Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramat Accord 25 mg potahované tablety
Topiramat Accord 50 mg potahované tablety
Topiramat Accord 100 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg.
50 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 50 mg.
100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 28 mg laktosy.
50 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 57 mg laktosy.
100 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 114 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

25 mg:
Kulaté, bikonvexní potahované tablety, přibližně 6 mm v průměru, se zkosenými okraji.
Bílé tablety s vyraženým TP na jedné straně a 25 na straně druhé.

50 mg:
Kulaté, bikonvexní potahované tablety, přibližně 7 mm v průměru, se zkosenými okraji.
Světlé žluté tablety s vyraženým TP na jedné straně a 50 na straně druhé.

100 mg:
Kulaté, bikonvexní potahované tablety, přibližně 9 mm v průměru, se zkosenými okraji.
Tmavě žluté tablety s vyraženým TP na jedné straně a 100 na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní a s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospívajících a dospělých s parciálními epileptickými záchvaty
se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi
migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.



4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se
řídí klinickou odpovědí.

K optimalizaci léčby přípravkem Topiramat Accord není nutné monitorovat plazmatické koncentrace
topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení
optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a
karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topiramat Accord může vyžadovat úpravu dávkování
přípravku Topiramat Accord.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s
anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat
antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky
snižovány v týdenních intervalech: u epileptických pacientů o 50 –100 mg, v profylaxi migrény, kde
byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V pediatrických klinických studiích byl
topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně
Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v
úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné
vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně
třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro
to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topiramat Accord (topiramát) snížit.

Dospělí
Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace má být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu týdne. Dávka poté má být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo
50 mg/den, a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet,
mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den
podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích
dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce mg topiramátu. Tato doporučení pro dávkování platí pro všechny dospělé osoby včetně starších osob,
pokud netrpí onemocněním ledvin.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)
Dávka a rychlost titrace u dětí se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších má být
zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování má být poté zvyšováno v
týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, a dávka má být podávána rozděleně
ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy
přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v
závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).



Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní,
primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým
syndromem).

Dospělí
Léčba má být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití
nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka má být následně zvyšována
v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dílčích
dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku
představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších osob, pokud netrpí onemocněním
ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)
Doporučená celková denní dávka přípravku Topiramat Accord (topiramátu) při doplňkové léčbě činí
přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace má být zahájena
první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté má být dávka
zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (podávaných ve dvou
dílčích dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg/den byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí
Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace má být zahájena dávkou 25 mg na noc po
dobu jednoho týdne. Dávka má být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud
pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním
dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou
denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace
Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Topiramat Accord (topiramát)
doporučen k léčbě nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro přípravek Topiramat Accord u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce
ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce.
Doporučuje se polovina obvyklé úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selhání ledvin je
proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramat Accord, která se rovná
přibližně polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně ve dvou dílčích
dávkách, na začátku a po ukončení hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na
vlastnostech použitého dialyzačního přístroje (viz bod 5.2).



Porucha funkce jater
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat
opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti
U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání

Topiramát je dostupný ve formě potahovaných tablet a tvrdých tobolek, k perorálnímu podání.
Potahované tablety se nedoporučuje dělit. Tvrdá tobolka je určena pacientům, kteří nemohou polykat
tablety, např. dětem a starším pacientům.

Topiramat Accord potahované tablety lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen schopných otěhotnět, pokud neužívají vysoce účinnou formu
antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit
zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování,
snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo
paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko
nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení
se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8).

Ženy ve fertilním věku
Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou retardaci
plodu (malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z těhotenského
registru North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně 3krát vyšší
prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v porovnání s
referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že kombinovaná
antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.
Před zahájením léčby topiramátem se má u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a doporučit
vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky mají být plně informovány o riziku
souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Oligohidróza
V souvislosti s podáváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a
hypertermie (vzestup tělesné teploty) se mohou vyskytnout zvláště u malých dětí vystavených vysoké
okolní teplotě.

Poruchy nálady/deprese
V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.



Sebevražda/sebevražedné myšlenky
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus
tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné
myšlenky, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s
frekvencí 0,5 % (46 z 8652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování
a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu
sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti
informováni o známkách závažných kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN se má
užívání přípravku Topamate Accord přerušit.

Nefrolitiáza
U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo
boků.

K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a
hyperkalciurie (viz níže – metabolická acidóza a následky). Žádný z nich však neznamená jistou
predikci tvorby kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří
užívají ještě další léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou.

