Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramadol/Paracetamol Medreg 37,5 mg/325 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle žluté, bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti přibližně 15,5 mm x 6,4 mm, s
vyraženým „C8“ na jedné straně a hladké na druhé straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tramadol/Paracetamol Medreg je indikován k symptomatické léčbě středně silné až silné bolesti.
Použití přípravku Tramadol/Paracetamol Medreg má být omezeno na pacienty, u kterých se usuzuje, že
jejich středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz též bod 5.1).

Tramadol/Paracetamol Medreg je indikován u dospělých a dospívajících od 12 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití přípravku Tramadol/Paracetamol Medreg má být omezeno na pacienty, u kterých se usuzuje, že
jejich středně silná až silná bolest vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu.

Dávkování má být upraveno podle individuální intenzity bolesti a citlivosti na bolest u daného pacienta.
Obecně má být zvolena nejnižší účinná dávka, kterou lze dosáhnout úlevy od bolesti.

Dospělí a dospívající (12 let a starší)
Doporučuje se úvodní dávka 2 tablety přípravku Tramadol/Paracetamol Medreg. Další dávky lze užívat
podle potřeby, nesmí však být překročeno množství 8 tablet (ekvivalentních 300 mg tramadol-
hydrochloridu a 2600 mg paracetamolu) denně. Interval mezi dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Tramadol/Paracetamol Medreg nemá být za žádných okolností podáván déle, než je bezpodmínečně
nutné (viz též bod 4.4). Je-li vzhledem k charakteru nebo závažnosti onemocnění nutné opakované
podávání nebo dlouhodobá léčba, má být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (je-li to možné, i s
přestávkami v léčbě), aby bylo možné posoudit, zda je pokračování v léčbě nezbytné.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost léčby přípravkem Tramadol/Paracetamol Medreg nebyla u dětí mladších 12 let
stanovena. U této populace proto není léčba doporučena.

Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní
insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných
případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience/dialýza
U pacientů s renální insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle
jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami. V případě těžké renální insuficience
(clearance kreatininu < 10 ml/min) se Tramadol/Paracetamol Medreg nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle
jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4). Vzhledem k obsahu
paracetamolu nesmí být Tramadol/Paracetamol Medreg používán u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání.
Tablety se musí polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny. Nesmějí se lámat ani žvýkat.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo
psychotropními látkami
- Tramadol/Paracetamol Medreg se nesmí podávat pacientům, kteří současně užívají inhibitory
MAO nebo během 2 týdnů po jejich vysazení (viz bod 4.5)
- Těžká porucha funkce jater
- Epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění:

U dospělých a dospívajících starších 12 let nemá být překročena maximální dávka 8 tablet
Tramadol/Paracetamol Medreg. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, má být pacient poučen o
tom, že nemá překročit doporučené dávky, a rovněž aby současně neužíval jakékoli jiné přípravky
obsahující paracetamol (včetně volně prodejného) nebo tramadol-hydrochlorid bez konzultace s
lékařem.

V případě těžké renální insuficience (clearance kreatininu < 10 ml/min) se Tramadol/Paracetamol
Medreg nedoporučuje.

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nesmí být Tramadol/Paracetamol Medreg podáván (viz bod
4.3). Rizika předávkování paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým onemocněním jater
vyvolaným alkoholem. V lehčích případech je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.

V případě těžké respirační insuficience se Tramadol/Paracetamol Medreg nedoporučuje.

Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opiodech. Tramadol je sice agonistou
opioidů, ale nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.

U pacientů léčených tramadolem, kteří jsou náchylní k záchvatům, nebo při užívání jiných léků
snižujících práh pro vznik záchvatů, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, tricyklických
antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik, byly hlášeny
konvulze. Pacienti s epilepsií, která je zvládnutá léčbou, nebo pacienti se sklonem k záchvatům nemají
být tímto přípravkem léčeni, pokud k tomu nejsou dobré důvody. Konvulze byly hlášeny u pacientů
užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu
doporučenou horní hranici dávky.

Současné podávání agonistů/antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje
(viz bod 4.5).

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke
zvýšenému riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu (např.
chronický alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu.
Doporučuje se pečlivé sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).

Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.

Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.

V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení
dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k rychlému
zlepšení.

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u kterých
se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která vyžaduje
sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické nedostatečnosti
nadledvin mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak,
mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Opatření při použití:

Současné užívání přípravku Tramadol/Paracetamol Medreg a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo
jim podobné látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům
je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti
léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Tramadol/Paracetamol Medreg současně se sedativy,
je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Může dojít k rozvoji tolerance, fyzické a psychické závislosti i při podávání terapeutických dávek, a to
zejména po dlouhodobém užívání. Klinickou potřebu analgetické léčby (viz bod 4.2) je třeba pravidelně
přehodnocovat. Pacientům závislým na opidech a pacientům s anamnézou zneužívání nebo závislosti
na návykových látkách má být přípravek podáván pouze krátkodobě a pod dohledem lékaře.

Opatrnost vyžaduje podání přípravku Tramadol/Paracetamol Medreg pacientům s kraniálním
traumatem, pacientům náchylným ke křečím, s poruchami žlučového traktu, v šokovém stavu, s
poruchou vědomí neznámého původu, s poruchami ovlivňujícími respirační centrum či s poruchami
dýchacích funkcí nebo se zvýšeným intrakraniálním tlakem.

Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater.

Abstinenční příznaky, podobné těm při vysazení opioidů, se mohou vyskytnout i při terapeutických
dávkách a po krátkodobé léčbě (viz bod 4.8). Abstinenčním příznakům se lze vyhnout postupným
snižováním dávky při vysazování přípravku, zejména po delším období léčby. Vzácně byly hlášeny
případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

V jedné studii vedlo podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným ke
zvýšenému výskytu probouzení v průběhu operace. Dokud nebudou dostupné další informace, je třeba
se vyhnout podání tramadolu během povrchní anestézie.

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo
mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují,
že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé
metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:
Populace Prevalence %
Africká/Etiopská 29 %
Afroamerická 3,4 % až 6,5 %
Asijská 1,2 % až 2 %
Kavkazská 3,6 % až 6,5 %
Řecká 6,0 %
Maďarská 1,9 %
Severoevropská 1 % až 2 %

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát
mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační
deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s
neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání je kontraindikováno s:

Neselektivními inhibitory MAO
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stav zmatenosti až
kóma.

Selektivními inhibitory MAO-A
Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO.
Riziko vzniku serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes, stav zmatenosti až
kóma.

Selektivními inhibitory MAO-B
Centrální excitace vzbuzující dojem serotoninového syndromu: průjem, tachykardie, hyperhidróza, třes,
stav zmatenosti až kóma.

V případě nedávné léčby inhibitory MAO je nutné posunout začátek léčby tramadolem o dva týdny.

Nedoporučuje se současné užívání s:

Alkoholem
Alkohol zvyšuje sedativní účinek opioidních analgetik.
Účinky na pozornost mohou být nebezpečné při řízení vozidel či obsluze strojů.
Je nutné se vyhnout alkoholickým nápojům a léčivým přípravkům obsahujícím alkohol.

Karbamazepinem a jinými induktory enzymů
Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené sníženou plazmatickou koncentrací
tramadolu.

Agonisty-antagonisty opioidů (buprenorfin, nalbufin, pentazocin)
Snížení analgetického účinku kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních
příznaků.

Současné užívání, které je nutné zvážit:

Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál k vyvolání křečí u: selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
(SNRI), tricyklických antidepresiv, antipsychotik a dalších léčivých přípravků snižujících práh
pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může způsobit serotoninový
syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).

Ostatní deriváty opiodů (včetně antitusik a léků k substituční terapii)
Zvýšené riziko respirační deprese, která může být při předávkování fatální.

Ostatní látky tlumící centrální nervový systém, jako jsou další deriváty opioidů (včetně antitusik a
léků k substituční terapii), jiná anxiolytika, hypnotika, sedativní antidepresiva, sedativní
antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenziva, thalidomid a baklofen.
Tyto léky mohou prohloubit centrální útlum. Účinky na pozornost mohou být nebezpečné při řízení
motorových vozidel a při obsluze strojů.

