Topiramat accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX11

Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám.
V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány
v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát zvyšuje frekvenci, ve které γ -aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a zvyšuje
tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na
potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, ani po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují
GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje
schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-
methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé
na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až
10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích
včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a tonických a
klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát
vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým
antagonistou pentylenetrazolem.



Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence
S dětmi ve věku 4 – 11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a
TOPMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli
nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,
co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečné důkazy pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

Monoterapie u pacientů ve věku 6 až 15 let s novou nebo nedávnou epilepsií
Byla provedena jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let zahrnující subjektů s nedávným nebo novým nástupem epilepsie za účelem posouzení účinků topiramátu (subjektů) v porovnání s levetiracetamem na růst, vývoj a mineralizaci kostí. V obou léčebných
skupinách byl pozorován pokračující růst, ale skupina topiramátu vykazovala statisticky významné
snížení průměrné roční změny tělesné hmotnosti a hustoty kostních minerálů ve srovnání se skupinou
s levetiracetamem. Podobný trend byl také pozorován u výšky a rychlosti růstu, ale nebyl statisticky
významný. Změny související s růstem nebyly klinicky významné ani neomezovaly léčbu. Jiné
současně působící faktory nelze vyloučit.