Snížená funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností,
protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Specifická doporučení pro dávkování
u pacientů se sníženou funkcí ledvin jsou uvedena v bodě 4.2.

Snížená funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je zapotřebí topiramát podávat s opatrností, protože clearance
topiramátu může být snížena.

Akutní myopie a syndrom sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem
U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie spojený se sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí.
Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat některé nebo všechny z následujících: myopii, mydriázu,
změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí oka), odchlípení cévnatky, odchlípení
pigmentového epitelu sítnice, makulární strie a zvýšení nitroočního tlaku. Tento syndrom zřejmě
souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází
ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po
zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u
lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem
hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším možném ukončení
užívání topiramátu dle zvážení ošetřujícího lékaře a v zavedení příslušných opatření ke snížení
nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.



Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty
zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Poruchy zorného pole
Poruchy zorného pole byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali topiramát nezávisle na zvýšeném
nitroočním tlaku. V klinických studiích byla většina těchto příhod reverzibilní po přerušení léčby
topiramatem. Pokud dojde kdykoli během léčby topiramatem k poruchám zorného pole, je třeba zvážit
přerušení léčby.

Metabolická acidóza a následky
S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická metabolická acidóza s normální aniontovou mezerou
(tj. snížení sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy).
Toto snížení sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální
karboanhydrázu. Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit
kdykoli v jejím průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení o
mmol/l u dávky 100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podávání přibližně 6 mg/kg/den u
pediatrických pacientů). Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l.
Stavy nebo terapie, které predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační
poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé
přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická, neléčená metabolická acidóza zvyšuje riziko nefrolitiázy a nefrokalcinózy a může
potenciálně vést k osteopenii (viz výše – nefrolitiáza).

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na další kostní defekty nebyl v dospělé populaci systematicky studován. U pediatrických
pacientů ve věku 6 až 15 let byla provedena jednoroční otevřená studie (viz bod 5.1).

V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně
hladin bikarbonátu v séru. Pokud jsou přítomny známky nebo symptomy ukazující na metabolickou
acidózu (např. Kussmaulovo hluboké dýchání, dušnost, anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná únava,
tachykardie nebo arytmie), doporučuje se měření bikarbonátu v séru. Při rozvoji a přetrvávání
metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu (postupným
snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů
léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Zhoršení kognitivních funkcí
Zhoršení kognitivních funkcí při epilepsii je multifaktoriální a může být následkem základní etiologie,
epilepsie nebo antiepileptické léčby. V literatuře existují hlášení zhoršení kognitivních funkcí u
dospělých léčených topiramátem, které vyžadovalo snížení dávky nebo ukončení léčby. Studie týkající
se vlivu na kognitivní funkce u dětí léčených topiramátem však nejsou dostačující a jeho účinky v
tomto ohledu stále čekají na objasnění.

Hyperamonémie a encefalopatie
U léčby topiramatem byla hlášena hyperamonémie s nebo bez encefalopatie (viz bod 4.8). Riziko
hyperamonemie s topiramatem se zdá být závislé na dávce. Hyperamonémie byla hlášena častěji, když
se topiramát užívá současně s kyselinou valproovou (viz bod 4.5).

U pacientů, u kterých se vyskytla nevysvětlitelná letargie nebo změny duševního stavu spojené s
monoterapií nebo s adjuvantní terapií topiramátem, se doporučuje zvážit hyperamonemickou
encefalopatii a měřit hladiny amoniaku.



Doplněk stravy
U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti.
Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován.
Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán doplněk stravy nebo
zvýšen příjem potravy.

Intolerance laktózy
Přípravek Topiramat Accord 25/50/100 mg potahované tablety obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Lahvička obsahuje vysoušeč, který se nesmí spolknout.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv topiramátu na jiná antiepileptika

Kombinace topiramátu s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek topiramátu k fenytoinu může navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem proto při klinických
projevech nebo příznacích toxicity mají být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu
v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na topiramát

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k
dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky
významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, úprava topiramátu tedy není nutná.
Interakce shrnuje následující tabulka:

Současně podávané
antiepileptikum

Koncentrace antiepileptika

Koncentrace topiramátu
Fenytoin ↔** ↓
Karbamazepin ↔ ↓
Kyselina valproová ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidon ↔ NS


↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
** = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod
křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není
prozatím zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné
věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky
Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v
klinických studiích hodnoceno. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo s jinými centrálně
tlumícími léčivými přípravky se nedoporučuje.
Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se
současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo
ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního
antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při
podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u
pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den
u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici
NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200-800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení
expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám. U pacientek užívajících
kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s topiramátem je zapotřebí počítat s možností snížení
antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající
antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního
krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % pro AUC) systémové expozice lithia při
současném podání 200 mg/den topiramátu. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (26 % pro AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia
mají být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a

hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným
změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu.

Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny
častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %),
parestézie (22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod) a
topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání
HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický
význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování
topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu
významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po
podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.
Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu
a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není
znám. Je-li topiramát přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě topiramátem, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu (mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice
aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-
glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním glibenklamidu ovlivněna. Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo
naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Látky zvyšující sklony k nefrolitiáze
Topiramát může při podávání v kombinaci s jinými látkami zvyšujícími sklony k nefrolitiáze zvýšit
riziko rozvoje nefrolitiázy. Při užívání topiramátu proto takové látky mají být vysazeny, neboť mohou
navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.



Kyselina valproová
Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz body 4.4. a 4.8). Tento
nežádoucí účinek není způsoben farmakokinetickou interakcí.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty < 35 ºC, byla hlášena v souvislosti se
současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA) jak se současnou hyperamonemií tak bez
hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem, bylo hlášeno zkrácení protrombinového
času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Proto je u pacientů léčených současně
topiramátem a warfarinem nutno pečlivě sledovat INR.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí
Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí
Současně podávané
léčivo
Koncentrace současně
podávaného léčiva
Koncentrace topiramátu
Amitriptylin

↔ 20% zvýšení Cmax a
AUC metabolitu
nortriptylinu
NS
Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)

↔ ↔
Haloperidol ↔ 31% zvýšení AUC
redukovaného metabolitu

NS
Propranolol ↔ 17% zvýšení Cmax u OH propranololu
(topiramát 50 mg/12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax,
9% a 17% zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg
propranololu/12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem 25% snížení AUC
diltiazemu a 18% snížení
DEA a ↔ DEM*
20% zvýšení AUC

Venlafaxin ↔ ↔
Flunarizin 16% zvýšení AUC ↔


(topiramát 50 mg/12h)b
a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
↔ = žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během období dosahování rovnovážného stavu.


4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecné riziko související s epilepsií a antiepileptickou léčbou
U žen, které mohou otěhotnět, je třeba poradit se se specialistou. Je nutné zhodnotit antiepileptickou
léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí s epilepsií, je třeba se vyhnout náhlému
ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k výskytu záchvatů, což by mohlo mít závažné
důsledky pro ženu a nenarozené dítě.

Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může
souviset s vyšším rizikem kongenitálních malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na
současně podávané antiepileptické léčbě.

Riziko související s topiramátem
Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů prostupuje topiramát
placentární bariéru.

U člověka topiramát prostupuje placentou a podobné koncentrace byly hlášeny v pupečníkové i
mateřské krvi.

Klinické údaje z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii
mají:
• Zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospadie a anomálie
různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního trimestru těhotenství. Údaje z
těhotenského registru „North Americal Antiepileptic Drug Registry“ prokázaly průměrně 3krát
vyšší prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v
porovnání s referenční skupinou, která neužívala antiepileptika (1,4 %). Údaje z dalších studií
navíc naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních
účinků než monoterapie. Z hlášení vyplývá, že riziko je závislé na dávce; účinky byly pozorovány
u všech dávek. Zdá se, že u žen, které užívaly topiramát a mají dítě s kongenitální malformací,
existuje při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při expozici topiramátu.
• Vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (< 2500 gramů) ve srovnání s referenční skupinou.
• Zvýšenou prevalenci hypotrofie plodu vzhledem ke gestačnímu věku (Subjektivní globální
hodnocení (Subjective Global Assessment, SGA), konstitučně malý plod definovaný jako porodní
hmotnost pod 10. percentilem v přepočtu podle gestačního věku, stratifikace dle pohlaví).
Dlouhodobé následky těchto SGA nálezů nebylo možné určit.

Indikace epilepsie
U žen, které mohou otěhotnět se doporučuje zvážit jiné možnosti léčby. Jestliže ženy, které mohou
otěhotnět, užívají topiramát, je doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a žena
má být informována o známém riziku nekontrolované epilepsie na těhotenství a potencionálním riziku
léčivého přípravku pro plod. U žen plánujících těhotenství je ještě před početím doporučena návštěva
lékaře kvůli zhodnocení dosavadní léčby a zvážení jiných možností léčby. V případě podávání v
průběhu prvního trimestru je nutné provádět pečlivé prenatální sledování.



