo 31 pacientů s NMD léčeno v režimu FT14 s antithymocytárním globulinem. Věk
pacientů byl v rozmezí od 0,4 do 30,5 roku a 29 % mělo skóre HCT-CI > 2. U všech pacientů došlo
k přijetí štěpu, s mediánem doby do přihojení neutrofilů 21 dvouleté celkové přežití bylo 90 %. Celkové odpovědi na onemocnění byly pozorovány u 28 pacientů
Blood and Marrow Transplantation 2014; 20
Skupina italských vědců léčila 60 pacientů s TM v režimu FT14 s thiotepou. U všech pacientů došlo k přihojení, kromě jednoho, který zemřel 11. den;
medián doby do obnovy neutrofilů a trombocytů byl 20 dní. Při mediánu sledování po dobu 36 měsíců
83-97 %2012; 120
Retrospektivní srovnání přípravné léčby založené na treosulfanu založenou na busulfanu treosulfanem Journal of Hematology 2017; 92
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost přípravné léčby založené na treosulfanu byla hodnocena u 70 pacientů s akutní
lymfoblastickou leukemií kterým byl podáván přípravný režim s treosulfanem a fludarabinem s thiotepou thiotepy tělesného povrchu na den byla podána v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před
infuzí kmenových buněk
U žádného z pacientů nedošlo k primárnímu selhání štěpu, u jednoho pacienta s ALL se však vyskytlo
sekundární selhání štěpu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla 94,2 % 87,2-98,0 %
Celkové přežití za 24 měsíců bylo 85,7 % s transplantací. Nepřítomnost úmrtí v souvislosti s transplantací do dne +100 po HSCT cílový parametrdnem +100 po HSCT bylo zaznamenáno jedno úmrtí. Mortalita v souvislosti s transplantací za
24 měsíců byla 4,6 % Kumulativní incidence relapsu/progrese byla 23,0 %
Účinnost a bezpečnost přípravné léčby na základě treosulfanu/fludarabinu ± thiotepy byla dále
hodnocena u 51 pacientů s nemaligními onemocněními vrozené poruchy metabolismu a syndromy selhání kostní dřeněpodle BSA pacienta a ve výši 10, 12 nebo 14 g/m² tělesného povrchu na den byla podána
v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před infuzí kmenových buněk Schéma dávkování bylo během hodnocení upraveno na základě kategorií BSA aplikovaných
u různých dávek, v důsledku čehož 2 pacienti dostávali vyšší dávku, než bylo počáteční schéma
dávkování. Padesát hodnotitelných pacientů léčených v referenčním přípravném režimu
busulfan/fludarabin ± thiotepa představovalo aktivní kontrolní skupinu. Dávka busulfanu byla
upravena podle tělesné hmotnosti pacienta a ve výši 3,2 až 4,8 mg/kg/den byla podána ve
dnech -7, -6, -5 a -4. Většina subjektů hodnocení režim s thiotepou podávanou ve 2 jednotlivých dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti v den -2. Většina
pacientů byla ve věku 28 dnů až 11 let s busulfanemIncidence nepřítomnosti úmrtí v souvislosti s transplantací parametr80,1 %-96,0 %u treosulfanu a 88,0 % s treosulfanem a 2 pacientů sekundární selhání štěpu bylo naproti tomu hlášeno u 9 pacientů léčbu založenou na treosulfanu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla mezi skupinami
srovnatelná.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Treosulfan je proléčivem, které se za fyziologických podmínek na monoepoxidový intermediát a L-diepoxybutan s poločasem 2,2 hodiny.
Absorpce
Po intravenózním podání je maximálních hladin v plazmě dosaženo na konci infuzní doby. Maximální
hladiny v plazmě dvouhodinové intravenózní infuzi treosulfanu v dávce 10, 12 nebo 14 g/m² byly 306 ± 94 μg/ml;
461 ± 102 μg/ml, resp. 494 ± 126 μg/ml.
Distribuce
Treosulfan se v organismu rychle distribuuje; jeho prostup přes hematoencefalickou bariéru je však
poměrně omezený doporučené denní terapii v délce tří po sobě jdoucích dní nebyla pozorována akumulace dávek.
Treosulfan se neváže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Za fyziologických podmínek konvertuje Treosulfan neinhibuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4 s testosteronem jako substrátem.
S midazolamem jako substrátem však byl treosulfan reverzibilním inhibitorem CYP2C19 a 3A4.
Treosulfan neinhibuje transport substrátu pomocí různých transportních proteinů, s výjimkou P-gp
a MATE2 ve velmi vysokých koncentracích.
Eliminace
Plazmatické koncentrace treosulfanu se exponenciálně snižují a nejlépe jsou popsány eliminačním
procesem prvního řádu, pro který je vhodný dvoukompartmentový model.
Terminální poločas Přibližně 25-40 % dávky treosulfanu se vylučuje v nezměněné formě močí přibližně do 24 hodin,
přičemž téměř 90 % dávky se vyloučí během prvních 6 hodin po podání.
Linearita/nelinearita
Regresní analýza plochy pod křivkou naznačuje lineární závislost.
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly farmakokinetické studie s treosulfanem
provedeny, protože u těchto pacientů obecně nebývá alloHSCT prováděna. Přibližně 25-40 %
treosulfanu se vylučuje močí; vliv funkce ledvin na renální clearance treosulfanu však nebyl
pozorován.
Pediatrická populace
Běžný výpočet dávky pouze na základě BSA vede k významně vyšší expozici a kojenců s malou BSA v porovnání s dospívajícími a dospělými. Z toho důvodu má být dávkování
treosulfanu u pediatrických pacientů upraveno s ohledem na BSA k srovnatelné expozici treosulfanu u dětí všech věkových skupin a bude odpovídat expozici
u dospělých při dávce 3 x 14 g/m².
Průměrný zdánlivý terminální poločas treosulfanu byl srovnatelný u různých věkových skupin
a pohyboval se v rozmezí 1,3 až 1,6 hodin.
FK/FD hodnocení neukázalo významnou změnu doby do přijetí štěpu jako funkci AUC.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Čtyřtýdenní subchronická intravenózní léčba potkanů vedla k hematologickým změnám v podobě
sníženého počtu leukocytů a neutrofilních granulocytů, snížené relativní hmotnosti sleziny a thymu
v kontextu lymfoidní atrofie a k útlumu kostní dřeně. Byla pozorována lymfohistiocytární infiltrace
v kosterním svalstvu a histopatologické změny v močovém měchýři. Známky hematurie byly
pozorovány především u samců.
Z důvodu alkylačního mechanismu působení je treosulfan charakterizován jako genotoxická
sloučenina s kancerogenním potenciálem. Specifické studie reprodukční a vývojové toxicity
s treosulfanem nebyly u zvířat provedeny. V testech chronické toxicity u potkanů však došlo
k významnému ovlivnění spermatogeneze a ovariální funkce. Údaje publikované v literatuře uvádějí
gonadotoxicitu treosulfanu u předpubertálních a pubertálních samců a samic myší.
Publikované údaje, týkající se léčby myší a potkanů L-diepoxybutanem produktem treosulfanu
Studie u juvenilních zvířat
Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů indukoval treosulfan mírnou retardaci fyzického vývoje
a mírné opoždění časového bodu otevření vagíny u samic. U potkanů byl pozorován velmi mírný
přestup treosulfanu přes hematoencefalickou bariéru. Koncentrace treosulfanu v mozkové tkáni byly
o 95 % – 98 % nižší než v plazmě. Byla však zjištěna přibližně trojnásobná expozice v mozkové tkáni
juvenilních potkanů v porovnání s mladými dospělými jedinci.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Žádné.
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
let
Rekonstituovaný infuzní roztok
Po rekonstituci roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml a fyzikální stabilita prokázány po dobu 3 dní při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska je nutné použít přípravek okamžitě, pokud metoda rekonstituce
nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po rekonstituci jsou v odpovědnosti uživatele.
Neuchovávejte v chladničce
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička z bezbarvého skla I. třídy s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem, obsahující 1 g
treosulfanu.
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička z bezbarvého skla I. třídy s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem, obsahující 5 g
treosulfanu.
Přípravek Trecondi je k dispozici v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Jako u všech cytotoxických látek je nutné i při manipulaci s treosulfanem dodržovat vhodná opatření.
Léčivý přípravek musí rekonstituovat proškolená osoba. Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho
vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi jednorázových rukavic, brýlí, pláště a rouškya mýdlem, oči vypláchnout roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml možné, doporučuje se pracovat na zvláštní bezpečnostní pracovní desce, vybavené laminárním
prouděním, s jednorázovou absorpční fólií nepropustnou pro tekutiny. Při likvidaci materiálu
přijmout vhodná opatření a postupovat s opatrností. U všech injekčních stříkaček a setů používejte
uzávěr Luer-lock. Za účelem minimalizace tlaku a možné tvorby aerosolu se doporučuje na
propichování zátek použít velkou injekční jehlu. Míru tvorby aerosolu lze také snížit použitím
odvzdušňovací jehly.
Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.
Pokyny k rekonstituci treosulfanu:
1. Treosulfan se rekonstituuje v původní skleněné nádobě. Rekonstituovaný roztok treosulfanu je
možné přimíchat do větší skleněné injekční lahvičky, PVC vaku nebo PE vaku.