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje
riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je
nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Látky warfarinového typu
Při souběžném užívání přípravku Tramadol/Paracetamol Medreg s látkami warfarinového typu je
zapotřebí pravidelně vyhodnocovat protrombinový čas, protože bylo hlášeno zvýšení INR.

Ondansetron
U omezeného počtu studií zvyšovalo podání antiemetického 5-HT3 antagonisty ondansetronu před a po
operaci potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

Metoklopramid, domperidon a cholestyramin
Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a snížena
cholestyraminem.

Flukloxacilin
Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože
současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou mezerou, zejména u
pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Jelikož je tento přípravek fixní kombinací léčivých látek zahrnující tramadol, nemá se užívat v
těhotenství.

Informace vztahující se k paracetamolu:
Velké množství dat u těhotných žen neukazuje na malformační, ani na feto/neonatální toxicitu. Výsledky
epidemiologických studií neurologického vývoje u dětí, které byly in utero vystaveny paracetamolu,
nejsou průkazné.

Informace vztahující se k tramadolu:
Tramadol se nemá v těhotenství užívat, protože dostupná data jsou nedostatečná k vyhodnocení
bezpečnosti užití u těhotných žen. Tramadol podávaný před porodem nebo v jeho průběhu neovlivňuje
kontraktilitu dělohy. U novorozenců může vyvolávat změny v dechové frekvenci, které obvykle nejsou
klinicky relevantní. Dlouhodobá léčba během těhotenství může vést v důsledku návyku k příznakům z
vysazení u novorozence po porodu.

Kojení
Jelikož je tento přípravek fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, nemá být užíván během
kojení.

Informace vztahující se k paracetamolu:
Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupná
publikovaná data nejsou důvodem ke kontraindikaci užívání léčivých přípravků obsahujících
paracetamol jako jedinou léčivou látku v době kojení.

Informace vztahující se k tramadolu:
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku
tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z toho důvodu není
vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné
dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Fertilita
Post-marketingové sledování nenaznačuje, že by tramadol ovlivňoval fertilitu.
Studie provedené na zvířatech neprokázaly vliv tramadolu na fertilitu. Studie fertility nebyly provedeny
s kombinací tramadolu a paracetamolu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo jiných
látek působících tlumivě na CNS. Pokud se tyto příznaky u pacienta projeví, nesmí řídit ani obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky během klinických studií provedených s kombinací
paracetamol/tramadol hydrochlorid byly nauzea, závratě a somnolence, které byly pozorovány u více
než 10 % pacientů.

Četnost nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti:

Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: hypoglykémie

Psychiatrické poruchy
Časté: stavy zmatenosti, změny nálady, úzkost, nervozita, euforie, poruchy spánku
Méně časté: deprese, halucinace, noční můry
Vzácné: delirium, závislost na drogách, lécích

Poruchy nervového systému
Velmi časté: závratě, somnolence
Časté: bolest hlavy, třes
Méně časté: mimovolní svalové kontrakce, parestézie, amnézie
Vzácné: ataxie, konvulze, synkopa, poruchy řeči
Není známo: serotoninový syndrom

Poruchy oka
Vzácné: rozmazané vidění, mióza, mydriáza

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinnitus

Kardiovaskulární poruchy
Méně časté: palpitace, tachykardie, arytmie

Cévní poruchy
Méně časté: hypertenze, návaly horka

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dyspnoe
Není známo: škytavka

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolest břicha, dyspepsie, flatulence
Méně časté: dysfagie, meléna

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: hyperhidróza, pruritus
Méně časté: kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka)

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: třesavka, bolest na hrudi

Vyšetření
Méně časté: zvýšení hladin transamináz

Postmarketingové sledování
Velmi vzácné: abúzus

Výskyt následujících nežádoucích účinků spojených s podáváním tramadolu nebo paracetamolu nelze
vyloučit, ačkoli během klinických studií nebyly pozorovány:

Tramadol
- Posturální hypotenze, bradykardie, kolaps.
- Postmarketingové sledování ukázalo, že tramadol ve vzácných případech pozměňuje účinek
warfarinu, včetně prodloužení protrombinových časů.
- Vzácné případy (≥1/10 000 až <1/1 000): alergické reakce s respiračními symptomy (např.
dyspnoe, bronchospasmus, sípání, angioneurotický edém) a anafylaktická reakce.
- Vzácné případy (≥1/10 000 až <1/1 000): změny chuti k jídlu, pohybová slabost a respirační
deprese.
- Po podání tramadolu se mohou vyskytnout vedlejší psychické účinky, které mají individuálně
různou intenzitu a povahu (v závislosti na osobnosti a trvání léčby). Zahrnují změny nálady
(obvykle euforii, příležitostně dysforii) změny aktivity (obvykle potlačení a příležitostně vzrůst)
a změny kognitivní a senzorické kapacity (např. poruchy rozhodování a percepce).
- Bylo hlášeno zhoršení astmatu, avšak nebyl potvrzen kauzální vztah.
hydrochloridu, zahrnují: panické ataky, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestezii, tinnitus a
neobvyklé symptomy CNS.

Paracetamol

- Nežádoucí účinky paracetamolu jsou vzácné, může se však projevit hypersenzitivita, včetně kožní
vyrážky. Vyskytla se hlášení krevní dyskrazie včetně trombocytopenie a agranulocytózy, které
však nemusely být nutně v kauzálním vztahu k paracetamolu.
- Vyskytlo se několik hlášení naznačujících, že paracetamol může vést k hypoprotrombinemii při
podání se sloučeninami typu warfarinu. V jiných studiích se protrombinový čas neměnil.
- Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Tramadol/Paracetamol Medreg obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování
mohou symptomy zahrnovat známky příznaků toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto
léčivých látek.

Symptomy předávkování tramadolem
V zásadě lze očekávat, že symptomy intoxikace tramadolem budou podobné jako u jiných centrálně
působících analgetik (opioidů). Zahrnují zejména miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy
vědomí až kóma, konvulze a respirační depresi, která může vyústit až v respirační zástavu. Byl hlášen
také serotoninový syndrom.

Symptomy předávkování paracetamolem
Obava z předávkování je zejména u malých dětí. Symptomy předávkování paracetamolem během
prvních 24 hodin jsou bledost, nauzea, zvracení, anorexie a bolest břicha. Poškození jater se může
projevit 12 až 48 hodin po požití. Může dojít k abnormalitám metabolismu glukózy a k metabolické
acidóze. Při závažné otravě může selhání jater progredovat v encefalopatii, kóma a smrt. Může dojít k
akutnímu renálnímu selhání s akutní tubulární nekrózou, dokonce i když nejsou závažně poškozená
játra. Byly hlášeny případy srdečních arytmií a pankreatitidy.
U dospělých užívajících 7,5 až 10 g paracetamolu nebo více může nastat poškození jater. Předpokládá
se, že dojde k ireverzibilní vazbě toxického metabolitu (který se po požití normálních dávek
paracetamolu obvykle detoxikuje glutathionem) na jaterní tkáň.

Záchranná léčba
- Okamžitý převoz na specializované oddělení.
- Udržování respiračních a oběhových funkcí.
- Před zahájením léčby je třeba co nejdříve po předávkování odebrat vzorek krve ke stanovení
plazmatické koncentrace paracetamolu a tramadolu a k provedení jaterních testů.
- Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat každých 24 hodin. Obvykle
lze pozorovat zvýšení hepatických enzymů (AST, ALT), které se po jednom až dvou týdnech
normalizují.
- Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí), nebo výplachem
žaludku.
- Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování
kardiovaskulárních funkcí; k reverzi respirační deprese má být použit naloxon; záchvaty lze
potlačit diazepamem.
- Tramadol se z krevního séra odstraňuje hemodialýzou nebo hemofiltrací pouze minimálně. Proto
není léčba akutní intoxikace Tramadol/Paracetamol Medreg samotnou hemodialýzou nebo
hemofiltrací vhodným způsobem detoxikace.

