Topiramat accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost
topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru
k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg po jednotlivé
dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty
získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším
podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,


hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C-
topiramátu. Dva metabolity měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, avšak s nízkou
nebo nulovou antiepileptickou účinností.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C-
topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance
18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce
topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s
topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se
plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/ nelinearita
Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou
clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob
po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou.
Pacienti s normální funkcí ledvin potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací
až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým
subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí
průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užití s dalšími antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně závažnou a závažnou
poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto
předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin.
U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje poloviční úvodní a
udržovací dávka.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Dlouhodobá hemodialýza může způsobit,
že koncentrace topiramátu klesne pod hladiny, které jsou nutné k udržení účinku proti záchvatům. Aby
se zabránilo rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu během hemodialýzy, může být
nutná doplňková dávka topiramátu. Skutečná úprava má brát v úvahu 1) dobu dialýzy, 2) rychlost
clearance v dialyzačním systému a 3) účinnou renální clearance topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu se u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce
jater snížila o 26 %. Proto má být topiramát podáván opatrně pacientům s poruchou funkce jater.

Starší pacienti
U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)
Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.