2. Aby nedošlo k potížím při rozpouštění, zahřejte rozpouštědlo, roztok chloridu sodného
o koncentraci 4,5 mg/ml lázně.
3. Injekční lahvičku protřepejte, čímž dojde k důkladnému odstranění prášku treosulfanu z jejího
vnitřního povrchu. Tento krok je velmi důležitý, protože zvlhnutím prášku, který ulpívá na
povrchu, dochází k tvorbě koláče. Pokud tato situace nastane, injekční lahvičku energicky
protřepávejte, aby se koláč rozpustil.
4. Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 1 g treosulfanu rekonstituujte v 20 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 5 g treosulfanu rekonstituujte ve 100 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Při přípravě roztoku chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Rekonstituovaný roztok obsahuje 50 mg treosulfanu na ml a je to čirý a bezbarvý roztok. Roztoky
vykazující jakoukoli známku precipitace se nesmí použít.
Treosulfan má mutagenní a kancerogenní potenciál. Zbytky léčivého přípravku i veškerý materiál,
který byl použit při rekonstituci a podávání, musí být zlikvidovány podle standardních postupů
platných pro cytostatika, a obzvlášť s ohledem na platné právní předpisy vztahující se na likvidaci
nebezpečného odpadu.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/1351/001 EU/1/18/1351/002 EU/1/18/1351/003 EU/1/18/1351/004
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. červen
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
treosulfanum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku treosulfanum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
g
g
injekční lahvička
injekčních lahviček
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
K intravenóznímu podání po rekonstituci.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxické.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Je nutné dodržovat směrnice platné pro likvidaci antineoplastických látek.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/18/1351/001 EU/1/18/1351/002 EU/1/18/1351/003 EU/1/18/1351/004
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Štítek injekční lahvičky
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
treosulfanum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku treosulfanum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
g
g
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
K intravenóznímu podání po rekonstituci.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxické.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/18/1351/001 EU/1/18/1351/002 EU/1/18/1351/003 EU/1/18/1351/004
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro pacienta
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
treosulfanum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Trecondi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Trecondi podán
3. Jak se přípravek Trecondi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Trecondi uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Trecondi a k čemu se používá
Přípravek Trecondi obsahuje léčivou látku treosulfan, která patří do skupiny léčiv označovaných jako
alkylační látky. Treosulfan se používá k přípravě pacientů před transplantací kostní dřeně
transplantaci nových buněk kostní dřeně, což vede k tvorbě zdravých krevních buněk.
Přípravek Trecondi se používá jako léčba před transplantací krevních kmenových buněk
u dospělých a u dospívajících a dětí starších než 1 měsíc se zhoubným a nezhoubným nádorovým
onemocněním.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Trecondi podán
Nepoužívejte přípravek Trecondi
jestliže jste alergický jestliže máte aktivní nekontrolovanou infekci,
jestliže máte těžké onemocnění srdce, plic, jater nebo ledvin,
jestliže máte dědičnou poruchu oprav DNA, stav, který snižuje schopnost opravovat DNA
jestliže jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná.
Upozornění a opatření
Přípravek Trecondi je přípravek, který zabíjí buňky krevních buněk. Při doporučené dávce je to zamýšlený účinek. Během léčby se budou provádět
vyšetření krve za účelem kontroly, že počty krevních buněk nepoklesly příliš nízko.
Za účelem předcházení infekcím a jejich léčby Vám budou podávány léčivé přípravky, např.
antibiotika, antimykotika a antivirotika.
Podávání přípravku Trecondi může zvýšit riziko rozvoje jiného nádorového onemocnění
v budoucnosti.
Vzhledem k tomu, že častým nežádoucím účinkem tohoto přípravku je zánět sliznice v ústech, je třeba
dodržovat dostatečnou ústní hygienu. Doporučuje se preventivní používání ústní vody s bariérovou ochranou, antimikrobiálními látkamiprůtok krve do sliznice v ústech a zmenšuje množství treosulfanu, který se dostane k buňce
Během léčby treosulfanem Vám nesmí být podány živé očkovací látky.
Přípravek Trecondi může způsobit příznaky menopauzy
Děti a dospívající
U dětí ve věku do 4 měsíců se mohou velmi vzácně vyskytnout záchvaty. U dětí mladších než 1 rok se
mohou vyskytnout závažnější nežádoucí účinky ovlivňující dýchání, než u starších dětí. U Vašeho
dítěte budou sledovány známky nežádoucích účinků, které ovlivňují nervy a způsobují dýchací potíže.
U kojenců, batolat a dětí nosících pleny se může objevit plenková vyrážka s tvorbou vředů v okolí
řitního otvoru nutné často měnit během 6-8 hodin po každé dávce tohoto přípravku.
O použití treosulfanu u dětí mladších než 1 měsíc nejsou dostatečné informace.
Další léčivé přípravky a přípravek Trecondi
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat, a to i o lécích dostupných bez lékařského předpisu.
Těhotenství, kojení a plodnost
Během léčby tímto přípravkem a ještě 6 měsíců po jejím ukončení nesmíte otěhotnět. Pokud je Vám
nebo Vašemu partnerovi podáván tento přípravek, používejte účinnou metodu antikoncepce.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.
Před zahájením léčby tímto přípravkem musíte přestat kojit.
Jestliže jste muž a léčíte se tímto přípravkem, nesmíte během léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení
počít dítě.
Tento přípravek může způsobit neplodnost a po léčbě tímto přípravkem možná nebudete moci
otěhotnět. Pokud chcete mít děti, poraďte se před zahájením léčby se svým lékařem. Muži se mohou
před zahájením léčby poradit o možnosti uchování spermií.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento přípravek může způsobit nevolnost, zvracení a závrať, které mohou snížit schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Pokud se u Vás tyto nežádoucí účinky vyskytnou, neřiďte dopravní prostředky ani
nepoužívejte stroje.
3. Jak se přípravek Trecondi používá
Použití u dospělých
Tento přípravek se používá v kombinaci s fludarabinem.
Doporučená dávka přípravku je 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu výšky a hmotnosti
Použití u dětí a dospívajících
Tento přípravek se používá v kombinaci s fludarabinem a ve většině případů také s thiotepou.
Doporučená dávka přípravku je 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu.
Jak se přípravek Trecondi podává
Tento přípravek Vám bude podávat lékař. Podává se pomocí kapačky hodin po dobu 3 po sobě jdoucích dní před infuzí krevních kmenových buněk.
Pokud Vám bude podáno větší množství přípravku Trecondi, než mělo
Vzhledem k tomu, že přípravek podává lékař, bude Vám podána správná dávka. Pokud se však
domníváte, že Vám bylo podáno větší množství tohoto přípravku, než mělo, sdělte to co nejdříve
svému lékaři nebo zdravotní sestře.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky při léčbě treosulfanem nebo při transplantaci jsou:
• snížení počtu krevních buněk, což je zamýšlený účinek přípravku při přípravě na transplantaci
infuzí • infekce vyvolané bakteriemi, viry a plísněmi • blokace žíly přivádějící krev do jater • zánět plic
Lékař bude pravidelně sledovat počty krevních buněk a jaterní enzymy, aby tyto příhody odhalil
a léčil.
Dospělí
Přehled všech ostatních nežádoucích účinků je uveden níže podle toho, jak často se vyskytují.
Velmi časté • snížené počty bílých krvinek s horečkou • zánět sliznic v různých částech těla, obzvlášť v ústech na zvracení, zvracení
• únava
• zvýšená hladina bilirubinu v krvi
Časté • infekce v krevním řečišti • alergické reakce
• snížená chuť k jídlu
• spánkové potíže • bolest hlavy, závrať
• změny a abnormality srdečního rytmu pomalý• vysoký nebo nízký krevní tlak, zrudnutí
• ztížené dýchání, krvácení z nosu
• bolest v ústech, zánět žaludku, žaludeční nevolnost, bolest břicha, zácpa, potíže s polykáním,
bolest jícnu nebo žaludku
• typ vyrážky s plochými nebo vyvýšenými červenými hrbolky na kůži vyrážkanebo chodidla brní, stávají se necitlivými, bolestivě otékají nebo rudnou• bolest horních nebo dolních končetin, bolest zad, kostní bolest, bolest kloubů
• náhlé snížení funkce ledvin, krev v moči
• zadržování tekutin v organismu způsobující otok • zvýšená hladina jaterních enzymů, zvýšená hladina C-reaktivního proteinu přítomnosti zánětu v organismu
Méně časté • abnormální regulace hladiny krevního cukru včetně vysoké nebo nízké hladiny krevního cukru
• zmatenost
• krvácení do mozku, potíže s nervy v horních nebo v dolních končetinách s příznaky, jako jsou
necitlivost, snížená nebo zvýšená citlivost, brnění, pálivá bolest neuropatie• pocit točení hlavy • tvorba modřin
• tekutina v okolí plic • krvácení v ústech, pocit plnosti, sucho v ústech
• typ vyrážky s červenými skvrnami a někdy s fialovými ložisky nebo ložisky s puchýři v centru
• svalová bolest
• bolest močových cest
• bolest na hrudi nesouvisející se srdečními potížemi, bolest
• zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi
Není známo • život ohrožující stav po infekci v krevním řečišti • jiné nádorové onemocnění způsobené chemoterapií • zvýšená kyselost krve,abnormální funkce mozku mimovolní pohyby a rychlá mluva nebo necitlivost • suché oko
• nedostatečná práce srdce organismu; srdeční selhání• blokáda krevní cévy • bolest hrdla, chrapot, kašel
• gastrointestinální krvácení, zánět tlustého střeva, zánět hltanu a jícnu, zánět řitě
• poškození jater způsobené léky, zvětšená játra
• zánět kůže • selhání ledvin, zánět močového měchýře s krvácením • zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi buněk
Děti a dospívající
Přehled všech ostatních nežádoucích účinků je uveden níže podle toho, jak často se vyskytují.
