Tigecycline olikla Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tigecyklin je podáván intravenózně, a má tedy 100% biologickou dostupnost.

Distribuce
Vazba tigecyklinu na plazmatické proteiny in vitro se pohybuje v rozmezí přibližně od 71 do 89 %
v koncentracích pozorovaných v klinických studiích (0,1 až 1,0 mikrogramů/ml). Farmakokinetické
studie u zvířat a u člověka prokázaly, že se tigecyklin snadno distribuuje do tkání.

U laboratorních potkanů, kteří dostávali jednorázovou dávku nebo opakované dávky 14C-tigecyklinu,
byla radioaktivita dobře distribuována do většiny tkání, přičemž nejvyšší celková expozice byla
pozorována v kostní dřeni, slinných žlázách, štítné žláze, slezině a ledvinách. U člověka byl
distribuční objem tigecyklinu v ustáleném stavu průměrně 500 až 700 l (7 až 9 l/kg), což ukazuje, že
tigecyklin je rozsáhle distribuován mimo plazmatický objem a koncentruje se ve tkáních.

Nejsou k dispozici žádné údaje o tom, zda tigecyklin může u člověka prostoupit hematoencefalickou
bariérou.
V klinických farmakologických studiích, které používaly terapeutické dávkovací schéma
100 mg následovaných podáváním 50 mg po 12 hodinách, byla Cmax tigecyklinu v ustáleném stavu
866 ± 233 ng/ml pro infuze trvající 30 minut a 634 ± 97 ng/ml pro infuze trvající 60 minut. AUC0-12 h
v ustáleném stavu byla 2 349 ± 850 ng•h/ml.

Biotransformace

Odhaduje se, že průměrně je před exkrecí metabolizováno méně než 20 % tigecyklinu. U zdravých
dobrovolníků mužského pohlaví byl po podání 14C-tigecyklinu byl nezměněný tigecyklin primárním
14C- značeným materiálem získaným z moči a stolice, ale byly také přítomny glukuronid, N-
acetylovaný metabolit a epimer tigecyklinu.

Studie in vitro na mikrozomech lidských jater ukazují, že tigecyklin neinhibuje kompetitivní inhibicí
metabolismus zprostředkovaný kteroukoli z následujících šesti izoforem cytochromu P450 (CYP):
1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Také se neukázalo, že by byl tigecyklin při inhibici CYP2C9,
CYP2C19, CYP 2D6 a CYP3A závislý na NADPH, což svědčí o absenci ireverzibilní inhibice těchto
CYP enzymů.

Eliminace

Výtěžek celkové radioaktivity ze stolice a moči po podání 14C-tigecyklinu ukazuje, že 59 % dávky je
vylučováno biliární/fekální exkrecí a 33 % je vylučováno v moči. Souhrnem, primární cestou
eliminace tigecyklinu je biliární exkrece nezměněného tigecyklinu. Glukuronidace a renální exkrece
nezměněného tigecyklinu jsou sekundárními cestami.

Celková clearance tigecyklinu je 24 l/h po intravenózní infuzi. Renální clearance je přibližně 13 %
celkové clearance. Tigecyklin vykazuje polyexponenciální eliminaci ze séra s průměrným terminálním
eliminačním poločasem po opakovaných dávkách 42 hodin, ačkoli existuje vysoká interindividuální
variabilita.