Indikace profylaxe migrény
Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen schopných otěhotnět, pokud neužívají účinnou
metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do mateřského
mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném
vylučování topiramátu do mateřského mléka. Účinky, které byly pozorovány u kojených
novorozenců/kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost, podrážděnost a nedostatečný
přírůstek tělesné hmotnosti. Z tohoto důvodu je nutné rozhodnout, zda ukončit kojení nebo
přerušit/ukončit léčbu topiramátem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby topiramátem
pro ženu (viz bod 4.4).

Fertilita

Studie na zvířatech neodhalily poškození fertility topiramátem (viz bod 5.3). Účinek topiramátu na
lidskou fertilitu nebyl stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topiramát má malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další
podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto
nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojů, zejména dokud
pacient nezjistí, jak na něj tyto léčivé přípravky působí.

4.8 Nežádoucí účinky
Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4111 pacientů
(3182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě zaslepených
studií. Dalších 2847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem v doplňkové
léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů, záchvatů
spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno diagnostikované
epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo středně závažné.
Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-marketingového sledování
(označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito četnostmi:

Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s
topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než jaký byl u placeba) zahrnují:
anorexii, snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální
koordinaci, poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti,
nystagmus, parestézii, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nauzeu, únavu,
podrážděnost a snížení tělesné hmotnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu


Třída
orgánových
systémů
Velmi
časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není
známo
Infekce a
infestace
Nazofaryng-
itida*

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Anémie

Leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Neutropenie*
Poruchy
imunitního
systému
Hypersensitivita Alergický
otok*
Poruchy
metabolismu a
výživy

Anorexie,
snížení chuti k
jídlu
Metabolická
acidóza,
hypokalémie,
zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie
Hyperchlore-
mická acidóza,
hyperamonémie
*, hyper-
amonemická
encefalopatie *

Psychiatrické
poruchy

Deprese Bradyfrenie,
insomnie,
problém
s vyjadřováním,
úzkost,
stav zmatenosti,
dezorientace,
agresivita,
změna nálady,
agitovanost,
výkyvy nálady,
depresivní
nálada, vztek,
abnormální
chování
Sebevražedné
myšlenky,
sebevražedné
pokusy,
halucinace,
psychotické
poruchy,
sluchové
halucinace,
zrakové
halucinace,
apatie,
nedostatek
spontánní řeči,
porucha spánku,
afektivní
labilita, snížení
libida, neklid,
pláč,
dysfemie,
euforická
nálada,
paranoia,
perseverace,
ataky paniky,
lítostivost,
porucha čtení,
časná insomnie,
plochá
afektivita,
abnormální
myšlení,
ztráta libida,
lhostejnost,
střední
insomnie,
Mánie,
panická
porucha, pocit
beznaděje *,
hypománie



nesoustředěnost,
brzké ranní
probouzení,
panická reakce,
povznesená
nálada
Poruchy
nervového
systému
Parestézie,
somnolence,
závratě
Porucha
pozornosti,
porucha paměti,
amnézie,
kognitivní
porucha,
mentální
porucha,
porucha psycho-
motorických
dovedností,
konvulze,
abnormální
koordinace,
tremor,
letargie,
hypestézie,
nystagmus,
dysgeuzie,
porucha
rovnováhy,
dysartrie,
intenční tremor,
sedace
Snížená úroveň
vědomí,
konvulze typu
grand mal,
defekt zorného
pole, komplexní
parciální záchvat,
porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita,
synkopa,
senzorická
porucha, slinění,
hypersomnie,
afázie,
opakovaná řeč,
hypokineze,
dyskineze,
posturální
závratě,
špatná kvalita
spánku, pocit
pálení, ztráta
senzitivity,
parosmie,
cerebelární
syndrom,
dysestézie,
hypogeuzie,
stupor,
nemotornost,
aura, ageuzie,
dysgrafie,
dysfázie,
periferní
neuropatie,
presynkopa,
dystonie,
mravenčení
Apraxie,
cirkadiánní
porucha
spánkového
rytmu,
hyperestézie,
hyposmie,
anosmie,
esenciální
tremor,
akineze,
neodpovídání
na podněty