Velmi časté • zánět sliznice, obzvlášť v ústech • poškození jater
• svědění, ztráta vlasů
• horečka
• zvýšená hladina jaterního enzymu
Časté • bolest hlavy
• bolest hrdla, krvácení z nosu
• obtíže s polykáním, zánět řitě, bolest v ústech
• zarudnutí kůže a její odlupování na většině povrchu těla s plochými nebo vyvýšenými červenými hrbolky na kůži zarudnutí kůže • zimnice
• zvýšené hladiny jaterního enzymu známka poruchy funkce jater
Není známo • jiné nádorové onemocnění způsobené chemoterapií • snížené počty bílých krvinek s horečkou • nižší kyselost krve než je normální hladina hořčíku v krvi, snížená chuť k jídlu
• záchvat, pocit brnění, píchání nebo necitlivost • krvácení v oku, suché oko
• únik tekutin z kapilár • snížené množství kyslíku dodávaného do tkání • zánět tlustého střeva, žaludeční nevolnost, zánět sliznice konečníku, bolest dásní, bolest jícnu,
zácpa
• zvětšená játra
• kožní vřed, typ vyrážky s červenými skvrnami a někdy s fialovými ložisky nebo ložisky
s puchýři v centru necitlivými, bolestivě otékají nebo rudnouotvoru
• bolest horních nebo dolních končetin
• snížení funkce ledvin, selhání ledvin, zánět močového měchýře • zarudnutí kůže šourku, bolest penisu
• nahromadění tekutiny ve tkáni způsobující otok obličeje, únava, bolest
• zvýšená hladina jaterního enzymu
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Trecondi uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny níže, v části určené
zdravotnickým pracovníkům.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Trecondi obsahuje
Léčivou látkou je treosulfanum. Tento přípravek neobsahuje žádné další složky.
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku treosulfanum 50 mg.
Jak přípravek Trecondi vypadá a co obsahuje toto balení
Bílý krystalický prášek ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem.
Přípravek Trecondi je k dispozici v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tel.: +49 4103 8006-Fax: +49 4103 8006-E-mail: contact@medac.de
Tato příbalová informace byla naposledy revidována.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Jako u všech cytotoxických látek je nutné i při manipulaci s treosulfanem dodržovat vhodná opatření.
Léčivý přípravek musí rekonstituovat proškolená osoba. Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho
vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi jednorázových rukavic, brýlí, pláště a rouškya mýdlem, oči vypláchnout roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml možné, doporučuje se pracovat na zvláštní bezpečnostní pracovní desce, vybavené laminárním
prouděním, s jednorázovou absorpční fólií nepropustnou pro tekutiny. Při likvidaci materiálu
přijmout vhodná opatření a postupovat s opatrností. U všech injekčních stříkaček a setů používejte
uzávěr Luer-lock. Za účelem minimalizace tlaku a možné tvorby aerosolu se doporučuje na
propichování zátek použít velkou injekční jehlu. Míru tvorby aerosolu lze také snížit použitím
odvzdušňovací jehly.
Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.
Pokyny k rekonstituci treosulfanu:
1. Treosulfan se rekonstituuje v původní skleněné nádobě. Rekonstituovaný roztok treosulfanu je
možné přimíchat do větší skleněné injekční lahvičky, PVC vaku nebo PE vaku.
2. Aby nedošlo k potížím při rozpouštění, zahřejte rozpouštědlo, roztok chloridu sodného
o koncentraci 4,5 mg/ml lázně.
3. Injekční lahvičku protřepejte, čímž dojde k důkladnému odstranění prášku treosulfanu z jejího
vnitřního povrchu. Tento krok je velmi důležitý, protože zvlhnutím prášku, který ulpívá na
povrchu, dochází k tvorbě koláče. Pokud tato situace nastane, injekční lahvičku energicky
protřepávejte, aby se koláč rozpustil.
4. Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 1 g treosulfanu rekonstituujte v 20 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 5 g treosulfanu rekonstituujte ve 100 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Při přípravě roztoku chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Rekonstituovaný infuzní roztok
Rekonstituovaný roztok obsahuje 50 mg treosulfanu na ml a je to čirý a bezbarvý roztok.
Roztoky vykazující jakoukoli známku precipitace se nesmí použít.
Po rekonstituci roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml a fyzikální stabilita prokázány po dobu 3 dní při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska je nutné použít přípravek okamžitě, pokud metoda rekonstituce
nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po rekonstituci jsou v odpovědnosti uživatele.
Neuchovávejte rekonstituovaný roztok v chladničce
Treosulfan má mutagenní a kancerogenní potenciál. Zbytky léčivého přípravku i veškerý materiál,
který byl použit při rekonstituci a podávání, musí být zlikvidovány podle standardních postupů
platných pro cytostatika, a obzvlášť s ohledem na platné právní předpisy vztahující se na likvidaci
nebezpečného odpadu.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci podle bodu 6.6 obsahuje 1 ml infuzního roztoku treosulfanum 50 mg.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro infuzní roztok.
Bílý krystalický prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Treosulfan v kombinaci s fludarabinem je indikován jako součást přípravné léčby před transplantací
allogenních hematopoetických kmenových buněk transplantation, alloHSCTkteří mají maligní a nemaligní onemocnění.
4.2 Dávkování a způsob podání
Podávání treosulfanu se musí provádět pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s přípravnou léčbou,
po které následuje alloHSCT.
Dávkování
Dospělí s maligním onemocněním
Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem.
Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:
• Treosulfan 10 g/m² plochy tělesného povrchu dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní před infuzí kmenových buněk • Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti
po sobě jdoucích dní dávka fludarabinu je 150 mg/m²;
• Treosulfan se ve dnech -4, -3, -2 podává před fludarabinem
Dospělí s nemaligním onemocněním
Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou nebo bez thiotepy.
Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:
• Treosulfan 14 g/m² plochy tělesného povrchu dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní před infuzí kmenových buněk • Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti
po sobě jdoucích dní dávka fludarabinu je 150 mg/m²;
• Treosulfan se ve dnech -6, -5, -4 podává před fludarabinem • Thiotepa 5 mg/kg dvakrát denně, podávaná jako dvě intravenózní infuze po dobu 2-4 hodin
v den -2 před infuzí kmenových buněk
Starší osoby
V žádné podskupině starší populace není nutná úprava dávky.
Porucha funkce ledvin a jater
V případě lehké nebo středně těžké poruchy není nutná úprava dávky, ale u pacientů s těžkou
poruchou je treosulfan kontraindikovaný
Pediatrická populace
Treosulfan se podává v kombinaci s fludarabinem s thiotepou bez thiotepy Doporučená dávka a schéma podávání jsou následující:
• Treosulfan 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu dvouhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu tří po sobě jdoucích dní před infuzí kmenových buněk Dávku treosulfanu je nutné upravit podle hodnoty BSA pacienta následujícím způsobem bod 5.2
Plocha tělesného povrchu 销 Fludarabin 30 mg/m² BSA na den jako půlhodinová intravenózní infuze, podávaná po dobu pěti
po sobě jdoucích dní dávka fludarabinu je 150 mg/m²;
• Treosulfan se podává před fludarabinem;
• Thiotepa dobu 2-4 hodin v den -2 před infuzí kmenových buněk
Bezpečnost a účinnost treosulfanu u dětí ve věku do 1 měsíce nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Treosulfan je určen k intravenóznímu podání jako dvouhodinová infuze.
Opatření, která je nutno učinit před manipulací s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi.
Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.
Intravenózní podávání se musí provádět za použití bezpečné techniky tak, aby nedošlo k extravazaci
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku
• Aktivní nekontrolované infekční onemocnění
• Závažná souběžná porucha funkce srdce, plic, jater nebo ledvin
• Fanconiho anémie a jiné poruchy oprav poškození DNA
• Těhotenství • Podání živé vakcíny
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Myelosuprese
Těžká myelosuprese s pancytopenií je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby založené
na treosulfanu a vyskytuje se u všech pacientů. Doporučuje se proto pravidelně sledovat počty
krevních buněk až do zotavení hematopoetického systému.
Během fází těžké neutropenie u dospělých a 20-22 dní u pediatrických pacientůnutné zvážit profylaktickou nebo empirickou protiinfekční léčbu antimykotickouje-li to indikováno.
Sekundární malignity
Sekundární malignity jsou prokázanými komplikacemi u dlouhodobě přeživších pacientů po
alloHSCT. Není známo, v jaké míře se na jejich výskytu podílí treosulfan. Pacienta je nutné poučit
o možném riziku sekundární malignity. Na základě údajů od lidí byl treosulfan klasifikován
Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny jako lidský karcinogen.
