Thiotepa fresenius kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Thiotepa je nespolehlivě absorbována z gastrointestinálního traktu: nestabilita v kyselém prostředí
znemožňuje podávat thiotepu perorálně.

Distribuce
Thiotepa je vysoce lipofilní látka. Po intravenózním podání se plazmatické koncentrace léčivé látky hodí
pro dvoukompartmentový model s rychlou distribuční fází. Distribuční objem thiotepy je velký a je
udáván v rozmezí od 40,8 l/m2 do 75 l/m2 , což ukazuje na distribuci do celkové tělesné tekutiny. Zdánlivý
distribuční objem thiotepy se jeví jako nezávislý na podané dávce. Volná frakce nevázaná na bílkoviny v
plazmě činí 70–90 %; byla zaznamenána nevýznamná vazba thiotepy na gamaglobulin a minimální vazba
na albumin (10–30 %).

Po intravenózním podání je expozice léčivého přípravku v mozkomíšním moku téměř shodná s expozicí v
plazmě; průměrná hodnota poměru AUC v mozkomíšním moku a plazmě je pro thiotepu 0,93. AUC a
koncentrace TEPA, prvního zaznamenaného aktivního metabolitu thiotepy, v mozkomíšním moku a
plazmě převyšuje koncentrace původní látky.

Biotransformace
Thiotepa podléhá rychlému a rozsáhlému jaternímu metabolismu a metabolity mohou být zjištěny v moči
během 1 hodiny po infuzi. Metabolity jsou aktivní alkylační látky, ale jejich roli v protinádorovém
působení thiotepy je třeba ještě objasnit. Thiotepa podléhá oxidativní desulfuraci izoenzymy CYP2B a
CYP3A cytochromu P450 na hlavní a aktivní metabolit TEPA (triethylenfosforamid). Celkové vyloučené
množství thiotepy a jejích identifikovaných metabolitů odpovídá za 54–100 % celkové alkylační aktivity,
což naznačuje přítomnost dalších alkylujících metabolitů. Během přeměny GSH konjugátů na N-
acetylcysteinové konjugáty jsou vytvořeny GSH, cysteinylglycin a cysteinové konjugáty. Tyto metabolity
se nenacházejí v moči a, pokud jsou vytvořeny, jsou pravděpodobně vylučovány žlučí nebo jsou jako
přechodné metabolity rychle přeměněny na thiotepa-merkapturát.

Eliminace
Celková clearance thiotepy se pohybuje v rozmezí od 11,4 do 23,2 l/hod/m2. Eliminační poločas kolísá od
1,5 do 4,1 hodin. Identifikované metabolity TEPA, monochlorotepa a thiotepa-merkapturát jsou všechny
vylučovány močí. Thiotepa je téměř úplně vyloučena močí po 6 hodinách a TEPA po 8 hodinách.
Průměrný podíl thiotepy a jejích metabolitů v moči je 0,5 % pro nezměněný léčivý přípravek a
monochlorotepu a 11 % pro TEPA a thiotepa-merkapturát.

Linearita/nelinearita
Neexistuje žádný jasný důkaz saturace mechanismu metabolické clearance ve vysokých dávkách thiotepy.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace
Farmakokinetika vysoké dávky thiotepy u dětí od 2 do 12 let se nejeví jako odlišná od hodnot
zaznamenaných u dětí, kterým bylo podáváno 75 mg/m2, nebo u dospělých, jimž byly podávány stejné
dávky.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na metabolismus a eliminaci thiotepy nebyl hodnocen.