Poruchy oka

Rozmazané
vidění, diplopie,
porucha zraku

Snížení zrakové
ostrosti, skotom,
myopie*,
abnormální
pocit v oku*,
suché oko,
fotofobie,
blefarospasmus,
zvýšená tvorba
slz, fotopsie,
Jednostranná
slepota,
přechodná
slepota,
glaukom,
porucha
akomodace,
změna
hloubky
vidění,
Glaukom s
uzavřeným
úhlem*,
makulo-
patie*,
porucha
hybnosti
oka, otok
spojivky*,
uveitida


mydriáza,
presbyopie
mihotavý
skotom,
otok očních
víček*,
šeroslepost,
amblyopie

Poruchy ucha
a labyrintu
Vertigo,
tinitus, bolest
ucha
Hluchota,
jednostranná
hluchota,
neurosenzorická
hluchota,
nepříjemný
pocit v uchu,
porucha sluchu

Srdeční
poruchy

Bradykardie,
sinová
bradykardie,
palpitace

Cévní poruchy

Hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
návaly,
návaly horka
Raynaudův
fenomén


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy

Dyspnoe,
epistaxe,
kongesce nosní
sliznice, rinorea,
kašel*
Námahová
dušnost,
hypersekrece v
paranasálních
dutinách,
dysfonie

Gastro-
intestinální
poruchy

Nauzea,
průjem
Zvracení,
zácpa,
bolest v horní
části břicha,
dyspepsie,
bolest břicha,
sucho v ústech,
žaludeční
diskomfort,
orální
parestézie,
gastritida, břišní
diskomfort
Pankreatitida,
flatulence,
gastroezo-
fageální reflux,
bolest v
podbřišku,
orální
hypestézie,
krvácení dásní,
distenze břicha,
diskomfort v
epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece
slin, bolest úst,
zápach dechu,
glosodynie

Poruchy jater
a žlučových
cest
Hepatitida,
selhání jater

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně

Alopecie,
vyrážka,
pruritus
Anhidróza,
hypestézie
obličeje,
kopřivka,
erytém,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*,
erythema
multiforme*,
Toxická
epidermální
nekrolýza*



generalizovaný
pruritus,
makulární
vyrážka,
změna zbarvení
pokožky,
alergická
dermatitida, otok
obličeje
abnormální
zápach kůže,
periorbitální
otok*,
lokalizovaná
kopřivka
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně

Artralgie,
svalový
spasmus,
myalgie,
svalové
záškuby,
svalová slabost,
muskulo-
skeletální bolest
na hrudi
Otok kloubů*,
muskulo-
skeletální
ztuhlost, bolest
boků, svalová
únava
Diskomfort
končetin*


Poruchy
ledvin a
močových cest

Nefrolitiáza,
polakisurie,
dysurie,
nefrokalcinóza*
Močové
kameny,
inkontinence
moči,
hematurie,
inkontinence,
nucení na
močení,
renální kolika,
bolest ledvin
Ureterální
kameny,
renální
tubulární
acidóza*

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce,
sexuální
dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace

Únava

Pyrexie,
astenie,
podrážděnost,
porucha chůze,
abnormální
pocit, malátnost
Hypertermie,
žízeň,
onemocnění
podobné
chřipce*,
stagnace,
chladná akra
končetin,
pocit opilosti,
pocit
roztřesenosti
Otok obličeje,


Vyšetření

Snížení
tělesné
hmotnosti

Zvýšení tělesné
hmotnosti*
Přítomnost
krystalů v moči,
abnormální
výsledky testu
tandemové
chůze, snížení
počtu bílých
krvinek, zvýšení
hodnot jaterních
enzymů
Snížení
bikarbonátu v
krvi




Sociální
okolnosti

Narušená
schopnost učení

* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence
byla vypočítána na základě výskytu v klinických studiích nebo byla vypočítána v případě, že se v
klinických studiích nevyskytla.

Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Pediatrická populace
Nežádoucí účinky častější (≥ dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích zahrnují:
• Snížení chuti k jídlu
• Zvýšení chuti k jídlu
• Hyperchloremickou acidózu
• Hypokalémii
• Abnormální chování
• Agresivitu
• Apatii
• Iniciální insomnii
• Sebevražedné myšlenky
• Poruchu pozornosti
• Letargii
• Cirkardiánní poruchu spánkového rytmu
• Špatnou kvalitu spánku
• Zvýšenou tvorbu slz
• Sinovou bradykardii
• Abnormální pocity
• Poruchu chůze