Mukozitida
Orální mukozitida přípravné léčby založené na treosulfanu následované alloHSCT profylaktických opatření proti mukozitidě ochranných prostředků, ledu a odpovídající ústní hygieny
Vakcíny
Souběžné použití živých atenuovaných vakcín se nedoporučuje.
Fertilita
Treosulfan může narušit fertilitu. Z toho důvodu se mužům léčeným treosulfanem nedoporučuje počít
dítě v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení. Vzhledem k možnosti ireverzibilní
neplodnosti z důvodu terapie treosulfanem se před zahájením léčby doporučuje vyhledat odborné
poradenství ohledně kryokonzervace spermií.
U pacientek před menopauzou se často vyskytují ovariální suprese a amenorea s příznaky menopauzy
Pediatrická populace
Záchvaty
Byla zaznamenána ojedinělá hlášení záchvatů u dětí imunodeficiencemi po přípravné léčbě treosulfanem v kombinaci s fludarabinem nebo
cyklofosfamidem. Z toho důvodu je nutné děti ve věku ≤ 4 měsíce sledovat s ohledem na známky
neurologických nežádoucích účinků. Přestože nelze prokázat, že příčinou byl treosulfan, je možné
zvážit u dětí mladších než 1 rok profylaktické použití klonazepamu.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
U pediatrických pacientů s přípravnou léčbou založenou na treosulfanu byla významná souvislost
mezi věkem a respirační toxicitou.
U dětí mladších než jeden rok se vyskytlo více případů respirační toxicity stupně III/IV, pravděpodobně z důvodu plicních infekcí již
přítomných před zahájením přípravné léčby.
Plenková vyrážka
U malých dětí se může vyskytnout plenková vyrážka z důvodu vylučování treosulfanu močí. Plenky je
proto nutné měnit často po dobu 6-8 hodin po každé infuzi treosulfanu.
Extravazace
Treosulfan se považuje za iritant. Intravenózní aplikace se musí provádět za použití bezpečné
techniky. Pokud existuje podezření na extravazaci, je nutné učinit všeobecná bezpečnostní opatření.
Nelze doporučit žádné specifické opatření.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při vysokodávkové chemoterapii nebyla pozorována žádná interakce treosulfanu.
Podrobné studie in vitro zcela nevyloučily možné interakce mezi vysokými plazmatickými
koncentracemi treosulfanu a substráty CYP3A4, CYP2C19 nebo P-glykoproteinu Fyziologicky založené farmakokinetické modelování předpovídalo slabou až středně silnou terapeutickým indexem léčby treosulfanem podávat.
S ohledem na celkovou dobu léčby a příslušné farmakokinetické vlastnosti souběžně podávaných
léčivých přípravků nebo 8 hodin po 2hodinové intravenózní infuzi treosulfanu.
Účinek treosulfanu na farmakokinetiku fludarabinu není znám.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen
Sexuálně aktivní muži i ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení terapie
používat účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání treosulfanu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech jsou nedostatečné
Kojení
Není známo, zda se treosulfan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení má být během léčby
treosulfanem přerušeno.
Fertilita
Treosulfan může způsobit poruchy fertility u mužů i u žen. Muži mají před zahájením léčby vyhledat
odborné poradenství ohledně kryokonzervace spermií vzhledem k možnosti ireverzibilní neplodnosti
z důvodu terapie treosulfanem.
Stejně jako u jiných alkylačních přípravných látek může treosulfan u žen před menopauzou způsobit
ovariální supresi a amenoreu s příznaky menopauzy.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Treosulfan má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je pravděpodobné, že některé
nežádoucí účinky treosulfanu, např. nauzea, zvracení nebo závrať, mohou tyto schopnosti ovlivnit.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Těžká myelosuprese/pancytopenie je zamýšleným terapeutickým účinkem přípravné léčby a vyskytuje
se u všech pacientů. Krevní obraz se obvykle upraví po HSCT.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky založené na treosulfanu, následované alloHSCT, jsou všechny typy infekcí gastrointestinální poruchy [22,5 % / 42,1 %], průjem [14,4 % / 33,1 %], bolest břicha [9,6 % / 17,4 %]hepatotoxicita 0,8 %pyrexie alaninaminotransferázy a bilirubinu
Dospělí
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence hlášených nežádoucích účinků uvedené níže v tabulce vycházejí z 5 klinických hodnocení
jako přípravná léčba předcházející alloHSCT u dospělých pacientů. Treosulfan byl podáván
v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu 3 po sobě jdoucích dní.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté časté vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Infekce a infestace* Časté
Infekce mykotické
Není známo
Septický šokc
Časté
Infekce mykotické
Není známo
Septický šokc
Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené cysty a S R O \ S \
1 H Q t Sekundární malignita v souvislosti
s léčbou
Není známo
Sekundární malignita v souvislosti
s léčbou
Poruchy krve
a lymfatického
systému*
9 H O P L Myelosuprese, pancytopenie, febrilní
neutropenie
Velmi časté
0 \ H O R V X S U H V H neutropenie
Poruchy imunitního
systému*
Časté
+ \ S H U V H Q ] L W L Y L W D
Poruchy
metabolismu
a výživy
Časté
Snížená chuť k jídlu
Méně časté
Porušená glukózová tolerance včetně
hyperglykemie a hypoglykemie
Není známo
Acidózab
Časté
6 Q t å H Q i
Méně časté
Porušená glukózová tolerance včetně
hyperglykemie a hypoglykemie
Není známo
Acidózab
Psychiatrické
poruchy
Časté
Insomnie
Méně časté
Stav zmatenosti
Není známo
Stav zmatenosti
Poruchy nervového
systému
Časté
Bolest hlavy, závrať
Méně časté
Intrakraniální krvácení, periferní
senzorická neuropatie
Není známo
Encefalopatie, extrapyramidová
porucha, synkopa, parestezie
Méně časté
% R O H V W
Není známo
Encefalopatie, intrakraniální
krvácení, synkopa, periferní
senzorická neuropatie
Poruchy okaSuché oko
Poruchy ucha
aMéně časté
Vertigo
Srdeční poruchy*Porucha srdečního rytmu fibrilace síní, sinusová arytmie
Není známo
Srdeční zástava, srdeční selhání,
infarkt myokardu, perikardiální
výpotek
Méně časté
3 R U X F K D fibrilace síní, sinusová arytmie
Není známo
Srdeční zástava, infarkt myokardu
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Cévní poruchy Časté
Hypertenze, hypotenze, zrudnutí
Méně časté
Hematom
Není známo
Embolizace
Méně časté
Hypertenze
Není známo
Embolizace
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté
Dyspnoe, epistaxe
Méně časté
Pneumonitida, pleurální výpotek,
zánět hltanu nebo zánět hrtanu,
orofaryngeální bolest, škytavka
Není známo
Laryngeální bolest, kašel, dysfonie
Méně časté
Dyspnoe
Není známo
Pneumonitida, pleurální výpotek,
zánět hltanu, epistaxe
Gastrointestinální
poruchy*
Velmi časté
Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, zvracení
Časté
Bolest v ústech, gastritida, dyspepsie,
zácpa, dysfagie, bolest břicha,
ezofageální nebo gastrointestinální
bolest
Méně časté
Krvácení v ústech, břišní distenze,
sucho v ústech
Není známo
Žaludeční krvácení, neutropenická
kolitida, ezofagitida, anální zánět
Časté
Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, bolest břicha
Méně časté
Zvracení, bolest v ústech, dysfagie,
ezofageální nebo gastrointestinální
bolest
Není známo
Žaludeční krvácení nebo krvácení
v ústech, neutropenická kolitida
Poruchy jater
a žlučových cest*
Méně časté
Venookluzivní onemocnění jater
Není známo
Hepatotoxicita, hepatomegalie
Není známo
Venookluzivní onemocnění jater,
hepatotoxicita
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Časté
Makulopapulózní vyrážka, purpura,
erytém, syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, pruritus, alopecie
Méně časté
Erythema multiforme, akneiformní
dermatitida, vyrážka, suchá kůže
Není známo
Kožní nekróza nebo vřed,
dermatitida, kožní hyperpigmentaced
Méně časté
Makulopapulózní vyrážka
Není známo
Kožní nekróza, purpura, erytém
Třídy orgánových
systémů
Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. - 4. stupně /
frekvence
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté
Bolest v končetině, bolest zad, kostní
bolest, artralgie
Méně časté
Myalgie
Není známo
Bolest v končetině, kostní bolest
Poruchy ledvin
a močových cest
Časté
Akutní poškození ledvin, hematurie
Méně časté
Bolest močových cest
Není známo
Renální selhání, hemoragická
cystitidac, dysurie
Méně časté
Akutní poškození ledvin
Není známo
Hematurie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Astenické stavy letargie
Časté
Edém, pyrexiee, zimnice
Méně časté
Bolest na hrudi jiného než srdečního
původu, bolest
Časté
Únava
Není známo
Bolest na hrudi jiného než srdečního
původu, pyrexiee
VyšetřeníZvýšená hladina bilirubinu v krvi
Časté
Zvýšené hladiny aminotransferáz
zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu, snížená tělesná hmotnost,
zvýšená tělesná hmotnost
Méně časté
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy
v krvi
Není známo
Zvýšená hladina
laktátdehydrogenázy Časté
= Y ê ã H Q i zvýšené hladiny aminotransferáz
Méně časté
Zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu
Není známo
Zvýšená hladina alkalické fosfatázy
v krvi
* Viz podrobně odstavce níže
a Klinicky nebo mikrobiologicky prokázaná infekce s neutropeniíí 3. nebo 4 stupně neutrofilních granulocytů [absolute neutrophil count, ANC] < 1,0 x 109/lb Acidóza mohla nastat následkem uvolnění kyseliny metansulfonové v průběhu aktivace
treosulfanu / jeho štěpení v plazmě
c Případové studie d Bronzová pigmentace
e Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l
Popis vybraných nežádoucích účinků
Všechny typy infekcí
Celková incidence infekcí byla 10,1 % a mykotických infekcí byla plicní infekce Enterococcus, Corynebacteriumale také plísně či kvasinky stafylokokovou sepsi nejnižší u pacientů léčených v dávkovém režimu 10 g/m² treosulfanu na den, ode dne -4 do dne -
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U jednoho z 613 dospělých pacientů onemocnění prsupřípravné léčbě založené na treosulfanu. Po dlouhodobé terapii perorálním treosulfanem
v konvenčních dávkách u pacientů se solidními tumory byla u 1,4 % z 553 pacientů pozorována akutní
myeloidní leukemie.