Pro zvládnutí předávkování paracetamolem je podstatná okamžitá léčba. I když nejsou přítomny
signifikantní časné symptomy, pacient musí být co nejrychleji dopraven do nemocnice k zajištění
okamžité lékařské péče a u každého dospělého či dospívajícího, který požil v průběhu posledních hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo ≥ 150 mg/kg
paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace paracetamolu
v krvi mají být měřeny alespoň za 4 hodiny po předávkování, aby mohlo být vyhodnoceno riziko rozvoje
poškození jater (prostřednictvím nomogramu pro předávkování paracetamolem). Může být nutné
perorální podání methioninu nebo intravenózní podání N-acetylcysteinu (NAC), které může mít
příznivý vliv nejméně do 48 hodin po předávkování. Intravenózní podání NAC je nejprospěšnější, podá-
li se do 8 hodin od předávkování. NAC však má být podán, i když je doba od předávkování delší než hodin a jeho podávání má pokračovat po celou dobu léčby. V případě podezření na masivní
předávkování má být léčba NAC zahájena okamžitě. Musí být k dispozici celková podpůrná opatření.

Bez ohledu na udávané množství požitého paracetamolu se má co nejrychleji podat antidotum proti
paracetamolu, NAC, perorálně nebo intravenózně, pokud možno do 8 hodin po předávkování.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky
ATC kód: N02AJ
Mechanismus účinku
Tramadol je opioidní analgetikum, které působí na centrální nervovou soustavu. Tramadol je čistý
neselektivní agonista μ, δ a κ opioidních receptorů, s vyšší afinitou k μ receptorům. Ostatní mechanismy,
které přispívají k jeho analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného neuronálního vychytávání
noradrenalinu a zvýšení uvolňování serotoninu. Tramadol má antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu
nevyvolává široké rozmezí analgetických dávek tramadolu respirační depresi. Podobně není ovlivněna
ani gastrointestinální motilita. Kardiovaskulární účinky jsou obecně mírné. Předpokládá se, že účinek
tramadolu odpovídá jedné desetině až jedné šestině účinku morfinu.
Přesný mechanismus analgetických vlastností paracetamolu není znám a může zahrnovat centrální a
periferní účinky.
Tramadol/Paracetamol Medreg je zařazen jako analgetikum II. stupně na žebříčku bolesti dle WHO a
v souladu s tím má být lékařem používán.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol se podává v racemické formě a formy [-] a [+] tramadolu a jeho metabolit M1 jsou detekovány
v krvi. I když je tramadol po podání rychle absorbován, ve srovnání s paracetamolem je jeho absorpce
pomalejší (a jeho poločas delší).

Po jednorázovém perorálním podání tablety obsahující tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) se
dosahuje maximálních plazmatických koncentrací 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadolu/(-)-tramadolu] a 4,μg/ml (paracetamolu) po 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] respektive po 0,9 h (paracetamol). Střední
poločasy eliminace t1/2 jsou 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích u zdravých dobrovolníků nebyly po jednorázovém ani opakovaném
perorálním podání kombinace tramadol/paracetamol zaznamenány žádné významné změny kinetických
parametrů obou aktivních složek ve srovnání s parametry pozorovanými při podání samotných
jednotlivých účinných složek.

Absorpce
Racemický tramadol se po perorálním podání rychle a téměř úplně absorbuje. Střední absolutní
biologická dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je zhruba 75 %. Po opakovaném podávání se biologická
dostupnost zvyšuje a dosahuje zhruba 90 %.
Po podání kombinace tramadol/paracetamol je perorální absorpce paracetamolu rychlá a téměř úplná a
nastává hlavně v tenkém střevě. Maximálních plazmatických koncentrací paracetamolu se dosahuje
během 1 h a nejsou ovlivněny současným podáním tramadolu.
Perorální podání kombinace tramadol/paracetamol s jídlem nemá významný účinek na maximální
plazmatickou koncentraci nebo míru absorpce tramadolu ani paracetamolu, takže se
Tramadol/Paracetamol Medreg může užívat nezávisle na době jídla.

Distribuce
Tramadol má vysokou afinitu ke tkáním (Vd,β=203 ± 40 l). Zhruba 20 % se váže na proteiny krevní
plazmy.
Paracetamol se v široké míře distribuuje do většiny tělesných tkání kromě tuku. Jeho zdánlivý
distribuční objem je zhruba 0,9 l/kg. Relativně malý podíl (~20 %) paracetamolu se váže na bílkoviny
krevní plazmy.

