Tigecycline olikla Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální látky pro systémovou aplikaci, tetracykliny, ATC kód:
J01AA12.

Mechanismus účinku

Tigecyklin, glycylcyklinové antibiotikum, inhibuje translaci proteinu v bakteriích vazbou na
ribozomální podjednotku 30S a blokuje vstup molekul aminoacyl-tRNA do A místa ribozomu.
To zabrání inkorporaci aminokyselinových zbytků do prodlužujících se peptidových řetězců.
Tigecyklin je všeobecně považován za bakteriostatický. Při čtyřnásobné minimální inhibiční
koncentraci (MIC) tigecyklinu byl pozorován pokles o 2 log v počtu kolonií u bakterií Enterococcus
spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

Mechanismus rezistence

Tigecyklin je schopný překonat dva hlavní mechanismy rezistence na tetracyklin, ribozomální ochranu
a eflux. Byla prokázána zkřížená rezistence mezi tigecyklinem a izoláty rezistentními na minocyklinu
bakterií čeledi Enterobacteriaceae v důsledku mnohočetné lékové rezistence (MDR) efluxních pump.
Mezi tigecyklinem a většinou skupin antibiotik neexistuje zkřížená rezistence založená na cílovém
místě.

Tigecyklin je vulnerabilní vůči chromozomálně kódovaným mnohočetným lékovým efluxním
pumpám u Proteeae a Pseudomonas aeruginosa. Patogeny čeledi Proteeae (Proteus spp., Providencia
spp. a Morganella spp.) jsou všeobecně méně citlivé na tigecyklin než ostatní zástupci čeledi
Enterobacteriaceae. Snížená citlivost v obou skupinách byla přisuzována nadměrné expresi
nespecifické AcrAB mnohočetné lékové efluxní pumpy. Snížená citlivost u Acinetobacter baumannii
byla přisuzována nadměrné expresi AdeABC refluxní pumpy.

Hraniční hodnoty

Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) stanovené Evropským výborem pro
testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) jsou tyto:

Staphylococcus spp. S ≤ 0,5 mg/l a R > 0,5 mg/l

Streptococcus spp. jiné než S. pneumoniae S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l
Enterococcus spp. S ≤ 0,25 mg/l a R > 0,5 mg/l

Enterobacteriaceae S ≤ 1(^) mg/l a R > 2 mg/l

(^)Tigecyklin má sníženou aktivitu in vitro proti bakteriím Proteus, Providencia a Morganella spp.

Existují klinické důkazy o účinnosti anaerobních bakterií u polymikrobiálních intraabdominálních
infekcí, ale bez korelace mezi hodnotami MIC, farmakokinetickými/ farmakodynamickými (PK/PD)
údaji a klinickými výsledky. Proto není uváděna hraniční hodnota pro citlivost. Je nutné zmínit, že
distribuce MIC pro organismy rodů Bacteroides a Clostridium jsou široké a mohou obsáhnout hodnoty
vyšší než 2 mg/ml tigecyklinu.

Existují omezené důkazy o klinické účinnosti tigecyklinu proti enterokokům. Ale v klinických
hodnoceních bylo prokázáno, že polymikrobiální intraabdominální infekce odpovídaly na léčbu
tigecyklinem.

Citlivost

Prevalence získané rezistence se může geograficky a v čase pro určitý druh měnit a je důležité získat
lokální informace o rezistenci, obzvláště při léčení závažnějších infekcí. Odborná rada má být
vyhledána podle potřeby, tj. při takové lokální prevalenci rezistence, kdy je použitelnost přípravku
alespoň u některých typů infekce sporná.

Patogen
Běžně citlivé druhy
Grampozitivní aeroby

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Skupina Streptococcus anginosus * (zahrnuje S. anginosus, S. intermedius a S. constellatus)
Streptococcus pyogenes*
Skupina viridujících streptokoků

Gramnegativní aeroby
Citrobacter freundii*
Citrobacter koseri
Escherichia coli*
Klebsiella oxytoca*

Anaeroby

Clostridium perfringens†
Peptostreptococcus spp.†
Prevotella spp.

Druhy, u kterých může způsobit problém získaná rezistence
Gramnegativní aeroby
Acinetobacter baumannii
Burkholderia cepacia
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae*
Klebsiella pneumoniae*
Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens
Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroby

Skupina Bacteroides fragilis†

Přirozeně rezistentní organismy
Gramnegativní aeroby
Pseudomonas aeruginosa
* Označuje druhy, u kterých se předpokládá, že proti nim byla aktivita přípravku v klinických studiích
uspokojivě prokázána.

† viz výše bod 5.1, Hraniční hodnoty

Elektrofyziologie srdce

V randomizované čtyřramenné zkřížené detailní studii QTc s placebem a aktivní kontrolou, která
zahrnovala 46 zdravých subjektů, nebyly po podání tigecyklinu v jednorázové intravenózní dávce
50 mg nebo 200 mg zjištěny žádné významné účinky na interval QTc.

Pediatrická populace

V otevřené studii se stoupající opakovanou dávkou (0,75 mg/kg; 1 mg/kg nebo 1,25 mg/kg) byl
tigecyklin podáván 39 dětem ve věku 8 až 11 let s cIAI nebo cSSTI. Všichni pacienti dostávali
tigecyklin intravenózně po dobu nejméně 3 dnů a maximálně 14 po sobě následujících dnů s tím, že
4. den nebo po 4. dni mohli být převedeni na perorální antibiotikum.

Klinická odpověď na léčbu byla hodnocena mezi 10. a 21. dnem po podání poslední dávky léčby.
Souhrn výsledků klinické odpovědi na léčbu u populace mITT (modified intent-to-treat) je uveden
v následující tabulce.
Klinická odpověď na léčbu, populace mITT
0,75 mg/kg 1 mg/kg 1.25 mg/kg
Indikace n/N (%) n/N (%) n/N (%)
cIAI 6/6 (100,0) 3/6 (50,0) 10/12 (83,3)
cSSTI 3/4 (75,0) 5/7 (71,4) 2/4 (50,0)
Celkem 9/10 (90,0) 8/13 (62,0 %) 12/16 (75,0)

Na výše uvedené údaje o účinnosti je třeba nahlížet s opatrností, neboť v této studii bylo povoleno
souběžné podávání dalších antibiotik. Kromě toho je třeba vzít v úvahu také malý počet pacientů.