Poruchy krve a lymfatického systému
Poruchy krve byly pozorovány u 62 z 613 dospělých pacientů účinkem byla febrilní neutropenie režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2 Medián treosulfanu v dávce 10 g/m² a 17,5
Srdeční poruchy
Srdeční poruchy byly pozorovány u 21 pacienta poruchy srdečního rytmu, např. fibrilace síní tachykardie srdečního selhání a infarktu myokardu. Nejnižší frekvence výskytu srdečních poruch byla pozorována
při dávkovém režimu 10 g/m²/den ode dne -4 do dne -2
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální poruchy byly pozorovány u 379 pacientů nežádoucími účinky byly nauzea a bolest břicha dávkovém režimu 10 g/m² na den ode dne -4 do dne -2
Poruchy jater a žlučových cest
Celková incidence venookluzivních chorob jater Žádný z těchto případů nebyl fatální ani život ohrožující.
Pediatrická populace
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hlášené nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce vycházejí ze dvou klinických hodnocení
treosulfan v kombinaci s fludarabinem předcházející alloHSCT u pediatrických pacientů s maligními nebo nemaligními onemocněními.
Treosulfan byl podáván v dávkovém rozmezí 10-14 g/m² BSA po dobu tří po sobě jdoucích dní.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a frekvence: velmi časté časté vzácné jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.
Třídy orgánových systémů Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. -
4. stupně / frekvence
Infekce a infestace* Velmi časté
Infekce mykotickéČasté
, Q I H N F H P \ N R W L F N p
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené cysty a S R O \ S \
1 H Q t Sekundární malignita
v V R X Y L V O R V W L Není známo
Sekundární malignita
v V R X Y L V O R V W L Poruchy krve a lymfatického
systému*
Velmi časté
Myelosuprese, pancytopenie
Není známo
Febrilní neutropenie
Velmi časté
Myelosuprese, pancytopenie,
Není známo
Febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu aAlkalóza, elektrolytová
nerovnováha, hypomagnezemie,
snížená chuť kNení známo
Alkalóza
Poruchy nervového systému*Bolest hlavy
Není známo
Záchvat, parestezie
Není známo
Parestezie
Poruchy okaKrvácení spojivky, suché oko
Cévní poruchySyndrom kapilárního úniku,
hypertenze, hypotenze
Není známo
6 \ Q G U R P K \ S H U W H Q ] H Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Časté
Orofaryngeální bolest, epistaxe
Není známo
Hypoxie, kašel
Není známo
Hypoxie
Gastrointestinální poruchy*Stomatitida/mukozitida, průjem,
nauzea, zvracení, bolest břicha
Časté
Dysfagie, anální zánět, bolest v
ústech
Není známo
Neutropenická kolitida,
dyspepsie, proktitida, bolest
dásní, ezofageální bolest, zácpa
Velmi časté
6 W R P D W L W L G D P X N R ] L W L G D
Časté
Dysfagie, průjem, nauzea,
zvracení
Není známo
Neutropenická kolitida, bolest
břicha, ezofageální bolest
Třídy orgánových systémů Všechny nežádoucí účinky /
frekvence
Nežádoucí účinky 3. -
4. stupně / frekvence
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté
Hepatotoxicita
Není známo
Venookluzivní onemocnění
jater, hepatomegalie
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Pruritus, alopecie
Časté
Exfoliativní dermatitda,
makulopapulózní vyrážka,
vyrážka, erytém, urtikárie, kožní
bolest, kožní hyperpigmentaceb
Není známo
Kožní vřed, erythema
multiforme, bulózní dermatitida,
akneiformní dermatitida,
syndrom palmoplantární
erytrodysestézie, plenková
dermatitidaa
Časté
Exfoliativní dermatitida,
makulopapulózní vyrážka
Není známo
Erytém
Poruchy svalové asoustavy aNení známo
Bolest v končetině
Poruchy ledvin acest
Není známo
Akutní poškození ledvin, renální
selhání, neinfekční cystitida,
hematurieNení známo
Akutní poškození ledvin, renální
selhání, neinfekční cystitida
Poruchy reprodukčního
systému aNení známo
Erytém skrota, bolest penisu
Celkové poruchy av místě aplikace
Velmi časté
Pyrexiec
Časté
Zimnice
Není známo
Edém obličeje, únava, bolest
VyšetřeníZvýšená hladina ALT
Časté
Zvýšená hladina AST, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi,
zvýšená hladina C-reaktivního
proteinu
Není známo
Zvýšená hladina γGT
Časté
Zvýšená hladina ALT, zvýšená
hladina bilirubinu v krvi
Není známo
Zvýšená hladina AST, zvýšená
hladina γGT, zvýšená hladina
C-reaktivního proteinu
* Viz podrobně odstavce níže
a Případové studie b Bronzová pigmentace
c Horečka bez přítomnosti neutropenie, přičemž neutropenie byla definována jako ANC < 1,0 x 109/l
Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Celková incidence infekcí u 121 pediatrických pacientů byla 11,6 % s incidencí pozorovanou u dospělých. Frekvence byla vyšší v pediatrické věkové skupině 12-17 let
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené
U jednoho dítěte byl přibližně 12 měsíců po přípravné léčbě založené na treosulfanu pro srpkovitou
anémii hlášen jeden případ sekundární malignity Jiní zkoušející lékaři hlásili šest případů sekundárních malignit po přípravné léčbě založené na
treosulfanu. Pěti pacientům byla podána alloHSCT z důvodu primárních imunodeficiencí, tj.
onemocnění, u kterých je zvýšené riziko neoplazie per se. Vyvinul se u nich myelodysplastický
syndrom, akutní lymfoblastická leukemie a Ewingův sarkom. U jednoho pacienta s hemofagocytární
lymfohistiocytózou se vyvinula sekundární juvenilní chronická myeloidní leukemie.
Poruchy krve a lymfatického systému
Medián pacientů s maligním onemocněním a 20
Poruchy nervového systému
U jednoho ze 121 pediatrických pacientů byl hlášen záchvat v souvislosti s encefalitidou. Zpráva
z hodnocení iniciovaného zkoušejícím, provedeného u dětí s primárními imunodeficiencemi, uvádí pět
případů záchvatů, které se objevily po jiných přípravných režimech založených na treosulfanu bod 4.4
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Hlavním toxickým účinkem treosulfanu je rozsáhlá myeloablace a pancytopenie. Kromě toho se
mohou vyskytnout acidóza, kožní toxicita, nauzea, zvracení a gastritida. Bez transplantace
hematopoetických kmenových buněk představuje doporučená dávka treosulfanu předávkování.
Specifické antidotum treosulfanu není známé. Je nutné pečlivě sledovat hematologický stav a podle
klinické potřeby provést intenzivní podpůrná opatření.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, alkylační látky, ATC kód: L01AB
Mechanismus účinku
Treosulfan je proléčivem bifunkční alkylační látky s cytotoxickým účinkem na hematopoetické
prekurzorové buňky. Účinek treosulfanu spočívá ve spontánní konverzi na monoepoxidový
intermediát a L-diepoxybutan Vytvořené epoxidy alkylují nukleofilní centra deoxyribonukleové kyseliny DNAkmenových buněk a antineoplastické účinky.
Farmakodynamické účinky
Spektrum antineoplastických a antileukemických účinků treosulfanu je široké. Toto bylo prokázáno
u myší a potkanů po transplantaci lymfomů/leukemií, sarkomů a hepatomů, u lidských nádorových
xenotransplantátů, lidských biopsií z nádorů a buněčných linií.