Biotransformace
Po perorálním podání je tramadol rozsáhle metabolizován. Zhruba 30 % dávky se vylučuje močí ve
formě nezměněného léku, zatímco 60 % dávky se vylučuje ve formě metabolitů.
Tramadol se metabolizuje O-demethylací (katalyzovanou enzymem CYP2D6) na metabolit M1 a N-
demethylací (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 se dále metabolizuje N-demethylací a
konjugací s kyselinou glukuronovou. Poločas eliminace M1 z krevní plazmy je 7 hodin. Metabolit Mvykazuje analgetické působení a je účinnější než mateřská sloučenina. Koncentrace M1 v krevní plazmě
jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jeho příspěvek ke změně klinického účinku při
opakovaném podávání není pravděpodobný.
Paracetamol se principiálně metabolizuje v játrech dvěma hlavními hepatickými cestami: glukuronidací
a sulfatací. Druhý z těchto způsobů může být rychle nasycen při dávkách překračujících terapeutické
dávky. Malý podíl (méně než 4 %) se metabolizuje cytochromem P450 na aktivní meziprodukt (N-
acetylbenzochinonimin), který se za normálních podmínek užívání rychle detoxikuje redukovaným
glutathionem a vylučuje se močí po konjugaci s cysteinem a merkapturovou kyselinou. Avšak při
masivním předávkování je množství tohoto metabolitu zvýšené.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity se eliminují hlavně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých zhruba
až 3 hodiny. U dětí je kratší a u novorozenců a pacientů s cirhózou je mírně prodloužený. Paracetamol
se eliminuje zejména tvorbou glukuro- a sulfo-konjugátových derivátů v závislosti na dávce. Méně než
% paracetamolu se vylučuje beze změny močí. Při renální nedostatečnosti je poločas obou sloučenin
prodloužený.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie, které k vyhodnocení toxicity paracetamolu pro reprodukci a vývoj používají v
současnosti uznávané normy, nejsou k dispozici.

S fixní kombinací (tramadol a paracetamol) nebyly provedeny žádné předklinické studie k vyhodnocení
karcinogenních nebo mutagenních účinků ani účinků na fertilitu.

U potomstva potkanů léčených perorálně kombinací tramadol/paracetamol nebyl pozorován žádný
teratogenní účinek, který by mohl být přisouzen tomuto léku.

Bylo prokázáno, že kombinace tramadol/paracetamol je embryotoxická a fetotoxická u potkanů při
dávkách toxických pro matku (50/434 mg/kg tramadolu/paracetamolu), což je 8,3násobek maximální
terapeutické dávky u člověka. Při této dávce nebyl pozorován žádný teratogenní účinek. Toxicita pro
embryo a plod vede k poklesu tělesné hmotnosti plodu a zvýšenému výskytu nadbytečných žeber. Nižší
dávky způsobující méně závažný toxický účinek pro matku (10/87 a 25/217 mg/kg
tramadolu/paracetamolu) nevedly k toxickým účinkům u embrya nebo plodu.

Výsledky standardních testů mutagenity neprokázaly žádné potenciální genotoxické riziko pro použití
tramadolu u lidí.

Výsledky testů karcinogenity neukazují na možnost potenciálního rizika tramadolu u lidí.

Studie na zvířatech s podáváním tramadolu prokázaly při velmi vysokých dávkách účinky na vývoj
orgánů, osifikaci a neonatální mortalitu v souvislosti s toxicitou pro matku. Fertilita a vývoj potomstva
zůstaly beze změny. Tramadol prochází placentou. Nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu samců ani
samic.

Rozsáhlé výzkumy neukázaly žádný důkaz relevantního genotoxického rizika paracetamolu při
terapeutických (tj. netoxických) dávkách.

Dlouhodobé studie u potkanů a myší neposkytly žádný důkaz relevantních tumorigenních účinků při
dávkách paracetamolu, které nebyly toxické pro játra.

Studie na zvířatech a rozsáhlé zkušenosti získané u člověka neprokázaly do současné doby jakékoli
důkazy o reprodukční toxicitě.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Prášková celulóza
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Kukuřičný škrob
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Potahová soustava Opadry 15B32209 žlutá
Hypromelóza Hypromelóza Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E172)
Polysorbát
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledný PVC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medreg s.r.o.
Na Florenci Nové Město
110 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

65/486/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 4.