Výsledky studií in vitro, ve kterých byly použity Caco-2 buňky, ukazují, že tigecyklin neinhibuje eflux
digoxinu, a naznačují tak, že tigecyklin není inhibitorem P-gp. Tato informace pocházející z výsledků
studií in vitro je v souladu s nedostatečným účinkem tigecyklinu na clearance digoxinu zjištěným ve
studii interakce léčiv in vivo popsané výše (viz bod 4.5).
Na základě výsledku studie in vitro, ve které byla použita buněčná linie s nadprodukcí P-gp, je
tigecyklin substrátem P-gp. Potenciální vliv P-gp transportu na biologickou dostupnost tigecyklinu
in vivo není znám. Současné podání inhibitorů P-gp (např. ketokonazol nebo cyklosporin) nebo
induktorů P-gp (např. rifampicin) může ovlivnit farmakokinetiku tigecyklinu.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater nebyla změněna farmakokinetická dispozice po
jednorázové dávce tigecyklinu. Ale u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
(stadia Child-Pugh B a C) byla systémová clearance tigecyklinu snížena o 25 %, resp. 55 % a poločas
tigecyklinu byl prodloužen o 23 %, resp. 43 % (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla změněna farmakokinetická dispozice po jednorázové
dávce tigecyklinu (clearance kreatininu < 30 ml/min, n = 6). U těžké poruchy funkce ledvin byla AUC
o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Starší pacienti
Mezi zdravými staršími osobami a mladšími osobami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly ve
farmakokinetice (viz bod 4.2).

Pediatrická populace
Farmakokinetika tigecyklinu byla hodnocena ve dvou studiích. Do první studie byly zařazeny děti
a dospívající ve věku 8–16 let (n = 24), kterým byly podány jednorázové dávky tigecyklinu
(0,5 mg/kg; 1 mg/kg nebo 2 mg/kg až do maximální dávky 50 mg, 100 mg a 150 mg) intravenózní
aplikací po dobu 30 minut. Druhá studie byla provedena u dětí ve věku 8–11 let, kterým byly podány
vícenásobné dávky tigecyklinu (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg až do maximální dávky
50 mg) v intervalu každých 12 hodin intravenózní aplikací po dobu 30 minut. V těchto studiích nebyla
podána vyšší úvodní dávka. Farmakokinetické parametry jsou shrnuty v následující tabulce.

Dávka normalizovaná na 1 mg/kg, průměr ± SD, Cmax tigecyklin a AUC
u pediatrické populace
Věk (roky) n Cmax (ng/ml) AUC (ng•h/ml)*
Jednorázová dávka
8–11 8 3 881 ± 6 637 4 034 ± 2
12–16 16 8 508 ± 11 433 7 026 ± 4
Vícenásobná dávka

8–11 42 1 911 ± 3 032 2 404 ± 1
* jednorázová dávka AUC0-∞, vícenásobná dávka AUC0-12 h

Cílová AUC 0-12 h u dospělých činila po doporučené iniciální dávce 100 mg a udržovací dávce 50 mg
každých 12 hodin přibližně 2 500 ng•h/ml.

Populační farmakokinetická analýza obou studií určila tělesnou hmotnost jako kovarianci clearance
tigecyklinu u dětí ve věku 8 let a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg tigecyklinu každých 12 hodin
(až do maximální dávky 50 mg každých 12 hodin) u dětí ve věku 8 až < 12 let a 50 mg každých
12 hodin u dospívajících ve věku 12 až < 18 let by pravděpodobně vedl k expozicím srovnatelným
s expozicemi pozorovanými u dospělých léčených ve schváleném dávkovacím režimu.

U několika dětí a dospívajících byly v těchto studiích pozorovány vyšší hodnoty Cmax než u dospělých
pacientů. Proto je třeba věnovat pozornost rychlosti podání infuze tigecyklinu u dětí a dospívajících.

Pohlaví
Mezi muži a ženami neexistovaly žádné klinicky významné rozdíly v clearance tigecyklinu. Odhaduje
se, že AUC je u žen o 20 % vyšší než u mužů.

Rasa
Nebyly nalezeny žádné rozdíly v clearance tigecyklinu v závislosti na rase.

Tělesná hmotnost
Clearance, clearance normalizovaná podle hmotnosti a AUC nebyly znatelně odlišné mezi pacienty
s různou tělesnou hmotností, včetně pacientů o hmotnosti ≥ 125 kg. U pacientů s hmotností ≥ 125 kg
byla AUC o 24 % nižší. Pro pacienty o hmotnosti 140 kg a vyšší nejsou dostupné žádné údaje.