Imunosupresivní účinky treosulfanu se přisuzují jeho toxicitě vůči primitivním a souvisejícím
progenitorovým buňkám, T a NK-buňkám, redukci celularity primárních a sekundárních lymfatických
orgánů a prekluzivnímu účinku na „cytokinovou bouři“, která předchází rozvoji reakce štěpu proti
hostiteli
Klinická účinnost a bezpečnost
V pivotním hodnocení fáze III byli dospělí pacienti s akutní myeloidní leukemií leukaemia, AMLa zvýšeným rizikem při standardních přípravných terapiích z důvodu vyššího věku komorbidit [haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] skóre > 2skupiny s přípravným režimem 3 × 10 g/m² treosulfanu v kombinaci s fludarabinem nebo do skupiny s režimem intravenózního busulfanu s fludarabinem MDS. Medián věku pacientů byl 60 let Primárním cílovým parametrem této studie bylo přežití bez události letech. Události byly definovány jako relaps onemocnění, selhání štěpu nebo smrt jako první0,0005787 naznačuje superioritu treosulfanu ve srovnání s busulfanem
Obrázek 1: Odhad přežití bez události podle Kaplana-Meiera
a Upraveno pro typ dárce jako faktor a rizikovou skupinu a centrum jako strata za použití Coxova
regresního modelu.
b Pro testování non-inferiority treosulfanu v porovnání s busulfanem.
c Pro testování superiority treosulfanu v porovnání s busulfanem.
Počet pacientůCenzurovánoMíra přežití bez události
1,0
0,
0,6
0,
0,2
0,Rizikoví pacienti
Čas [měsíce]
BusulfanBusulfan
Výsledky analýz EFS po 2 letech pro různé předem definované podskupiny skupina, onemocnění, věková skupina, skóre HCT-CI, stav remise při vstupu do studie a různé
kombinace těchto parametrůHR] FT10 vs. FB2 < 1related donor, MDS], riziková skupina II; HR 1,18 [95% CI 0,61; 2,26]Další výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Výsledky léčby za 24 měsíců Parametr Treosulfan Busulfan Poměr rizikb
Hodnota
pb
Počet pacientů 268 283
Celkové přežitía; % relapsu/progrese; % v souvislosti s transplantací; %
a F H Q W U X P
Výsledky GvHD jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Kumulativní incidence GvHD Parametr Treosulfan Busulfan Hodnota p
Počet pacientů 268 283
Akutní GvHD, všechny stupně; %
52,8
O přípravné léčbě založené na treosulfanu s nemaligními poruchami informací. Hlavními indikacemi pro alloHSCT s přípravnou léčbou treosulfanem u dospělých pacientů
s NMD jsou hemoglobinopatie nedostatečnost, hemofagocytární poruchy, dysregulace imunitního systému a selhání kostní dřeně.
V jedné studii bylo 31 pacientů s NMD léčeno v režimu FT14 s antithymocytárním globulinem. Věk
pacientů byl v rozmezí od 0,4 do 30,5 roku a 29 % mělo skóre HCT-CI > 2. U všech pacientů došlo
k přijetí štěpu, s mediánem doby do přihojení neutrofilů 21 dvouleté celkové přežití bylo 90 %. Celkové odpovědi na onemocnění byly pozorovány u 28 pacientů
Blood and Marrow Transplantation 2014; 20
Skupina italských vědců léčila 60 pacientů s TM v režimu FT14 s thiotepou. U všech pacientů došlo k přihojení, kromě jednoho, který zemřel 11. den;
medián doby do obnovy neutrofilů a trombocytů byl 20 dní. Při mediánu sledování po dobu 36 měsíců
83-97 %2012; 120
Retrospektivní srovnání přípravné léčby založené na treosulfanu založenou na busulfanu treosulfanem Journal of Hematology 2017; 92
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost přípravné léčby založené na treosulfanu byla hodnocena u 70 pacientů s akutní
lymfoblastickou leukemií kterým byl podáván přípravný režim s treosulfanem a fludarabinem s thiotepou thiotepy tělesného povrchu na den byla podána v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před
infuzí kmenových buněk
U žádného z pacientů nedošlo k primárnímu selhání štěpu, u jednoho pacienta s ALL se však vyskytlo
sekundární selhání štěpu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla 94,2 % 87,2-98,0 %
Celkové přežití za 24 měsíců bylo 85,7 % s transplantací. Nepřítomnost úmrtí v souvislosti s transplantací do dne +100 po HSCT cílový parametrdnem +100 po HSCT bylo zaznamenáno jedno úmrtí. Mortalita v souvislosti s transplantací za
24 měsíců byla 4,6 % Kumulativní incidence relapsu/progrese byla 23,0 %
Účinnost a bezpečnost přípravné léčby na základě treosulfanu/fludarabinu ± thiotepy byla dále
hodnocena u 51 pacientů s nemaligními onemocněními vrozené poruchy metabolismu a syndromy selhání kostní dřeněpodle BSA pacienta a ve výši 10, 12 nebo 14 g/m² tělesného povrchu na den byla podána
v dvouhodinové intravenózní infuzi ve dnech -6, -5 a -4 před infuzí kmenových buněk Schéma dávkování bylo během hodnocení upraveno na základě kategorií BSA aplikovaných
u různých dávek, v důsledku čehož 2 pacienti dostávali vyšší dávku, než bylo počáteční schéma
dávkování. Padesát hodnotitelných pacientů léčených v referenčním přípravném režimu
busulfan/fludarabin ± thiotepa představovalo aktivní kontrolní skupinu. Dávka busulfanu byla
upravena podle tělesné hmotnosti pacienta a ve výši 3,2 až 4,8 mg/kg/den byla podána ve
dnech -7, -6, -5 a -4. Většina subjektů hodnocení režim s thiotepou podávanou ve 2 jednotlivých dávkách 5 mg/kg tělesné hmotnosti v den -2. Většina
pacientů byla ve věku 28 dnů až 11 let s busulfanemIncidence nepřítomnosti úmrtí v souvislosti s transplantací parametr80,1 %-96,0 %u treosulfanu a 88,0 % s treosulfanem a 2 pacientů sekundární selhání štěpu bylo naproti tomu hlášeno u 9 pacientů léčbu založenou na treosulfanu. Incidence kompletního dárcovského chimérismu byla mezi skupinami
srovnatelná.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Treosulfan je proléčivem, které se za fyziologických podmínek na monoepoxidový intermediát a L-diepoxybutan s poločasem 2,2 hodiny.
Absorpce
Po intravenózním podání je maximálních hladin v plazmě dosaženo na konci infuzní doby. Maximální
hladiny v plazmě dvouhodinové intravenózní infuzi treosulfanu v dávce 10, 12 nebo 14 g/m² byly 306 ± 94 μg/ml;
461 ± 102 μg/ml, resp. 494 ± 126 μg/ml.
Distribuce
Treosulfan se v organismu rychle distribuuje; jeho prostup přes hematoencefalickou bariéru je však
poměrně omezený doporučené denní terapii v délce tří po sobě jdoucích dní nebyla pozorována akumulace dávek.
Treosulfan se neváže na plazmatické bílkoviny.
Biotransformace
Za fyziologických podmínek konvertuje Treosulfan neinhibuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4 s testosteronem jako substrátem.
S midazolamem jako substrátem však byl treosulfan reverzibilním inhibitorem CYP2C19 a 3A4.
Treosulfan neinhibuje transport substrátu pomocí různých transportních proteinů, s výjimkou P-gp
a MATE2 ve velmi vysokých koncentracích.
Eliminace
Plazmatické koncentrace treosulfanu se exponenciálně snižují a nejlépe jsou popsány eliminačním
procesem prvního řádu, pro který je vhodný dvoukompartmentový model.
Terminální poločas Přibližně 25-40 % dávky treosulfanu se vylučuje v nezměněné formě močí přibližně do 24 hodin,
přičemž téměř 90 % dávky se vyloučí během prvních 6 hodin po podání.
Linearita/nelinearita
Regresní analýza plochy pod křivkou naznačuje lineární závislost.
Porucha funkce ledvin a jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly farmakokinetické studie s treosulfanem
provedeny, protože u těchto pacientů obecně nebývá alloHSCT prováděna. Přibližně 25-40 %
treosulfanu se vylučuje močí; vliv funkce ledvin na renální clearance treosulfanu však nebyl
pozorován.
Pediatrická populace
Běžný výpočet dávky pouze na základě BSA vede k významně vyšší expozici a kojenců s malou BSA v porovnání s dospívajícími a dospělými. Z toho důvodu má být dávkování
treosulfanu u pediatrických pacientů upraveno s ohledem na BSA k srovnatelné expozici treosulfanu u dětí všech věkových skupin a bude odpovídat expozici
u dospělých při dávce 3 x 14 g/m².
Průměrný zdánlivý terminální poločas treosulfanu byl srovnatelný u různých věkových skupin
a pohyboval se v rozmezí 1,3 až 1,6 hodin.
FK/FD hodnocení neukázalo významnou změnu doby do přijetí štěpu jako funkci AUC.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Čtyřtýdenní subchronická intravenózní léčba potkanů vedla k hematologickým změnám v podobě
sníženého počtu leukocytů a neutrofilních granulocytů, snížené relativní hmotnosti sleziny a thymu
v kontextu lymfoidní atrofie a k útlumu kostní dřeně. Byla pozorována lymfohistiocytární infiltrace
v kosterním svalstvu a histopatologické změny v močovém měchýři. Známky hematurie byly
pozorovány především u samců.