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých ve dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích, zahrnují:
• Eozinofilii
• Psychomotorickou hyperaktivitu
• Vertigo
• Zvracení
• Hypertermii
• Pyrexii
• Narušenou schopnost učení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování

Známky a příznaky


Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost,
poruchy řeči, rozmazané vidění, diplopie, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální
koordinace, stupor, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů nebyly
klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více přípravky včetně
topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba
V případě předávkování má být podávání topiramátu přerušeno a má být podávána obecná podpůrná
léčba, dokud nebude snížena či odstraněna klinická toxicita. Pacient má být dostatečně hydratován.
Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza. Mohou být přijata další
opatření dle uvážení lékaře.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX11

Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám.
V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány
v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát zvyšuje frekvenci, ve které γ -aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a zvyšuje
tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na
potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, ani po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují
GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje
schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-
methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé
na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až
10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích
včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a tonických a
klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát
vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým
antagonistou pentylenetrazolem.



Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence
S dětmi ve věku 4 – 11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a
TOPMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli
nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,
co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečné důkazy pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

Monoterapie u pacientů ve věku 6 až 15 let s novou nebo nedávnou epilepsií
Byla provedena jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let zahrnující subjektů s nedávným nebo novým nástupem epilepsie za účelem posouzení účinků topiramátu (subjektů) v porovnání s levetiracetamem na růst, vývoj a mineralizaci kostí. V obou léčebných
skupinách byl pozorován pokračující růst, ale skupina topiramátu vykazovala statisticky významné
snížení průměrné roční změny tělesné hmotnosti a hustoty kostních minerálů ve srovnání se skupinou
s levetiracetamem. Podobný trend byl také pozorován u výšky a rychlosti růstu, ale nebyl statisticky
významný. Změny související s růstem nebyly klinicky významné ani neomezovaly léčbu. Jiné
současně působící faktory nelze vyloučit.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost
topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru
k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg po jednotlivé
dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty
získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším
podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,


hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C-
topiramátu. Dva metabolity měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, avšak s nízkou
nebo nulovou antiepileptickou účinností.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C-
topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance
18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce
topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s
topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se
plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/ nelinearita
Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou
clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob
po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou.
Pacienti s normální funkcí ledvin potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací
až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým
subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí
průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užití s dalšími antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně závažnou a závažnou
poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto
předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin.
U pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje poloviční úvodní a
udržovací dávka.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Dlouhodobá hemodialýza může způsobit,
že koncentrace topiramátu klesne pod hladiny, které jsou nutné k udržení účinku proti záchvatům. Aby
se zabránilo rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu během hemodialýzy, může být
nutná doplňková dávka topiramátu. Skutečná úprava má brát v úvahu 1) dobu dialýzy, 2) rychlost
clearance v dialyzačním systému a 3) účinnou renální clearance topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu se u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce
jater snížila o 26 %. Proto má být topiramát podáván opatrně pacientům s poruchou funkce jater.

Starší pacienti
U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)
Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.



5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den
pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při
dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci)
teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace
v souvislosti s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro
všechny léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální
toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly
teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita
pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky
35 mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů
karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také
nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo
100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období vývoje
odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení příjmu
potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie). Nebyl
pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu (femur),
vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a učení),
páření a fertilitu nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
• Monohydrát laktosy
• Předbobtnalý škrob (bramborový)
• Mikrokrystalická celulóza
• Sodná sůl kroskarmelosy
• Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
25 mg: hypromelosa, oxid titaničitý E171, makrogol
50 mg: hypromelosa, makrogol, oxid titaničitý E171, žlutý oxid železitý E172
100 mg: hypromelosa, makrogol, oxid titaničitý E171, žlutý oxid železitý E172


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti



roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu (blistru nebo lahvičce), aby byl
přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Topiramat Accord potahované tablety je k dispozici v Al/Al blistrech v balení po: 10, 14,
20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 120, a 200 potahovaných tabletách nebo v polyetylenových lahvičkách
(HDPE), s bílým neprůhledným polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a s indukční
těsnící vložkou, ve velikostech balení: 14, 30, 60, 100 a 200 potahovaných tablet, dodávaných v
kartonových krabičkách. V každé lahvičce je silikagelový vysoušeč, který se nesmí spolknout.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Ul. Taśmowa 7,
02-677 Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Topiramat Accord 25 mg: 21/206/18-C
Topiramat Accord 50 mg: 21/207/18-C
Topiramat Accord 100 mg: 21/208/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 3. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 5.