Z důvodu alkylačního mechanismu působení je treosulfan charakterizován jako genotoxická
sloučenina s kancerogenním potenciálem. Specifické studie reprodukční a vývojové toxicity
s treosulfanem nebyly u zvířat provedeny. V testech chronické toxicity u potkanů však došlo
k významnému ovlivnění spermatogeneze a ovariální funkce. Údaje publikované v literatuře uvádějí
gonadotoxicitu treosulfanu u předpubertálních a pubertálních samců a samic myší.
Publikované údaje, týkající se léčby myší a potkanů L-diepoxybutanem produktem treosulfanu
Studie u juvenilních zvířat
Ve studiích toxicity u juvenilních potkanů indukoval treosulfan mírnou retardaci fyzického vývoje
a mírné opoždění časového bodu otevření vagíny u samic. U potkanů byl pozorován velmi mírný
přestup treosulfanu přes hematoencefalickou bariéru. Koncentrace treosulfanu v mozkové tkáni byly
o 95 % – 98 % nižší než v plazmě. Byla však zjištěna přibližně trojnásobná expozice v mozkové tkáni
juvenilních potkanů v porovnání s mladými dospělými jedinci.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Žádné.
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička
let
Rekonstituovaný infuzní roztok
Po rekonstituci roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml a fyzikální stabilita prokázány po dobu 3 dní při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska je nutné použít přípravek okamžitě, pokud metoda rekonstituce
nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po rekonstituci jsou v odpovědnosti uživatele.
Neuchovávejte v chladničce
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička z bezbarvého skla I. třídy s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem, obsahující 1 g
treosulfanu.
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička z bezbarvého skla I. třídy s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem, obsahující 5 g
treosulfanu.
Přípravek Trecondi je k dispozici v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Jako u všech cytotoxických látek je nutné i při manipulaci s treosulfanem dodržovat vhodná opatření.
Léčivý přípravek musí rekonstituovat proškolená osoba. Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho
vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi jednorázových rukavic, brýlí, pláště a rouškya mýdlem, oči vypláchnout roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml možné, doporučuje se pracovat na zvláštní bezpečnostní pracovní desce, vybavené laminárním
prouděním, s jednorázovou absorpční fólií nepropustnou pro tekutiny. Při likvidaci materiálu
přijmout vhodná opatření a postupovat s opatrností. U všech injekčních stříkaček a setů používejte
uzávěr Luer-lock. Za účelem minimalizace tlaku a možné tvorby aerosolu se doporučuje na
propichování zátek použít velkou injekční jehlu. Míru tvorby aerosolu lze také snížit použitím
odvzdušňovací jehly.
Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.
Pokyny k rekonstituci treosulfanu:
1. Treosulfan se rekonstituuje v původní skleněné nádobě. Rekonstituovaný roztok treosulfanu je
možné přimíchat do větší skleněné injekční lahvičky, PVC vaku nebo PE vaku.
2. Aby nedošlo k potížím při rozpouštění, zahřejte rozpouštědlo, roztok chloridu sodného
o koncentraci 4,5 mg/ml lázně.
3. Injekční lahvičku protřepejte, čímž dojde k důkladnému odstranění prášku treosulfanu z jejího
vnitřního povrchu. Tento krok je velmi důležitý, protože zvlhnutím prášku, který ulpívá na
povrchu, dochází k tvorbě koláče. Pokud tato situace nastane, injekční lahvičku energicky
protřepávejte, aby se koláč rozpustil.
4. Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 1 g treosulfanu rekonstituujte v 20 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 5 g treosulfanu rekonstituujte ve 100 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Při přípravě roztoku chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Rekonstituovaný roztok obsahuje 50 mg treosulfanu na ml a je to čirý a bezbarvý roztok. Roztoky
vykazující jakoukoli známku precipitace se nesmí použít.
Treosulfan má mutagenní a kancerogenní potenciál. Zbytky léčivého přípravku i veškerý materiál,
který byl použit při rekonstituci a podávání, musí být zlikvidovány podle standardních postupů
platných pro cytostatika, a obzvlášť s ohledem na platné právní předpisy vztahující se na likvidaci
nebezpečného odpadu.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/1351/001 EU/1/18/1351/002 EU/1/18/1351/003 EU/1/18/1351/004
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. červen
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
treosulfanum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku treosulfanum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
g
g
injekční lahvička
injekčních lahviček
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
K intravenóznímu podání po rekonstituci.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxické.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Je nutné dodržovat směrnice platné pro likvidaci antineoplastických látek.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/18/1351/001 EU/1/18/1351/002 EU/1/18/1351/003 EU/1/18/1351/004
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Štítek injekční lahvičky
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
treosulfanum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Jedna injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku treosulfanum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
g
g
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
K intravenóznímu podání po rekonstituci.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxické.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
medac GmbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/18/1351/001 EU/1/18/1351/002 EU/1/18/1351/003 EU/1/18/1351/004
13. ČÍSLO ŠARŽE
Č.š.
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: Informace pro pacienta
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
treosulfanum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Trecondi a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Trecondi podán
3. Jak se přípravek Trecondi používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Trecondi uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Trecondi a k čemu se používá
Přípravek Trecondi obsahuje léčivou látku treosulfan, která patří do skupiny léčiv označovaných jako
alkylační látky. Treosulfan se používá k přípravě pacientů před transplantací kostní dřeně
transplantaci nových buněk kostní dřeně, což vede k tvorbě zdravých krevních buněk.
Přípravek Trecondi se používá jako léčba před transplantací krevních kmenových buněk
u dospělých a u dospívajících a dětí starších než 1 měsíc se zhoubným a nezhoubným nádorovým
onemocněním.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Trecondi podán
Nepoužívejte přípravek Trecondi
jestliže jste alergický jestliže máte aktivní nekontrolovanou infekci,
jestliže máte těžké onemocnění srdce, plic, jater nebo ledvin,
jestliže máte dědičnou poruchu oprav DNA, stav, který snižuje schopnost opravovat DNA
jestliže jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná.
Upozornění a opatření
Přípravek Trecondi je přípravek, který zabíjí buňky krevních buněk. Při doporučené dávce je to zamýšlený účinek. Během léčby se budou provádět
vyšetření krve za účelem kontroly, že počty krevních buněk nepoklesly příliš nízko.
Za účelem předcházení infekcím a jejich léčby Vám budou podávány léčivé přípravky, např.
antibiotika, antimykotika a antivirotika.
Podávání přípravku Trecondi může zvýšit riziko rozvoje jiného nádorového onemocnění
v budoucnosti.
Vzhledem k tomu, že častým nežádoucím účinkem tohoto přípravku je zánět sliznice v ústech, je třeba
dodržovat dostatečnou ústní hygienu. Doporučuje se preventivní používání ústní vody s bariérovou ochranou, antimikrobiálními látkamiprůtok krve do sliznice v ústech a zmenšuje množství treosulfanu, který se dostane k buňce
Během léčby treosulfanem Vám nesmí být podány živé očkovací látky.
Přípravek Trecondi může způsobit příznaky menopauzy
Děti a dospívající
U dětí ve věku do 4 měsíců se mohou velmi vzácně vyskytnout záchvaty. U dětí mladších než 1 rok se
mohou vyskytnout závažnější nežádoucí účinky ovlivňující dýchání, než u starších dětí. U Vašeho
dítěte budou sledovány známky nežádoucích účinků, které ovlivňují nervy a způsobují dýchací potíže.
U kojenců, batolat a dětí nosících pleny se může objevit plenková vyrážka s tvorbou vředů v okolí
řitního otvoru nutné často měnit během 6-8 hodin po každé dávce tohoto přípravku.
O použití treosulfanu u dětí mladších než 1 měsíc nejsou dostatečné informace.
Další léčivé přípravky a přípravek Trecondi
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat, a to i o lécích dostupných bez lékařského předpisu.
Těhotenství, kojení a plodnost
Během léčby tímto přípravkem a ještě 6 měsíců po jejím ukončení nesmíte otěhotnět. Pokud je Vám
nebo Vašemu partnerovi podáván tento přípravek, používejte účinnou metodu antikoncepce.
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.
Před zahájením léčby tímto přípravkem musíte přestat kojit.
Jestliže jste muž a léčíte se tímto přípravkem, nesmíte během léčby a ještě 6 měsíců po jejím ukončení
počít dítě.
Tento přípravek může způsobit neplodnost a po léčbě tímto přípravkem možná nebudete moci
otěhotnět. Pokud chcete mít děti, poraďte se před zahájením léčby se svým lékařem. Muži se mohou
před zahájením léčby poradit o možnosti uchování spermií.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento přípravek může způsobit nevolnost, zvracení a závrať, které mohou snížit schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Pokud se u Vás tyto nežádoucí účinky vyskytnou, neřiďte dopravní prostředky ani
nepoužívejte stroje.
3. Jak se přípravek Trecondi používá
Použití u dospělých
Tento přípravek se používá v kombinaci s fludarabinem.
Doporučená dávka přípravku je 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu výšky a hmotnosti
Použití u dětí a dospívajících
Tento přípravek se používá v kombinaci s fludarabinem a ve většině případů také s thiotepou.
Doporučená dávka přípravku je 10-14 g/m² plochy tělesného povrchu.
Jak se přípravek Trecondi podává
Tento přípravek Vám bude podávat lékař. Podává se pomocí kapačky hodin po dobu 3 po sobě jdoucích dní před infuzí krevních kmenových buněk.
Pokud Vám bude podáno větší množství přípravku Trecondi, než mělo
Vzhledem k tomu, že přípravek podává lékař, bude Vám podána správná dávka. Pokud se však
domníváte, že Vám bylo podáno větší množství tohoto přípravku, než mělo, sdělte to co nejdříve
svému lékaři nebo zdravotní sestře.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky při léčbě treosulfanem nebo při transplantaci jsou:
• snížení počtu krevních buněk, což je zamýšlený účinek přípravku při přípravě na transplantaci
infuzí • infekce vyvolané bakteriemi, viry a plísněmi • blokace žíly přivádějící krev do jater • zánět plic
Lékař bude pravidelně sledovat počty krevních buněk a jaterní enzymy, aby tyto příhody odhalil
a léčil.
Dospělí
Přehled všech ostatních nežádoucích účinků je uveden níže podle toho, jak často se vyskytují.
Velmi časté • snížené počty bílých krvinek s horečkou • zánět sliznic v různých částech těla, obzvlášť v ústech na zvracení, zvracení
• únava
• zvýšená hladina bilirubinu v krvi
Časté • infekce v krevním řečišti • alergické reakce
• snížená chuť k jídlu
• spánkové potíže • bolest hlavy, závrať
• změny a abnormality srdečního rytmu pomalý• vysoký nebo nízký krevní tlak, zrudnutí
• ztížené dýchání, krvácení z nosu
• bolest v ústech, zánět žaludku, žaludeční nevolnost, bolest břicha, zácpa, potíže s polykáním,
bolest jícnu nebo žaludku
• typ vyrážky s plochými nebo vyvýšenými červenými hrbolky na kůži vyrážkanebo chodidla brní, stávají se necitlivými, bolestivě otékají nebo rudnou• bolest horních nebo dolních končetin, bolest zad, kostní bolest, bolest kloubů
• náhlé snížení funkce ledvin, krev v moči
• zadržování tekutin v organismu způsobující otok • zvýšená hladina jaterních enzymů, zvýšená hladina C-reaktivního proteinu přítomnosti zánětu v organismu
Méně časté • abnormální regulace hladiny krevního cukru včetně vysoké nebo nízké hladiny krevního cukru
• zmatenost
• krvácení do mozku, potíže s nervy v horních nebo v dolních končetinách s příznaky, jako jsou
necitlivost, snížená nebo zvýšená citlivost, brnění, pálivá bolest neuropatie• pocit točení hlavy • tvorba modřin
• tekutina v okolí plic • krvácení v ústech, pocit plnosti, sucho v ústech
• typ vyrážky s červenými skvrnami a někdy s fialovými ložisky nebo ložisky s puchýři v centru
• svalová bolest
• bolest močových cest
• bolest na hrudi nesouvisející se srdečními potížemi, bolest
• zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi
Není známo • život ohrožující stav po infekci v krevním řečišti • jiné nádorové onemocnění způsobené chemoterapií • zvýšená kyselost krve,abnormální funkce mozku mimovolní pohyby a rychlá mluva nebo necitlivost • suché oko
• nedostatečná práce srdce organismu; srdeční selhání• blokáda krevní cévy • bolest hrdla, chrapot, kašel
• gastrointestinální krvácení, zánět tlustého střeva, zánět hltanu a jícnu, zánět řitě
• poškození jater způsobené léky, zvětšená játra
• zánět kůže • selhání ledvin, zánět močového měchýře s krvácením • zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi buněk
Děti a dospívající
Přehled všech ostatních nežádoucích účinků je uveden níže podle toho, jak často se vyskytují.
Velmi časté • zánět sliznice, obzvlášť v ústech • poškození jater
• svědění, ztráta vlasů
• horečka
• zvýšená hladina jaterního enzymu
Časté • bolest hlavy
• bolest hrdla, krvácení z nosu
• obtíže s polykáním, zánět řitě, bolest v ústech
• zarudnutí kůže a její odlupování na většině povrchu těla s plochými nebo vyvýšenými červenými hrbolky na kůži zarudnutí kůže • zimnice
• zvýšené hladiny jaterního enzymu známka poruchy funkce jater
Není známo • jiné nádorové onemocnění způsobené chemoterapií • snížené počty bílých krvinek s horečkou • nižší kyselost krve než je normální hladina hořčíku v krvi, snížená chuť k jídlu
• záchvat, pocit brnění, píchání nebo necitlivost • krvácení v oku, suché oko
• únik tekutin z kapilár • snížené množství kyslíku dodávaného do tkání • zánět tlustého střeva, žaludeční nevolnost, zánět sliznice konečníku, bolest dásní, bolest jícnu,
zácpa
• zvětšená játra
• kožní vřed, typ vyrážky s červenými skvrnami a někdy s fialovými ložisky nebo ložisky
s puchýři v centru necitlivými, bolestivě otékají nebo rudnouotvoru
• bolest horních nebo dolních končetin
• snížení funkce ledvin, selhání ledvin, zánět močového měchýře • zarudnutí kůže šourku, bolest penisu
• nahromadění tekutiny ve tkáni způsobující otok obličeje, únava, bolest
• zvýšená hladina jaterního enzymu
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Trecondi uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny níže, v části určené
zdravotnickým pracovníkům.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Trecondi obsahuje
Léčivou látkou je treosulfanum. Tento přípravek neobsahuje žádné další složky.
Trecondi 1 g prášek pro infuzní roztok
injekční lahvička obsahuje treosulfanum 1 g.
Trecondi 5 g prášek pro infuzní roztok
injekční lahvička obsahuje treosulfanum 5 g.
Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku treosulfanum 50 mg.
Jak přípravek Trecondi vypadá a co obsahuje toto balení
Bílý krystalický prášek ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou a hliníkovým víčkem.
Přípravek Trecondi je k dispozici v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 22880 Wedel
Německo
Tel.: +49 4103 8006-Fax: +49 4103 8006-E-mail: contact@medac.de
Tato příbalová informace byla naposledy revidována.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Jako u všech cytotoxických látek je nutné i při manipulaci s treosulfanem dodržovat vhodná opatření.
Léčivý přípravek musí rekonstituovat proškolená osoba. Při manipulaci s treosulfanem zamezte jeho
vdechnutí, kontaktu s kůží a kontaktu se sliznicemi jednorázových rukavic, brýlí, pláště a rouškya mýdlem, oči vypláchnout roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml možné, doporučuje se pracovat na zvláštní bezpečnostní pracovní desce, vybavené laminárním
prouděním, s jednorázovou absorpční fólií nepropustnou pro tekutiny. Při likvidaci materiálu
přijmout vhodná opatření a postupovat s opatrností. U všech injekčních stříkaček a setů používejte
uzávěr Luer-lock. Za účelem minimalizace tlaku a možné tvorby aerosolu se doporučuje na
propichování zátek použít velkou injekční jehlu. Míru tvorby aerosolu lze také snížit použitím
odvzdušňovací jehly.
Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.
Pokyny k rekonstituci treosulfanu:
1. Treosulfan se rekonstituuje v původní skleněné nádobě. Rekonstituovaný roztok treosulfanu je
možné přimíchat do větší skleněné injekční lahvičky, PVC vaku nebo PE vaku.
2. Aby nedošlo k potížím při rozpouštění, zahřejte rozpouštědlo, roztok chloridu sodného
o koncentraci 4,5 mg/ml lázně.
3. Injekční lahvičku protřepejte, čímž dojde k důkladnému odstranění prášku treosulfanu z jejího
vnitřního povrchu. Tento krok je velmi důležitý, protože zvlhnutím prášku, který ulpívá na
povrchu, dochází k tvorbě koláče. Pokud tato situace nastane, injekční lahvičku energicky
protřepávejte, aby se koláč rozpustil.
4. Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 1 g treosulfanu rekonstituujte v 20 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Jednu injekční lahvičku přípravku Trecondi obsahující 5 g treosulfanu rekonstituujte ve 100 ml
předehřátého tím, že ji protřepete.
Při přípravě roztoku chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
Rekonstituovaný infuzní roztok
Rekonstituovaný roztok obsahuje 50 mg treosulfanu na ml a je to čirý a bezbarvý roztok.
Roztoky vykazující jakoukoli známku precipitace se nesmí použít.
Po rekonstituci roztokem chloridu sodného o koncentraci 4,5 mg/ml a fyzikální stabilita prokázány po dobu 3 dní při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska je nutné použít přípravek okamžitě, pokud metoda rekonstituce
nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání
přípravku po rekonstituci jsou v odpovědnosti uživatele.
Neuchovávejte rekonstituovaný roztok v chladničce
Treosulfan má mutagenní a kancerogenní potenciál. Zbytky léčivého přípravku i veškerý materiál,
který byl použit při rekonstituci a podávání, musí být zlikvidovány podle standardních postupů
platných pro cytostatika, a obzvlášť s ohledem na platné právní předpisy vztahující se na likvidaci
nebezpečného odpadu.
Více o léku Trecondi
Trecondi souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Trecondi
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
